专利名称：阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平的口服固体制剂的制备新工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及固体口服剂型的制备新工艺，该固体口服剂型包含在适合载体介质中的口服活性肾素抑制剂(阿利吉仑)或其可药用盐以及钙通道阻断剂(CCB)氨氯地平(Amlodipine)/左旋氨氯地平或其可药用盐作为活性成分。特别的是，本发明提供了盖仑制剂，该盖仑制剂包含半一富马酸盐阿利吉仑与氨氯地平或左旋氨氯地平组合及制备新工艺。本发明还涉及制备它们的新方法以及作为药物的用途。
背景技术：
从肾脏释放的肾素在循环中裂解血管紧张素原，形成十肽的血管紧张素I。然后它在肺、肾和其他器官中被血管紧张素转化酶裂解，形成八肽血管紧张素II。该八肽既可以直接通过动脉血管收缩升高血压，又可以通过从肾上腺释放钠离子储留激素醛固酮而间接升高血压，伴随细胞外液体积的增加。肾素的酶活性的抑制剂导致血管紧张素I形成的减少。结果产生了较少量的血管紧张素II。该活性肽类激素浓度的降低是肾素抑制剂的抗高血压作用的直接原因。因此，可以将肾素抑制剂或其盐用作抗高血压药或用于治疗充血性心力衰竭。无论年龄、性别或种族如何，已知肾素抑制剂阿利吉仑、特别是其半富马酸盐在降低血压的治疗中是有效的，并且也耐受良好。游离碱形式的阿利吉仑如下式所示:
权利要求
1.一种采用干法制粒，生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，包括阿利吉仑颗粒制备、氨氯地平颗粒制备、左旋氨氯地平颗粒制备、单层片制备、双层片制备、硬胶囊剂制备、产品检测及包装，其特征在于所述的方法包括下列步骤: ①阿利吉仑颗粒制备 将阿利吉仑或其药用盐，优选半富马酸盐、聚维酮按8 12: 1(重量比)混合均匀，用干压制粒机干法制粒，制成16 18日颗粒，颗粒包薄膜衣； ②氨氯地平颗粒制备 将氨氯地平/左旋氨氯地平或其药用盐，优级选苯磺酸盐与微晶纤维素、羟乙基淀粉钠按I 3: 3 5: I比例(重量比)混合均匀，用干压制粒机干法制粒，制成16 18日颗粒，颗粒包薄膜衣； ③单层片制备 将阿利吉仑颗 粒、氨氯地平颗粒、适量赋形剂混合压片，阿利吉仑300mg的制剂，片重控制在0.45 0.5g,阿利吉仑150mg的制剂，片重控制在0.45 0.5g,包薄膜衣； ④双层片制备 将阿利吉仑颗粒、氨氯地平分别与适量赋形剂混合，用双层压片机压片，阿利吉仑300mg的制剂，阿利吉仑层片重控制在0.36 0.39g,阿利吉仑150mg的制剂，阿利吉仑层片重控制在0.17 0.20g,氨氯地平层片重控制在0.10 0.13g，总片重控制在0.45 0.5g,包薄膜衣； ⑤月父囊剂制备 将阿利吉仑颗粒、氨氯地平颗粒、适量赋形剂混合后装胶囊，阿利吉仑规格为300mg的制剂，装量控制在0.45 0.5g ;阿利吉仑规格为150mg的制剂，装量控制在0.3 0.35g。
2.根据权利I所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:所用的阿利吉仑或其药用盐，包括但不限于富马酸盐、门冬氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐,优选半富马酸盐。
3.根据权利I所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:所用的氨氯地平/左旋氨氯地平或其药用盐，包括但不限于富马酸盐、门冬氨酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、苯磺酸盐、草酸盐、枸橼酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐，优选苯磺酸盐。
4.根据权利I所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:采用干法制粒时所用的填充剂包括但不限于微晶纤维素、预胶化淀粉、乳糖、硫酸钙、苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇，优选微晶纤维素。
5.根据权利I所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:采用干法制粒时所用的粘合剂剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素、聚维酮系列、甲基纤维素、乙基纤维素，优选聚维酮。
6.根据权利I所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:采用干法制粒时所用的崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基淀粉钠，优选羟乙基淀粉钠。
7.根据权利I所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:采用干法所制备的颗粒包薄膜衣，薄膜衣材料包括水溶型胃溶薄膜衣材料、醇溶型胃溶薄膜衣材料，优选醇溶型胃溶薄膜衣材料。
8.根据权利1所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:采用干法制粒，通过试验检测，能够有效避免采用湿法制粒工艺易造成的有关物质增加，提高药物稳定性。
9.根据权利1所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:通过优化工艺，减少辅料用量，达到片重减少的目的，节约成本，便于服用。
10.根据权利 1所述的生产阿利吉仑和氨氯地平/左旋氨氯地平口服固体盖仑制剂的新工艺，其特征在于:通过颗粒包衣，防止两种药物混合后发生不应发生的反应。
全文摘要
本发明涉及固体口服剂型的制备新工艺，该固体口服剂型包含在适合载体介质中的口服活性肾素抑制剂(阿利吉仑)或其可药用盐以及钙通道阻断剂(CCB)氨氯地平(Amlodipine)/左旋氨氯地平或其可药用盐作为活性成分。特别的是，本发明提供了盖仑制剂，该盖仑制剂包含半一富马酸盐阿利吉仑与氨氯地平或左旋氨氯地平组合及制备新工艺。本发明还涉及制备它们的新方法以及作为药物的用途。本发明采用干法制粒工艺，避免采用湿法制粒工艺易造成的有关物质增加，提高药物稳定性。通过优化工艺，减少辅料用量，达到片重减少的目的，节约成本，便于服用。通过颗粒包衣，防止两种药物混合后发生不应发生的反应。
文档编号A61P9/04GK103070863SQ201110327010
公开日2013年5月1日 申请日期2011年10月25日 优先权日2011年10月25日
发明者李建勋, 陈蕴, 张发亮, 黄福生, 叶乾堂, 于振艳, 臧孝廉, 康建党, 刘浩, 梁建华, 李进进, 韩宏涛, 苗向阳 申请人:河南省健康伟业生物医药研究股份有限公司, 张发亮