专利名称：药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及供吸入给药用的气溶胶制剂。
数十年前人们就已经知道用气溶胶给药了。气溶胶通常包含药物、一种或多种氯氟烃抛射剂和表面活性剂或溶剂，例如乙醇。药物中最常用的气溶胶抛射剂一直是11(CCl3F)和/或抛射剂114(CF2ClCF2Cl)与抛射剂12(CCl2F2)。但是现在人们认为这些抛射剂会引起同温层臭氧的分解，从而需要提供使用所谓“对臭氧友善”的抛射剂的药用气溶胶制剂。
人们认为有一类抛射剂与常规的氟氯烃相比具有最小的臭氧贫化效应(Ozone-depleting effects)，该抛射剂包括碳氟化合物和含氢氟氯烃，采用该抛射剂的数种药物气溶胶制剂公开于例如EP0372777，WO091/04011，WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422。上述申请都是关于给药用加压气溶胶的制备，并力图克服与新一类抛射剂的使用相关的问题，具体克服与制得的药用制剂稳定性相关的问题。上述申请均提出添加少量一种或多种辅剂甚至常规氯氟烃抛射剂，以使对臭氧的潜在破坏达到最小。所述辅剂的例子有醇类、烷烃、二甲醚、表面活性剂(包括氟化或非氟化的表面活性剂、羧酸、多乙氧化物)。
因而，例如EP0372777要求将1，1，1，2-四氟乙烷与具有比1，1，1，2-四氟乙烷较高极性的共溶剂(例如醇或低级烷烃)和表面活性剂一起使用，以得到稳定的药粉制剂。它在第3页第7行具体地指出“业已发现，使用抛射剂134a(1，1，1，2-四氟乙烷)和药物的二元混合物或者与常规表面活性剂(例如脱水山梨醇三油酸酯)联合使用并不能得到供具有适合加压吸入器用的性质的制剂”。本领域技术人员一般认为表面活性剂是气溶胶制剂的重要成分，不但需要它来减少药物的聚结而且需要它来润滑所用的阀门，从而确保阀门动作的恒定再现性和给药剂量的准确性。WO91/11173，WO91/11495和WO91/14422是关于包含药物和表面活性剂混合物的制剂，而WO91/04011则公开了一种药物气溶胶制剂，其中的粒状药物在用1，1，1，2-四氟乙烷处理之前就已预先涂覆以表面活性剂。
我们现在惊异地发现，与上述情况相反，实际上不必靠在组成中使用表面活性剂或必须在用抛射剂处理前预处理就能够得到药物在碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂(例如1，1，1，2-四氟乙烷)中的满意分散。
因此，本发明一方面提供一种药用气溶胶制剂，它包含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过5重量%(以抛射剂为基准)的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。所谓“基本上不含表面活性剂”是指不含有明显量的表面活性剂的制剂，例如含量小于药物的0.0001重量%。
粒状(例如微粉化的)药物的粒径应当在服用该气溶胶制剂时允许基本上所有药物吸入肺中，因此，应小于100微米，以小于20微米为好，1-10微米最好，例如1-5微米。
本发明的可以气溶胶制剂形式给药的药物包括任何可用于吸入治疗的药物，它可以基本上不溶于所选抛射剂的形式存在。因此，适当的药物可选自，例如镇痛药，例如可待因、二氢吗啡、麦角胺、芬太尼或吗啡;潘生丁制剂，例如硫氮)酮;抗变态反应药，例如色甘酸盐，甲哌噻庚酮或耐多克米(nedocromil);抗感染药，例如头孢菌素，青霉素，链霉素，磺胺类药、四环素和戊烷脒;抗组胺药，例如，噻吡二胺;消炎药，例如，氯地米松，9-去氟肤轻松、丁地去炎松、蒂普旦(tipredane)、丙炎松或氟卡松(fluticasone);镇咳药，例如诺司卡品;支气管扩张药，例如麻黄碱、肾上腺素、酚丙喘宁、福特尔(formoterol)、喘息定、异丙喘宁、苯福林、苯丙醇胺、吡丁醇、茶丙喘宁、哌喘定、舒喘宁、沙尔麦特(salmeterol)、叔丁喘宁、乙基喘息定、叔丁氯喘通、羟喘或(-)-4-氨基-3，5-二氯-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇;利尿药，例如氨氯吡咪;抗胆碱药，例如，异丙托品、阿托品或乙东莨菪碱;激素，例如可的松、氢化可的松或强的松龙;黄嘌呤类，例如，氨茶碱、胆茶碱、赖氨酸茶碱或茶碱或治疗蛋白质和肽，例如胰岛素或高血糖素。