专利名称：使用生物相容聚合物，制备一种化合物或制造一种医用设备的制作方法
使用生物相容聚合物，制备一种化合物或制造一种医用设备本发明涉及的范围是预防、减轻或治疗人体疼痛或不适，特别是要使人体舒适，或保护人体免受轻度发炎、刺痛和瘙痒的侵扰。本发明的目的特定在于使用下叙的一般结构式为AaXxYy的生物相容聚合物，以制备一种药物的、治疗皮肤病的或化妆品的化合物，或者，为了制造一种医用设备，以预防、减轻、防护或治疗人体组织的不适、烦恼、轻度发炎和痛苦。从以前的关于化合物的文献中可知，HBGFPP有能力改善损伤的恢复过程-如同法国专利FR94/03806中所描述的神经组织，-在美国专利US5，852，003中所描述的肌肉组织， -以及在美国专利US5，852，004中所描述的消化道。在法国专利FR 2781485中，描述了为RGTA的一族分子，介绍了其显著的特性，尤其是抗自由基的保护效果、防止组织纤维变性的保护效果，以及保持一般组织和骨络组织平衡的调节效果。同时，RGTA也同时作为皮肤、角膜、扁平骨和长骨、缺血性组织的损伤愈合剂，例如骨骼肌或心肌或神经肌，也可作为神经变性疾病或辐射疾病的损伤愈合剂。HBGFPP,特别是RGTA试剂，有益于一般组织的愈合和再生，不论是何种形式的损伤，并且作为组织中天然存在的生长因子的协同增效剂或保护剂。在公布的的法国No 2718025的专利申请中，同样指出HBGFPP是具有抗炎症性能的试剂，同时具有抑制某些炎症酶，例如抑制白细胞弹性蛋白酶的功能。另外，在发表的法国No 2461724的专利申请中和在发表的美国No 4，740，594的专利申请中描述了葡聚糖衍生物，含有磺酸羧甲酯、苄基酰胺磺酸羧甲酯的残留物(羧基化衍生物和葡聚糖硫酸化衍生物)，能通过抑制防御蛋白来起到抗炎症作用。最近，有报道指出，没有苄胺基团的岩藻依聚糖硫酸衍生物和葡聚糖硫酸衍生物，也具有同样的特性。(Fisher et al. , Mol Immunol. , 1994, 31 (40 ρ 247 et Maiga et al. , CarbohydratePolymers, 1997, 32, 89-93)。除了再生活性以外，也已证实生物相容聚合物对疼痛和瘙痒(瘙痒)具有抑制作用。实际上，这些化合物的作用无可置疑，具有减轻、减少或消除疼痛和瘙痒的功能。在发生疼痛和瘙痒后使用生物相容聚合物，效果在几分钟就可以观察的到。以后，舒适感觉能够持续几小时，乃至几天。这些效果，是每次重新使用生物相容聚合物以后得到的。这些化合物，不仅仅对损伤或轻度发炎的组织发挥作用，同样对没有显而易见的组织损伤的良好组织也具有作用。生物相容聚合物能够减轻治疗疼痛和/或瘙痒的效果和提高舒适感，在观察所有类型的疼痛和瘙痒中已经得到证明。不管疼痛的根源或有关组织的种类，可以局部或系统使用生物相容聚合物，或者是口服，或者吸入。效果最为明显的是同外部直接接触的表皮组织，例如皮肤、眼角膜或耳膜，或是同外部间接接触的表面组织，例如消化道粘膜、鼻腔和肺部呼吸道。比较内部组织的疼痛，有时候药力是难以达到的，例如肌肉、腱、关节(膝、肘)或者接收矫正手术以后的脚。在疼痛部位的皮肤上局部使用生物相容聚合物以后，在局部或系统注射以后，以及在口服以后，都会减轻疼痛。严格地说，按时口服，同样可以减轻头痛；每天口服，几个星期后，能够治疗运动系统或背部、神经组织、消化道或肺部粘膜和皮肤组织的慢性疼痛。生物相容聚合物的应用，可以作为一种预防性方法，损伤后在损伤部位立即使用，可显著预防或减少疼痛。同样，在没有损伤的健康但敏感的皮肤上，在“裸露皮肤神经”产生某种不适时，某些情况下，使用它能够引起一种舒适感和快乐感觉；同样，皮肤干燥和粗 糙所谓《蜥蜴皮肤》的老年人，使用生物相容聚合物后，同样具有舒适感和快乐的感觉。