专利名称：拮抗剂g31p在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及拮抗剂G31P的新用途，尤其是拮抗剂G31P在制备预防顺钼所致急性肾功能衰竭药物中的应用。
背景技术：
顺钼(cisplatin，DDP)是目前临床治疗实体肿瘤最有效和最常用的化疗药物之一，属细胞周期非特异性化疗药物。药理学研究表明DDP化疗的疗效与其用药剂量成正t匕，但DDP治疗肿瘤的同时，也会产生剂量依赖性毒副作用。由于肾脏是特别容易受到药物损害的器官，因此临床应用DDP出现肾毒性损伤的发生率为28% 36%，其损害程度与DDP的剂量呈正相关，DDP的肾毒性作用已经成为限制DDP疗效的主要原因。DDP引起肾损 伤的部位主要发生在肾近曲小管、特别是近曲小管上皮细胞，使其出现缺血、缺氧、甚至坏死，导致其结构和功能的紊乱，表现为肾小管上皮细胞的急性灶性坏死、变性、间质水肿、肾小管扩张等，并出现肾小管重吸收功能与尿浓缩稀释能力降低、尿钠排出增多、对ADH反应异常、严重者可导致急性肾功能衰竭甚至死亡，临床上通常以血肌酐、尿素氮含量的变化作为DDP肾毒性的检测指标。目前，DDP所致肾毒性损伤的具体机制尚不清楚，临床上，临床上多通过选择DDP的给药时间、控制给药速度、改变给药途径等方法以期降低DDP的肾毒性，并同时采用(I)大量水化利尿以增加尿量，加快DDP的排泄，降低DDP在肾小管的积聚，从而减轻了肾毒性；(2) DDP竞争性拮抗剂硫代硫酸钠的使用，目的在于使用硫代硫酸钠以抑制DDP的细胞毒性作用，但同时也降低了 DDP的治疗作用；(3)应用谷胱甘肽、维生素A、C、E等抗氧化剂或甲巯咪唑等自由基清除剂，以期降低DDP的毒副作用，但这些药物的应用多是在水化和利尿的基础上进行，有较严格的适应症，并存在远期疗效差、药品价格高等缺点，迄今为止，尚未发现能有效防治DDP肾毒性损伤的方法。拮抗剂G31P是已申请美国专利且已公开(专利公开号US20120070405，申请人GORDON JOHN R)的一种药物，是应用基因工程的方法，将趋化因子IL8分子中的几个氨基酸突变后，得到高亲和力、无趋化活性的IL8衍生物，命名为CXCL8 (3-73) -K11R/G31P，简称G31P。进一步研究发现，G31P可在体外阻断人、豚鼠的中性粒细胞的趋化作用、脱颗粒和氧释放等功能，并可以阻断所有人的与CXCRl和CXCR2结合的因子，可有效拮抗人CXCL1、CXCL5和CXCL8这些炎症介质在炎症中的作用，在中性粒细胞相关的感染治疗上有明显的疗效，随后亦发现其可用于前列腺癌、肝癌、黑色素瘤等恶性肿瘤的治疗。但是，目前并没有关于拮抗剂G31P在制备预防顺钼所致急性肾功能衰竭药物中应用的相关报道。

发明内容
本发明是发现拮抗剂G31P有预防顺钼所致急性肾功能衰竭的功能，从而发明拮抗剂G31P在制备预防顺钼所致急性肾功能衰竭药物中应用。本发明的技术解决方案是一种拮抗剂G31P在制备预防顺钼所致急性肾功能衰竭药物中的应用。本发明可减少DDP的毒副作用，降低DDP所致急性肾损伤的发生率，为此本发明可与DDP共同应用于肿瘤的化疗，使DDP在现有用量的基础上进一步提高使用剂量，从而保证DDP化疗的治疗效果。
具体实施例方式实施例I :
I.实验材料与方法
取健康C57BL/6小鼠，雌雄不限，体重为19 26g，由大连医科大学动物实验中心提供。经适应性喂养后，依体重随机分为3组生理盐水对照组(对照组)、顺钼用药组(DDP用药组)和顺钼+G31P干预组(G31P用药组)，每日给药一次，连用三天；等量生理盐水对照。 具体给药方法如下
DDP用药组顺钼溶液0. lml/10g小鼠体重单次腹腔内注射，顺钼溶液浓度为I. 5mg/ml ;顺钼用药前0. 5h,生理盐水0. lml/10g小鼠体重皮下注射；
G31P用药组顺钼溶液0. lml/10g小鼠体重单次腹腔内注射，顺钼溶液浓度为I. 5mg/ml ;顺钼用药前0. 5h，G31P 0. lml/10g小鼠体重皮下注射，G31P浓度为0. 05mg/ml ；