对于本领域技术人员来说，显而易见，适当时上述药物可以以盐(例如碱金属盐或胺盐或酸加成盐)或酯(例如低级烷基酯)或溶剂化物(例如水合物)的形式使用，以使药物的活性和/或稳定性达到最佳和/或使药物在抛射剂中的溶解度达到最小。
用本发明气溶胶制剂给药的优选的药物包括通过吸入治疗法治疗呼吸疾病(例如气喘)中所用的抗变态反应药、支气管扩张药和消炎类甾醇化合物，例如色甘酸盐(例如钠盐)、舒喘宁(例如游离碱或硫酸盐的形式)、沙尔麦特(例如羟基萘甲酸盐的形式)、叔丁喘尔(例如硫酸盐形式)、茶丙喘宁(例如盐酸盐形式)、氯地米松二丙酸酯。氟卡松丙酸酯或(-)-4-氨基-3，5-二氢-α-[[[6-[2-(2-吡啶基)-乙氧基]己基]氨基]甲基]苯甲醇。沙尔麦特、叔丁喘尔、氟卡松丙酸酯、氯地米松二丙酸酯及其生理上可接受的盐和溶剂化物特别优选。
本领域专业人员显而易见，必要时本发明气溶胶制剂可以包含两种或更多活性成分的组合。例如，含有两种活性成分(在常规抛射剂体系中)的气溶胶组合物已经被用于呼吸疾病(例如气喘)的治疗。因此，本发明进一步提供含有两种或多种粒状药物的本发明气溶胶制剂。药物可选自上述药物的适当组合。因而，支气管扩张药物的适当组合包括麻黄碱与噻菲林(thiophylline)、芬丙喘宁和异丙托品、乙基喘息定和苯福林气溶胶制剂。
本发明优选的气溶胶制剂包含(a)有效量的粒状支气管扩张药，(b)有效量的粒状消炎药，最好是类甾醇消炎药，(c)碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂，(d)不超过5%(W/W，以抛射剂为基准计)的共溶剂。特别优选的气溶胶制剂含有支气管扩张药，例如舒喘宁(例如游离碱或硫酸盐形式)、沙尔麦特(例如羟基萘甲酸盐形式或喘息定，同时混有消失类甾醇，像氯地米松酯(例如二丙酸酯)或氟卡松酯(例如丙酸酯)。或者，气溶胶制剂可包含支气管扩张药和抗变态反应药，像色甘酸盐(例如钠盐)。喘息定与色甘酸钠;沙色麦特与氟卡松丙酸酯;或舒喘宁，氯地松二丙酸酯特别优选。
最终的气溶胶制剂最好含有0.005-10%，0.005-5%W/W更好，特别是0.01-1.0%W/W(相对于制剂的总重)的药物。
本发明所用的抛射剂可以是任何碳氟化合物或含氢氯氟烃或其混合物，它们应具有足够的蒸气压以便作为有效的抛射剂。抛射剂最好是药物的非溶剂。例如适当的抛射剂包括C1-4的含氢氯氟烃，例如CH2ClF，CClF2CHClF，CF3CHClF，CHF2CClF2，CHClFCHF2，CF3CH2Cl和CClF2CH3，C1-4的含氢碳氟化合物，例如CHF2CHF2，CF3CH2F，CHF2CH3和CF3CHFCF3;和过氟化碳例如CF3CF3和CF3CF2CF3。
使用碳氟化合物或含氢氯氟烃的混合物时，它们可以是上述化合物或混合物(最好是二元混合物)与其它碳氟化合物或含氢氯氟烃(例如CHClF2，CH2F2和CF3CH3)的混合物。最好采用单一碳氟化合物或含氢氯氟烃作为抛射剂。特别优选作为抛射剂的是C1-4的含氢碳氟化合物，例如1，1，1，2-四氟乙烷(CF3CH2F)和1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(CF3CHFCF3)。
本发明制剂最好不含可引起同温层臭氧分解的组分。尤其是制剂中最好基本不含诸如CCl3F，CCl2F2和CF3CCl3之类的氯氟烃。
抛射剂还可含有挥发性辅剂，例如饱和烃例如丙烷、正丁烷、戊烷和异戊烷或二烷基醚例如二甲基醚。通常，不超过50%W/W的抛射剂可包含例如1-30%W/W的挥发性烃。但是，基本上不含挥发性辅剂的制剂是优选的。