口服生物相容聚合物，同样可以带来舒适和快感。吸入使用时，也具有减轻呼吸道轻度发炎和减少窒息、呼吸气短和咳嗽的效果。本发明中的聚合物同样具有减轻或局部或全身减轻瘙痒的效果。局部使用在昆虫刺伤的伤口上，在有湿疹、牛皮癣和不可见的皮肤病的皮肤上，使用在肛门或生殖粘膜上，或使用在头发(仅仅作为更明显例子予以说明)上，都能够局部减轻瘙痒。同样，在口服以后，能够减轻一般的瘙痒。这些效果，无论从其原理，还是从其起效速度来说，都非常不同于以前的文献中所述的刺激愈合和再生的效果。所以，发明的目的是在于使用符合下列总结构式(I)的生物相容聚合物AaXxYy其中A代表一个单体，X代表一个RCOOR’基团，Y代表一个固定在A单体的O或者N结构磺酸盐基团，并且符合下面的任何一个结构式。-ROSO3R ’，-RNSO3R ’结构式中R代表一个脂肪族碳氢链，有时是枝状和/或不饱和，可能含有一个或多个芳族环，R’代表一个氢原子或一个阳离子，a代表单体的数量，X代表基团X取代单体A的比例，y代表基团Y取代单体A的比例。制备药物的、皮肤病的或化妆品的化合物，或者制造一种医用设备，以便防止、减轻和/或者治疗不适、烦恼、轻度发炎和/或疼痛和/保护人体组织免受上述疾病的干扰。相同的或不同的单体A，是在糖、酯、醇、氨基酸和核苷中选择，以便组成聚酯或多元醇或多糖种类的聚合构架，或者还组成核酸或蛋白质类型的聚合构架。在聚酯中，它们可能是生物合成或化学合成的共聚物，例如脂肪聚酯，或者来自天然的聚羟基酶。多糖和其衍生物，可能来源于单链细菌，例如聚葡糖(葡聚糖、纤维素、β -葡聚糖)或者具有更复杂单元的其他单体，例如黄原胶(葡萄糖、甘露糖和葡萄糖醛酸)，或者还有醛糖和葡糖醛糖。多糖可能来源于植物的单链糖，例如纤维素(葡萄糖)，或者果胶(半乳糖醛酸)、淀粉或者比较复杂的淀粉，例如藻酸盐(葡萄糖醛酸和甘露糖醛酸)，霉菌源，例如留族葡聚糖，或者动物源，例如壳质或壳聚糖(氨基葡糖)。本发明特别涉及哺乳动物和/或细菌聚糖酶很少降解的聚合物，同时具有一种微弱的抗凝固活性。所谓《聚糖酶很少降解》，在本发明的范围内，可理解为同这些聚糖酶溶解的聚合物，被降解少于50%。而在同样条件中，哺乳动物的葡糖氨基葡聚糖基质，降解100%。在例I中，提供了一种测量方法。所谓《微弱的抗凝固活性》，在本发明的范围内，可理解为一种抗凝固活性是小于肝素活性的十分之一(〈20Π)。因此，本发明不包括动物性的葡糖氨基葡聚糖，例如肝素和硫酸肝糖、软骨素、硫酸皮肤素或硫酸角质素和透明质酸。较优的一种选择是，在结构式(I)中，用《a》确定的单体A的数量，是结构式(I)的 聚合物质量。该聚合物质量是大于2000个道尔顿(相当于10葡萄糖单体)。同时，结构式(I)聚合物的质量，约低于200000个道尔顿(相当于10000葡萄糖单体)的。最好选择是，结构式(I)聚合物的质量，约在30个和100个千道尔顿之间。较好的选择是，使用在《X》一般结构式(I)中，规定X基团，取代整个单体A的比例，约在20%和150%之间，最好在50%等级。更优的选择是，使用在《y》一般结构式(I)中，规定Y基团，取代整个单体A的比例，约在30%和150%之间，最好在100%等级。在定义上述取代比例时，X为100%的取代比例理解为统计意义下，本发明的每个聚合物单体A，都包括一个基团X。同样，y为100%的取代比例理解为统计意义下，发明的每个单体，都包括一个基团Y。大于100%的取代比例说明统计意义下，每个单体含有大于一种指定的基团；相反，小于100%的取代比例说明统计意义下，每个单体含有小于一种指