对照组生理盐水0. lml/10g小鼠体重单次腹腔内注射，生理盐水腹腔内注射前0. 5h，生理盐水0. lml/10g小鼠体重皮下注射。检测
(I)分别取对照组、DDP用药组和G31P用药组小鼠各10只，观察各组小鼠用药后的变化，记录用药后第3、7天小鼠死亡的数量。(2)于DDP用药后6、24、48、72h分别取DDP用药组、G31P用药组及对照组小鼠各10只，乙醚麻醉后内眦静脉取血,收集血清,检测血尿素氮和肌酐含量。2.结果
(1)用药后各组小鼠外观状态及死亡数量
组别 I状态I死亡数量(只)
对照组精神状态好，毛色光亮，进食活动好，体重增加_^_
DDP用药组精神萎靡、懒动、进食饮水减少、体重下降_5 (3天)、10 (7天)
G31用药组I精神状态可，进食活动较正常小鼠有所减少，体重下降I无
(2)用药后各组小鼠血尿素氮和肌肝含量的变化
SIKfMSDDP用药组G31P用药组
6h6.S = 236.S = 2.1
尿素氮 24hILS =SJ±2J
- 6,6 x 2.3--
(mmolL) 48 h20。I = 3A11 :化7
72 h24.4 = 3.0EJ ±13
m64:3:1]
肌肝 24h71.4^5.1mJ^Ts
- 63.4 = 4.1--
(umolL) 4S h87.5 土 3.173.2 士 6—6
72.......b师:.....I........土.......7:177:2.......土.....2J重复实验，得到类似的研究结果。实施例2:
I.实验材料与方法
取健康昆明种小鼠，雌雄不限，由大连医科大学动物实验中心提供。经适应性喂养后，经适应性喂养后，依体重随机分为3组生理盐水对照组(对照组)、顺钼用药组(DDP用药组)和顺钼+G31P干预组(G31P用药组)，每日给药一次，连用三天；等量生理盐水对照。具体给药方法如下
DDP用药组顺钼溶液0. lml/10g小鼠体重单次腹腔内注射，顺钼溶液浓度为I. 2mg/ml ;顺钼用药前0. 5h,生理盐水0. lml/10g小鼠体重皮下注射； G31P用药组顺钼溶液0. lml/10g小鼠体重单次腹腔内注射，顺钼溶液浓度为I. 2mg/ml ;顺钼用药前0. 5h，G31P 0. lml/10g小鼠体重皮下注射，G31P浓度为0. 05mg/ml ；
对照组生理盐水0. lml/10g小鼠体重单次腹腔内注射，生理盐水腹腔内注射前0. 5h，生理盐水0. lml/10g小鼠体重皮下注射。检测
(I)分别取对照组、DDP用药组和G31P用药组小鼠各10只，观察各组小鼠用药后的变化，记录用药后第3、7天小鼠死亡的数量。(2)于DDP用药后6、24、48、72h分别取DDP用药组、G31P用药组及对照组小鼠各10只，乙醚麻醉后内眦静脉取血,收集血清,检测血尿素氮和肌酐含量。2.结果
(1)用药后各组小鼠外观状态及死亡数量
组别 I状态I死亡数量(只)
对照组精神状态好，毛色光亮，进食活动好，体重增加_^_
DDP用药组精神萎靡、懒动、进食饮水减少、体重下降_6 (3天)、10 (7天)
G31用药组I精神状态可，进食活动较正常小鼠有所减少，体重下降I无
(2)用药后各组小鼠血尿素氮和肌肝含量的变化
权利要求
1. 一种拮抗剂G31P在制备预防顺钼所致急性肾功能衰竭药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一种拮抗剂G31P在制备预防顺铂所致急性肾功能衰竭药物中的应用，可减少DDP的毒副作用，降低DDP所致急性肾损伤的发生率，为此本发明可与DDP共同应用于肿瘤的化疗，使DDP在现有用量的基础上进一步提高使用剂量，从而保证DDP化疗的治疗效果。
文档编号A61K38/20GK102716468SQ20121023362
公开日2012年10月10日 申请日期2012年7月8日 优先权日2012年7月8日
发明者李传刚, 李墨林, 李媛媛, 李芳 , 舒晓宏 申请人:大连医科大学