可混入本发明制剂的极性共溶剂包括(例如C2-6)脂肪醇和多元醇，例如乙醇、异丙醇和丙二醇及其混合物。最好使用乙醇。通常只需少量(例如0.05-3.0%W/W)极性共溶剂来促进分散，当用量超过5%W/W时可能导致药物淡溶的不利结果。制剂最好含少于1%W/W，例如约0.1%W/W的极性共溶剂。极性的测定可以按例如欧洲专利申请公开第0327777所述的方法进行。
本发明特别优选的实施例提供一种药用气溶胶制剂，它主要包含一种或多种粒状药物、一种或多种碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和0.01-5%W/W(以抛射剂为基准)的极性共溶剂。
在适当的容器中，例如，借助于声处理，将药物分散于选定的抛射剂中可制得本发明制剂。
将药物与抛射剂混合后再加入共溶剂可能是较好的，因为这样可以使共溶剂的任何溶剂化效应达到最小，从而增强了分散。该过程最好在无水条件下进行，以免湿气对混悬液稳定性的任何不利影响。
本发明制剂静置后形成略微絮凝混悬液，令人惊异的是，发现即使经过长期存放，混悬液经缓慢搅拌极易再分散，得到适用于加压吸入器具有极好供药性能的混悬液。使本发明气溶胶制剂中制剂赋形剂(例如表面活性剂)最少，最好不用，也是有利的，因为这样可以使制剂基本上无味无嗅，较之常规制剂较小剂激性和毒性。
本发明气溶胶制剂的药学可接受性和物理与化学稳定性的测定可采用本领域专业人员熟知的技术进行。因此，例如，各组分的化学稳定性可以在例如产品经长期存放后通过HPLC分析测定。物理稳定性数据可以通过其它常规分析技术获得，例如，通过泄漏试验、通过阀门供药评定(每次开启平均射出的重量)、通过剂量再现性评定(每次开启射出的活性成分量)和喷药分布分析。
本发明气溶胶制剂的粒径分布给人以特别深刻的印想，可通过常规技术测定，例如通过逐级碰撞(cascade impaction)或“双碰撞”(Twin Impinger)分析方法测定。此处所称“双碰撞”检定是指“用装置A在加压溶器中测定喷出药剂的沉积”，该定义见英国药典1988，第A204-207页，符录XVIIC。该技术能够算得气溶胶制剂的“可呼吸部分”。此处所称“可呼吸部分”是指采用上述的“双碰撞”的方法，每次开启从碰撞室下部收集到的活性成分的量，表示为每次开启喷出的活性成分总量的百分数。我们发现本发明制剂的可呼吸部分为药物重量20%或更高，最好是25-70%，例如30-60%。
药物也可以在用抛射剂分散之前进行表面改性，即，用药物的非溶剂、基本上非极性的液体介质处理。因而，本发明进一步提供一种气溶胶制剂，它包含如上定义的表面改性的粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂5%W/W的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。所谓“表面改性的药物”是指与基本上非极性非溶剂液体混合，再除去液体而被表面改性的药物颗粒。该基本上非极性非溶剂液体介质以脂肪烃(例如低级烷烃)为宜，将其与药物一起制浆后，它在例如室温和常压下具有足够的挥发度，极易蒸发。在这方面，采用异丙烷作为液体介质特别有利。
最好在无水条件下将药物与液体介质一起制浆，以免湿气对悬浮稳定性产生不利影响。浆液最好经声学处理，以达到最佳表面改性效果。可采用任何方便的方法除去液体，例如蒸发或过滤，随后蒸发，假设后续处理基本上是无水的。本发明制剂基本上不含非溶剂非极性液体。
本发明制剂可装入适于放出药用气溶胶制剂的筒中。所述筒通常包括一个能承受所用抛射剂蒸气压的容器，例如塑料或涂覆有塑料的玻璃瓶最好是金属罐，例如铝罐，它可以是经阳极化处理、清漆涂覆的和/或塑料涂覆的，该容器用一计量阀封口。计量阀量用来在每次开启时提供计量量的制剂，并装有一衬垫以防止抛射剂从阀门处泄漏。衬垫可包括任何适当的弹性材料，例如低密度聚乙烯、氯丁基、黑色或白色丁腈橡胶、丁基橡胶和氯丁橡胶。适当的阀门可从气溶胶工业熟知的制造商处购得，例如从Valois，法国(例如DF10，DF30，DF60)、Bespak plc，英国(例如BK300，BK356)和3M-Neotechnic Ltd，英国(例如SpraymiserTM)购得。