定的基团。根据本发明使用的优选形式，在前面描述的单体中根R不是苄胺或者磺酸苄胺。实际上，尽管不妨碍镇痛的作用，但存在苄胺不是所希望的，因为苄胺是容易引起结构式(I)生物相容聚合物的毒性。使用最优的形式，推荐的根R可选择一个烷基、烯丙基、芳基的线状的或枝状的基团。在本发明中可以使用的生物相容聚合物，还可以包括功能化学基团Z，不同于X和Y，是能够补充的生物特性或生物化学特性的聚合物。在本发明的范围之内，生物相容聚合物的一般结构式，含有一个以上的基团Z，是在附图
I中作了介绍。优选形式下，使用基团Z，整个单体A的取代比例，在图I中使用《z》表示，在0%和50%之间，最好的等级为30%。最优形式下，在本发明中，可以使用的生物相容聚合物中基团Z是一种物质，可以使这种聚合物具有更好的溶解性或亲脂性，或者能够减少抗凝固活性。在本发明使用的第一种形式中，，可使用的生物相容聚合物的基团Z可以是相同的或不同的，但都是氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺，或其衍生物，或者还有支撑的核苷酸系列。在本发明使用的第二种形式中，可使用的生物相容聚合物中基团Z是一种物质，可以是相同的或是不同的，是治疗药物。基团X、Y和Z可以直接固定在单体A上，或者也可相互连接而仅其中之一基团固定在单体A上。这样，基团Z，使用共价键方法，可以直接固定在单体A上，或者，使用共价键方法，可以固定在基团X和/或Y上。但是，基团Z，使用联络方法，不是使用共价键方法，可以共轭在结构式(I)的聚合物上。比如根据A、X和Y的性质，使用离子键或亲水键。在这些工作过程中，发明人员已经测试了葡萄糖基的生物相容聚合物，如葡聚糖、维生素或β_聚糖的衍生物。这些多糖，添加羧基、硫酸盐和不同性质取代物Z基团，转换成RGTA。结构是总结在下面表格I中介绍。生物相容聚合物同样经过了测试，聚合物是如在Jeanbat-Mimaud et al 论文(〈〈Bioactive functionalized polymers of malic acid for bone repairand music regeneration》，journal of Biomaterials Science, PolymerEdition, 2001，vol, 11，p979_991)中所描述的苹果酸聚酯。发明人的著作已经能够说明例如，由于暴露在阳光下、激光射线下，使人体表面烧伤或者深度烧伤，可能引起血管溃疡或糖尿病。皮肤损伤治疗过程弓I起病人的很大痛苦，在组织受损后的开始几小时内，愈合过程是不能观察到的，如果局部使用生物相容聚合物，能够减轻病人的疼痛。在特殊的病例中，开始几个月，这些病人是服用很强的镇痛剂之下，例如使用吗啡。如果使用生物相容聚合物以后，减轻的效果很快就会感觉到。使用15天以后，这些病人镇痛的效果更加明显，不再需要镇痛治疗。在这些病人中，有的使用吗啡已经两年以上的时间。口服本发明的生物相容聚合物以后，就会减轻皮肤的痛苦，收到意想不到的效果。在皮肤损伤方面，发明人员已经观察到皮肤的皲裂或者疱疹性口炎的痛苦已经减少，同时溃疡的痛苦也大大减少。我们还观察到在缓解未愈合伤口所引起的痛苦和瘙痒已经取得了显著的治疗效果。重复使用生物相容聚合物几个星期以后，这种减轻的效果，使痛苦明显减轻，疤痕也已经减少，愈合过程更为顺利，红肿已经减少或消失。同样，对昆虫叮刺引起的伤口疼痛的治疗效果也有增加。一般情况下，在皮肤所有损伤和轻度发炎的地方，包括头皮，简单使用生物相容聚合物，发明人员可以观察到镇痛的效果。在严重疾病中，损伤可能有多种原因，例如牛皮癣，或者例如表皮角质化形式的其他疾病，例如机械的刺激，化学产品接触引起的皮炎。本发明生物相容聚合物具有减轻瘙痒和痛苦的效果。口腔吸收或口腔服用生物相容聚合物，在许多病例中都可能观察到效果。