可使用药用气溶胶制造领域专业人员熟知的常规批量生产方法和设备来进行装筒药的大规模生产。因此，例如，在一种批量生产方法中，将计量阀压接在一铝罐上形成空筒。将粒状药物装入填充容器中，并将极性溶剂和液化的抛射剂通过填充容器加压充入制造容器中。在进入填充机械循环之前将药物混悬液混合，将等分部分的药物混悬液通过计量阀充入筒中。或者，当药物易溶于极性共溶剂时，可在加入共溶剂之前将粒状药物混悬于50-90%W/W的抛射剂中，然后在加压充入筒中之前与抛射剂混合称重。通常在药物的成批生产中，将各填充的筒检验、称重，打上批号，在释放试验之前装入盘中存放。
各填充的筒可在使用前使之适合于一适当的通道设备，以形成计量剂量吸入器，以便向病人的肺或鼻腔给药。适当的通道设备包括例如阀开启器和柱状或锥状通道，药物可经该通道由填充的筒通过计量阀送入患者的鼻或嘴中，例如管嘴促动器。计量剂量吸入器用来在每次开启或喷射时提供固定的单位剂量，例如每次喷射10-5000μg药物。
给药适合于治疗温和的、适中的或严重的急性或慢怀症状，或预防性治疗。不言而喻，精确的给药剂量将取决于患者的年令和病情，所使用的具体粒状药物和给药频度，并且最终由临床医师决定。联合用药时，各组分的剂量通常为它单独用药时的剂量。一般来说，每天可给药一次或多次，例如1-9次，每次喷药例如1，2，3或4下。
从而，例如，每次开阀可提供25μg沙尔麦特，100μg舒喘宁，25，50，125或50μg氟卡松丙酸酯或50，100，200或250μg氯地米松二丙酸酯。一般计量剂量吸入器中所用的每一填充筒包含100，160或240计量剂量或喷射次数的药物。
本文所述的填充的筒和计量剂量吸入器构成了本发明的又一方面。
本发明的再一方面包括治疗呼吸疾病(例如气喘)的方法，它包括吸入服用有效量的本文所述的制剂。
下述非限制性实施例用来说明本发明。
实施例1将微粉化的沙尔麦特羟基萘甲酸盐(9.57mg)在开口铝罐中直接称重。将1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g)与乙醇(182mg)一起从真空烧瓶加入，并将计量阀压接好。所得气溶胶含有9.57mg沙尔麦特羟基萘甲酸盐(1.0%W/W乙醇)，每次开启喷出25μg沙尔麦特。
实施例2将微粉化的沙尔麦特羟基萘甲酸盐(9.57mg)在开口铝罐中直接称重。将1，1，1，2-四氟乙烷(455mg)与乙醇(182mg)一起从真空烧瓶加入，并将计量阀压接好。所得吸入器中含有9.57mg沙尔麦特羟基萘甲酸盐(2.5%W/W乙醇)，每次开启喷出50μg沙尔麦特。
实施例3和4将微粉化的氟卡松丙酸酯(66mg或6.6mg)在100个开口铝罐中各自直接称重，然后将计量阀压接于各罐上。加压下，通过阀门向各筒中加入乙醇(0.182g)和1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g)，将各填充的筒振荡以分散药物。所得吹入器中含有66或6.6mg氟卡松丙酸酯(1%W/W乙醇)，每次开启喷出250或25μg氟卡松丙酸酯(分别对应于实施例3和4)。
实施例5和6将微粉化的舒喘宁(24mg或48mg)直接在三个开口铝罐中分别称重。将1，1，12-四氯乙烷(18.2g)与乙醇(0.364g)一起从真空烧瓶加入各罐中，并将计量阀压接好。然后将各填充的筒在超声波浴中振荡8分钟。所得吸入器中含有24mg或48mg舒喘宁(2%W/W乙醇)，每次开启喷出100或200μg舒喘宁(分别对应于实施例5和6)。
实施例7将微粉化的舒喘宁硫酸盐(15mg)在开口铝罐中直接称重。将1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g)和乙醇(0.182g)一起从真空烧瓶加入，并将计量阀压接好。然后将填充的筒在超声波溶中振荡5分钟。所得吸入器中含有15μg舒喘宁硫酸盐(1%W/W乙醇)。