瘙痒和/或疼痛的疾病可非常普遍而多样，例如湿疹、真菌病、寄生虫、病毒、带状庖疹、或药物水痘、激素疾病(例如糖尿病、甲状腺机能亢进)，慢性肾功能衰竭，或者血液疾病，如霍奇金或红细胞增多症，或者还有不论什么原因的局部瘙痒或疼痛。我们同样观察了其他组织的疼痛，除皮肤组织以外，尤其是同环境直接接触产生的疼痛。在角膜溃疡治疗过程中，我们已经观察到动物的溃疡疾病痛苦已经减轻。在溃疡发生后几分钟就接受治疗，可获得最好的治疗效果，好像这种治疗能够减轻溃疡疼痛。根据病例，每次都要注入生物相容聚合物，数小时后仍能观察到缓解效果。发明人员已经确认胃酸引起的痛苦，只要吸收生物相容聚合物，就会很快减轻。同样，如果是牙龈和口腔组织损伤，在使用生物相容聚合物溶液漱口或刷牙以后，疼痛就会迅速减轻。对于剧烈的牙痛，同样也观察到效果。口疮不再产生灼痛的感觉，对酸性或腐蚀性食物产生疼痛不再敏感。肛门或生殖粘膜的刺激和瘙痒，在使用生物相容聚合物溶液或膏后也有所减轻。对于抽烟产生毒性烟雾，使肺部中毒和灼伤，也能观察到类似的缓解。在这种病例中，吸入生物相容聚合物喷雾。在这种人们忍受着哮喘、慢性或急性支气管炎和呼吸道阻塞痛苦的病例中，如果吸入本发明生物相容聚合物喷雾，可产生镇定效果，能够减轻痛苦，并减低呼吸受迫。生物相容聚合物的喷雾同样能够缓解咳嗽，并减轻咽喉的疼痛。对于那些对烟雾敏感的人员来说，效果特别明显。吸烟可以刺激吸烟者和处在吸烟者附近的人的咽喉，引起咳嗽。对鼻炎患者来说，鼻粘膜易受到刺激，并引发不适，有时甚至很痛苦。吸入本发明的 生物相容聚合物后，同样观察到缓解。在感到痛苦的时候，鼻腔立即吸入生物相容聚合物的气体或喷雾，再次吸入生物相容聚合物，即出现抗痛苦、抗瘙痒和舒适的效果。最令人^(异的效果是，使用本发明的生物相容聚合物治疗，随着对痛苦或不适减轻的效果，哮喘、过敏性鼻炎，或者慢性支气管炎会自动痊愈。服用聚合物几个月以后停止，没有再出现过这些疾病的症状。同样，在疼痛部位，例如腱、肘、手或膝，局部注射或使用油膏的生物相容聚合物，并坚持使用，痛苦很快减轻。在许多腱肘炎中，如同“网球肘”，或者腱炎疼痛，使手不能拿起物品，或者膝的局部缺血性腱，如同是Osgood-Schlater疾病，或者脚腱，治疗能够减轻运动员跟腱的疼痛，这些效果都已经观察到。同样的治疗方法，已经使用于患有马蹄关节腱炎的赛马。在马腱部中，多次注射几毫升生物相容聚合物(100mg/ml)，能够减轻马的痛苦，在
15天以后，这种减轻表现为马没有跛行。进行继续治疗和锻炼，每周一次，两个月以后，马就没有触痛。在这样的许多例子中，疼痛区域能够触到肥大。随着疼痛的减少，疼痛区域就会减缩和消失。同样，如果是Dupuytren疾病，可观察到指骨和掌骨关节痛苦减少，使我们感到惊奇的是长时间使用，同样改善了关节功能，能够明显恢复手指的运动能力，筋膜厚度明显减少。这样，本发明的聚合物，尤其对是基质组织破坏性慢性疾病，不仅仅有减少痛苦的效果，同样也改善运动系统的功能。如同观察到的那样，对不同形式的关节炎、腱炎和脊柱疾病，同样具有治疗效果。在软骨损伤部位局部使用生物相容聚合物，或者在关节内单独注射生物相容聚合物，或和透明质酸一起使用，或者在关节周围使用，使用按摩方式，经过皮肤渗入，同样观察到有减轻疼痛的效果。长期膝关节疼痛的患者，同时也是髋关节和/或背关节疼痛的患者，经过反复口服本发明中生物相容聚合物的溶液，可观察到缓解或疼痛减轻的效果。同样的缓解疼痛的效果也在如下病人身上观察到关节疼痛的病人和四肢痉挛的病人，或者内脏痉挛的病人，以及神经变性疾病或神经肌内病理学的痉挛的病人，还有多发性硬化病人或者帕金森病人。令人惊奇的的是，已经观测到，连续几个星期每天重复口服本发明的聚合物，不仅仅减少痛苦，同样也局部恢复运动机能，使腿上多发性硬化和消化道疾病几乎恢复正常。这种运动机能的功能恢复说明本发明的聚合物，除了有镇痛的功能以外，还可以改善发病组织的组织基质破坏性慢性疾病的治疗，例如神经包膜的治疗。本发明聚合物对消化道的效果，在治疗局部性廻肠炎或慢性盲肠结肠炎中已经观察到。本发明的使用对象是一些感染这些疾病的病人，患有腹部放射性疼痛，口服吸收生物相容聚合物的水溶液，可使腹部的疼痛感觉明显好转。在一到两个月，病人每半天服用50ml溶液，从每ml的Iyg到Img,已证明这些病人的痛苦已经得到很大减轻,大便已经恢复正
堂
巾O令人惊奇的是使用本发明的聚合物治疗疼痛，改善进了病人的健康状况，在几个月内，疾病不再复发。使用本发明的聚合物能够治疗营养基质破坏产生的消化道慢性疾病，减轻痛苦，并明显改善这些病人的健康状况。在关节骨外科手术以后，同样观测到有镇痛的效果。关节骨外科的目的在 于减轻感染外翻拇趾和其他脚趾变形病人的痛苦。这些病人，一连几天，都非常痛苦。术后当晚注射的强的镇痛药并不能有效减轻疼痛，而手术后第二天，肌肉内注射生物相容聚合物能够明显减轻疼痛，效果持续大约持续一天。第四天和第八天反复注射，使病人在健康恢复期，没有疼痛。如果不使用生物相容聚合物治疗，疼痛要继续几个星期。病人疼痛的减轻，还需要继续用镇痛剂治疗。本发明的效果对于其他外科手术，应该也是一样。所以，本发明涉及使用上面所论述的生物相容聚合物，以制备药物化合物或皮肤病药物化合物，或者生产一种医用设备，以便预防、减轻和/或治疗病人同外部环境接触产生损伤、或刺激或瘙痒引发的疼痛。在本发明范围内，所谓“同外部环境接触部位的损伤或刺激”理解为皮肤损伤或刺激，或者角膜的刺痛，其意为耳膜损伤、消化道损伤或刺激和/或瘙痒(口腔损伤、肛门损伤和瘙痒、胃损伤、等等)、呼吸道的损伤和刺激，例如呼吸道和肺部组织的损伤和泌尿生殖器的损伤或瘙痒。较优的选择是，受伤、创面或愈合引起的疼痛、刺激和/或皮肤瘙痒，需要预防，需要减轻痛苦，并/或需要使用生物相容聚合物的化合物和医疗设备进行治疗，如同本发明中所叙述的，针对不同的损伤进行选择，例如暴露在阳光或激光射线造成表面烧伤、引起咳嗽的鼻孔或咽喉的刺激和瘙痒、血管或糖尿病病理学有关的溃疡、由单纯疱疹性口炎引起的淋巴皲裂、由昆虫刺伤、由机械产品或化学产品，例如酸、由表皮角质化引起的疾病，例如接触的牛皮癣或湿疹和皮炎而引起的损伤或瘙痒。本发明同时涉及使用上面所论述的生物相容聚合物，以制备一种药物化合物或者生产一种医用设备，以便预防、减轻和/或治疗腱、软骨、关节和/或背部和一般的与运动系统有关的疼痛。在本发明范围内，所谓“腱的疼痛”，应理解为由脚、手、肘或关节腱炎引起的疼痛，以及局部缺血性腱痛，例如在Osgood-Schlatter疾病产生的疼痛，还有韧带断裂(跟腱，膝的交叉韧带、等等)以后产生的疼痛。在本发明范围内，所谓“软骨或关节的疼痛”，应理解为关节损伤软骨产生的疼痛，例如膝、髋和背部(腰椎、颈椎和椎间盘)，其疼痛的效果是由神经传送的，此神经也已观察到可涉及颈、臂、腿。在本发明范围内，所谓运动系统疼痛，应理解为前述的腱和关节的疼痛，放射性或固定的疼痛，例如神经运动疾病的疼痛，例如多发性硬化、帕金森疼痛、Lou Gehring疾病、舞蹈病、一般运动共济失调疾病，或者神经压迫弓I起的疾病，还有糖尿病神经病。本发明同样涉及使用前述的生物相容聚合物，以制备药物化合物或者制造一种医用设备，以便预防、减轻和/或治疗肌肉中的疼痛。并在一般情况下，在发生冲击和/或放射性疼痛以后，治疗如下腹的放射性疼痛和头痛。因此在受到运动撞击时，例如橄榄球或足球运动(例如是腿部受创)，局部使用生物相容聚合物，能够快速消除或减少疼痛，使运动员重新恢复活力。更广泛地，许多癌症患者有放射性疼痛，可通过口服生物相容聚合物以便减轻疼痛，但是不涉及治疗。在胰腺、肝、肾的癌症患者、骨或肺癌症细胞转移患者上观察到缓解效果。使用生物相容聚合物治疗能够减少用于减缓这些病人病痛的吗啡剂量。同时，本发明还提供一种新方法，以便预防、减轻和/或治疗上面列举的疼痛，和/或保护组织，抵御上述疼痛。这些方法包括服用含有一定有效剂量的、前述生物相容聚合物的药物化合物，或者，根据采取的措施，使用具有前述生物相容聚合物的医疗设备。