实施例8将异戊烷(20ml)加到微粒化的沙尔麦特羟基萘甲酸盐(0.5g)中，形成浆液，声处理3分钟。将所得混悬液于室温蒸发异戊烷至干燥，得表面改性的沙尔麦特羟基萘甲酸盐。将该产品试样(9.57mg)称重后装入气溶胶罐中，加入1，1，1，2-四氟乙烷(18.2g-99.95%W/W，总填充量为基准)，在罐上压接适当的计量阀。将填充的筒分别声处理5分钟。所得气溶胶中沙尔麦特含量相当于每次喷25μg，可喷240次的量(0.5%W/W乙醇)。
实施例9将微粉化的一水合氯地米松二丙酸酯(68mg)称重后装入干燥、洁净、塑料涂覆的玻璃瓶中，从真空烧瓶加入1，1，1，2-四氟乙烷和乙醇(≤0.182g)，用计量阀迅速将瓶密封。所得气溶胶分散有250mg氯地米松二丙酸酯(作为一水合物)，每次开启喷出75.8μg(1%W/W乙醇)。
实施例10将微粉化的色甘酸钠(1.2g)在铝罐中直接称重，将1，1，1，2-四氟乙烷(≤18.2g)与乙醇(455mg)一起从真空烧瓶加入。压接计量阀，将填充的筒声处理5分钟。该气溶胶每次开启喷出5μg色甘酸钠(2.5%W/W乙醇)。
实施例11将微粉化的叔丁喘尔硫酸盐(60mg)在铝罐中直接称重，从真空瓶加入1，1，1，2-四氟乙烷(≤18.2g)与乙醇(91mg)。将计量阀压接好，将填充的筒声处理5分钟。该气溶胶每次开启提供250μg叔丁喘尔硫酸盐(0.5W/W乙醇)。
实施例12将微粉化的茶丙喘宁盐酸盐(120mg)在铝罐中直接称重，将1，1，1，2-四氟乙烷(≤18.2g)与乙醇(364mg)一起从真空烧瓶加入。压接计量阀，将填充的筒声处理5分钟。该气溶胶每次开启喷出500μg茶丙喘宁盐酸盐(2%W/W乙醇)实施例13将微粉化的叔丁喘尔硫酸盐(60mg)在铝罐中直接称重，从真空烧瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)与乙醇(214mg)。将计量阀压接好，将填充的筒声处理5分钟。该气溶胶每次开启提供250μg叔丁喘尔硫酸盐(1%W/W乙醇)。
实施例14将微粉化的沙尔麦特羟基萘甲酸盐(9.57mg)在铝罐中直接称重，从真空烧瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)与乙醇(428mg)，将计量阀压接好，将填充的筒声处理5分钟，该气溶胶每次开启提供25μg沙尔麦特羟基萘甲酸盐(2%W/W乙醇)。
实施例15将微粉化的氟卡松丙酸酯(13.3mg)在铝罐中直接称重，从真空烧瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)和乙醇(107mg)。将计量阀压接好，将填充的筒声处理5分钟。该气溶胶每次开启提供50μg氟卡松丙酸酯(0.5%W/W乙醇)。
实施例16将微粉化的舒喘宁硫酸盐(31.7mg)在铝罐中直接称重，从真空烧瓶加入1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)和乙醇(535mg)。将计量阀压接好，将填充的筒声处理5分钟。该气溶胶每次开启提供100μg舒喘宁硫酸盐(2.5%W/W乙醇)。
实施例17将微粉化的氯地米松二丙酸酯(13.6mg)在铝罐中直接称重，从真空烧瓶直接加1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷(≤21.4g)和乙醇(107mg)。将计量阀压接好，将填充的筒声处理5分钟。该气溶胶每次开启提供50μg氯地米松二丙酸酯(0.5%W/W乙醇)。