令人惊异的是，在某些病例中，使用生物相容聚合物治疗疼痛，同时可以明显改善疾病或损伤的痊愈，消除疼痛的根源。这些在前面的许多病例中作了介绍。治疗现在和过去存在的疤痕疼痛和瘙痒，还能明显改善疤痕的质量，减少疤痕肥大、宽度和发红。治疗呼吸困难和疼痛，能够改善引起疼痛的疾病本身。这种改善在治疗先天性黏液稠厚症中的效果特别明显，在治疗哮喘、鼻炎和肺气肿的效果也是很明显的。至少在几个月中，已经观察到表面痊愈。这样，在治疗运动系统疼痛的病例中，观察的疼痛减轻表现在明显改善运动机能，如多发性硬化、类风湿性多动脉炎、关节病、脊背疼痛的病例，同时，还有许多腱炎患者的功能完全恢复的病例。更令人惊异的是，口服IOOmg每ml的本发明聚合物水溶液几个星期以后，多发性硬化病病人的疼痛的减轻和部分肢体瘫痪的病人缓慢但明显的运动功能的恢复。本发明的聚合物不是用于治疗引起疼痛或瘙痒的不同损伤的病因，而是在服用后短时间内，就普遍地作用于在疼痛组织上。这种快速作用，先验的说不是在病因本身上起作用。我们没有观察到糖尿病疾病的消失，只是观察减轻神经病的病例。一般情况下，由于组织感染或细胞外基质受到局部破坏产生的疾病，或是慢性的，或不是慢性的，而是传染性的、病毒性的或细菌性的、自我免疫性的、代谢的、局部缺血性的或退化性的，都能通过酶的激活，显著破坏基质中的氨基葡聚糖而产生效果。根据本发明，在药物(例如药物化合物或医疗设备)中，要将生物相容聚合物和人们了解的药物设备相结合，也要使用合适服用方式。根据本发明，药物的服用方法有系统服用、局部使用、口腔服用，或者以油膏、乳状物、杀菌止痛水溶液、喷雾剂以及注射等等。下面的例子，比较详细地介绍了本发明框架下优选的服用方式。本发明同样涉及使用前面规定的一种生物相容聚合物，以便制备一种令人舒适的化合物，尤其是化妆品，以防止和减轻皮肤的不适和烦恼，例如皮肤的刺痛、刺激、瘙痒和抽搐，以及保护皮肤、角膜和粘膜。本发明的其他优点和特点，列于下面的例子中，涉及在本发明中所使用生物相容聚合物的制备和结构式，同样描述镇痛的方式。这些例子是表格形式提供的，限于本发明篇幅，不进行解释。例I :聚糖酶的制备、抗性的测定和生物相容聚合物的结构式。I)制备的例子。
药物是从合成一种葡聚糖所得到的(American Pharmacia T40 USP)。制备程序包括两个化学接枝阶段。一个是羧甲基化，一个是O-磺化。a)羧甲基化方法75mL的一种葡聚糖Milli-Q水溶液T40 (15g、92. 5mmol)和48mL的一种溶液含有29. 6g (740mmol)碳酸钠，两种溶液是同时制备的。在将碳酸钠溶液慢慢注入葡聚糖溶液之前，两种溶液的温度是减低到4°C。在4°C时，搅拌反应混合物20分钟。逐步添加30. 6g(323. SmmoI)氯乙酸以后，在使用乙酸(pH 7 )中和之前，混合物的反应温度，在50分钟过程中，调整到50。。。得到的溶液，冷却以后，在O. 45 μ m(微孔)膜上过滤，体积加到2升，加入氯化钠，以便得到最终浓度为1M。羧甲基葡聚糖钠盐，在临界流量10000个道尔顿(Pellicon，微孔)的膜上，使用正流超过滤方法进行净化。使用固定体积，进行两次连续洗涤，首先使用2. 5升 氯化钠1M，接着使用18升水Milli-Q。对羧甲基葡聚糖进行浓缩，接着，使用250mlMilli-Q水对超过滤系统进行冲洗。最终溶液使用冻干法进行脱水。b)磺化处理方法CMD,以钠盐的形式，在有机溶剂中不溶解，故需要首先在离子交换树脂(Amberlite IR120)上，利用渗滤方法来酸化聚合物，以便产生CMDH+。接着，对这种溶液形式进行冻干。产物以白色棉状纤维的形式存在。CMDH+ (6g，32mmol)，在 30°C 中，在 FA (45mL)、DMF (180mL)和 2-甲基 _2_ 丁烯(45mL)混合物中进行溶解。将三氧化硫，S03/DMF (24. 3g，160mmol)络合物添加入这种溶液中。在搅动之下，在30°C中，让其反应两小时。反应混合物，使用碳酸氢钠(NaHCO3, 5%)进行中和，直到pH=7。在O. 45 μ m (微孔)膜上过滤以后，体积调节到2升，加入氯化钠，以便得到最终浓度1M。羧甲基葡聚糖钠盐，在临界流量10000个道尔顿(Pellicon，微孔)的膜上，使用正流超过滤方法进行净化。使用固定体积，进行两次连续洗涤，首先使用5升氯化钠1M，接着使用18升水Milli-Q。对羧甲基葡聚糖硫酸盐进行浓缩，接着，使用250mlMilli-Q水对超过滤系统进行冲洗。最终溶液，使用冻干法进行脱水。羧甲基团(dsCM)取代等级(ds)是由单元羧甲基团的葡萄糖的取代等级所决定的，dsS被定义为硫酸盐基团被葡萄糖的取代的等级。得到的产品OTD 70符合下列分析标准dsCM 0. 25 到 O. 75dsS 0. 80 到 I. 30在下列示例中，生物相容聚合物制备成生理血清溶液。2)使用聚糖酶，抗消化性能的检测下面介绍的是在RGTAs和哺乳动物糖胺聚糖的天然基质上，聚糖酶的效果的比较研究。使用的聚糖酶是来源于Sigma (US)软骨素酶ABC、类肝素酶I和肝素酶。透明质酸酶是来源于日本的Seikagaku。所有这些酶是来源于细菌。前两种酶，各使用2个单位，溶解在pH 7. 4的100 μ IlOOmM的乙酸盐缓冲液中，同时类肝素酶I和肝素酶各使用每ml50千分之一的单位，溶解在10mM，pH 7. O乙酸钠，O. 5mM乙酸钙和100 μ g/ml BSA组成的缓冲液。GAG参考基质是牛源硫酸盐软骨素A (CSA)，猪源软骨素B (CSB)，鲨软骨和牛源肝素(HS)、硫酸盐软骨素C(CSC)。在100mM，pH 7. 4的乙酸盐缓冲剂中，这些GAG制成200mg/ml溶液。RGTA制成400mg/ml溶液。恒温条件是在37 °C中，6小时，使用蒽酸(Fluka)把GAG从反应介质标出以后，这些酶降解生成碎片；在IM NaCl乙酸盐缓冲剂流动相中，使用一根排斥柱TSK3000PWXKLN°3PffX04B333,进行 HPLC 的分离，流量为 lml/min,洗提时间为 120min,。使用红外检测器，调节激发离子长度为310nm，调节发射离子长度为410nm，进行检查，使用Eurochrom软件进行分析。根据反应时间，各种酶的降解活性的测定，是使用色谱法分离峰的积分法进行计算的。零时刻的GAG或RGTA峰的面积作为降解0%的参考系。在370C中，6小时以后,下列表I表不降解百分比。表I
权利要求
1.结构式(I)的生物相容聚合物在制备用于预防、减轻和/或治疗不适、烦恼、瘙痒、刺激和/或保护组织，避免人体上述的不适的药物、皮肤病或化妆品组合物，或者医疗设备中的应用， AaXxYy (I) 式中 A代表一于糖、酯、醇、氨基酸、核苷酸、核酸、蛋白质中选择的单体， X代表一基团RCOOR’， Y代表一固定于A单体的O或N结构磺酸盐基团， 并且符合下列任何一个结构式-R0S03R’、-RNSO3Rj，在以上两个结构中 R代表一个脂肪族碳氢链，为枝状和/或不饱和，同时含有或不含有一个或多个芳族环;R， 代表一个氢原子或一个阳离子， a代表单体数目， X代表由基团X取代单体A的比例，取为20和150%之间， I代表由基团Y取代单体A的比例，取为30和150%之间。
2.根据权利要求I所述的应用，其特征在于，a使结构式为(I)的聚合物质量，大于约2000个道尔顿。
3.根据权利要求I或2中任一项所述的应用，其特征在于，根R于一个线状或枝状的烷基、烯丙基、芳基基团中选择。
4.根据权利要求I至3任一项所述的应用，其特征在于，所述生物相容聚合物包括不同于X和Y的化学功能基团Z，基团Z选自氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺或其衍生物，或定位核苷酸序列。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，由“z”代表的被基团Z所取代的单体A的比例，在0%和50%之间。
6.根据权利要求4或5所述的应用，其特征在于，所述基团Z是相同的或不同的，是氨基酸、脂肪酸、脂肪醇、神经酰胺，或其衍生物，或核苷酸序列。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述基团Z是相同的或不同的，是治疗因素。
8.根据前述的任一项权利要求所述的应用，其特征在于，所述药物或皮肤病组合物或医疗设备，是用于预防、减轻和/或治疗由人体部分区域接触外部介质所诱发的损伤或刺激所产生的瘙痒。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述损伤或刺激于皮肤损伤、角膜损伤、耳膜损伤、消化道损伤、呼吸道损伤例如通气道组织和肺部损伤和泌尿生殖道损伤中选择。
10.根据权利要求I到9任一项所述的应用，其特征在于，所述药物或皮肤病组合物，或者医疗设备，是用于预防、减轻和/或治疗由下列方式引起的瘙痒 皮肤的深度烧伤，优选是两度深度烧伤； 疤痕和疤痕组织； 皮肤和/或粘膜和/或角膜的溃疡； 周围神经病和/或退化神经病； 单纯疱疹性口炎； 皲裂，优选是手指的皲裂； 皮肤的表皮角质化过度、牛皮癣、湿疹或带状庖疹； 外科手术； 放射性治疗； 耳膜损伤； 哮喘和/或鼻炎和/或支气管堵塞； 口疮和/或喉痛和/或牙痛； 关节病或关节炎； -粘膜和/或皮肤的刺激；或-具有细胞外基质的破坏和/或永久重塑特征的慢性病。
全文摘要
本发明论及使用符合下列AaXxYy(1)一般结构式(1)规定的一种生物相容聚合物，其中A代表一种单体，X代表一个RCOOR’基团，Y代表固定在A上的一个O基团或者N-磺酸盐，同时符合下列结构式-ROSO3R’、RNSO3R’之一的规定。其中，R代表一个脂肪族碳氢链，可能是枝状和/或不饱和的，同时可能含有一个或多个芳族环；R’代表一个氢原子或一个阳离子，a代表了单体的数目；x代表由基团X取代单体A的总量；y代表由基团Y取代单体A的总量，以便制备一种可作为药物的、可治疗皮肤病或作为化妆品的化合物，或者制造一种设备，以预防、减轻和/或治疗不适、烦恼、轻度发炎、瘙痒和/或疼痛和/或保护人体组织，避免上述人体的不适等等。另外，在某些病例中，使用本发明中生物相容聚合物的方法，在治疗的某些疾病痊愈的过程中，减轻病人痛苦具有一定效果。应用在细胞外基质病变引起的慢性疾病和痛苦中，无论病变的原因为何，都已经明显观察到良好的痊愈。
文档编号A61P13/02GK102885849SQ20121037022
公开日2013年1月23日 申请日期2004年10月28日 优先权日2003年10月28日
发明者丹尼斯·巴瑞塔尔特, 薇若尼卡·巴比尔-莎塞费尔 申请人:器官组织再生修复替换公司-Otr3, 丹尼斯·巴瑞塔尔特