实施例18每个吸入器%W/W 每次开启沙尔麦特羟基萘甲酸盐 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.132 100微克乙醇 1.0 0.76mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg实施例19每个吸入器%W/W 每次开启沙尔麦特羟基萘甲酸盐 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.330 250微克乙醇 2.5 1.9mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg
实施例20每个吸入器%W/W 每次开启沙尔麦特羟基萘甲酸盐 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.066 50微克乙醇 0.5 0.38mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg实施例21每个吸入器%W/W 每次开启沙尔麦特羟基萘甲酸盐 0.048 36.25微克氟卡松丙酸酯 0.165 125微克乙醇 1.0 0.76mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg实施例22每个吸入器%W/W 每次开启舒喘宁*0.132 100μg氟卡松丙酸酯 0.132 100μg乙醇 1.0 0.76mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg*作为游离碱或当量盐,例如硫酸盐。
实施例23每个吸入器%W/W 每次开启舒喘宁*0.264 200μg氟卡松丙酸酯 0.330 250μg乙醇 2.0 1.52mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg*作为游离碱或当量盐,例如硫酸盐。
实施例24每个吸入器%W/W 每次开启沙尔麦特羟基萘甲酸盐 0.048 36.25μg氟卡松丙酸酯 0.066 50μg乙醇 0.5 0.38mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg实施例25每个吸入器%W/W 每次开启沙尔麦特羟基萘甲酸盐 0.048 36.25μg氟卡松丙酸酯 0.264 200μg乙醇 0.5 0.38mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg
实施例26每个吸入器%W/W 每次开启舒喘宁*0.132 100μg氟卡松丙酸酯 0.066 50μg乙醇 2.0 1.52mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg*作为游离碱或当量盐,例如硫酸盐。
实施例27每个吸入器%W/W 每次开启舒喘宁*0.264 200μg氟卡松丙酸酯 0.264 200μg乙醇 2.5 1.9mg1,1,1,2-四氟乙烷 至100 ≤75.8mg＊作为游离碱或当量盐，例如硫酸盐。
在实施例18-27中，微粉化的药物称重装入铝罐后，从真空烧瓶加1，1，1，2-四氟乙烷和乙醇，再将计量阀压接好。
权利要求
1.一种药用气溶胶制剂，它包含粒状药物，碳氟化合物或含氢氟氯烃抛射剂和不超过抛射剂5%W/W的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。
2.一种药用气溶胶制剂，它主要包含一种或多种粒状药物、一种或多种碳氟化合物或含氢氟氯烃抛射剂和用量为抛射剂的0.01-5%W/W的极性共溶剂。
3.如权利要求1或2所述的制剂，其中所述药物是抗变态反应药、支气管扩张药或消炎类甾醇类化合物。
4.如权利要求1至3任一项所述的制剂，其中药物选自沙尔麦特、舒喘宁、氟卡松丙酸酯、氯地米松二丙酸酯及其生理学上可接受的盐或溶剂化物。
5.如权利要求1至4所述的制剂，包含有两种或更多种粒状药物。
6.如权利要求1至5任一项所述的制剂，它包含粒状支气管扩张药和粒状消炎药。
7.如权利要求1至6任一项所述的制剂，它包含沙尔麦特或其生理学上可接受的盐以及氟卡松丙酸酯。
8.如权利要求1至7任一项所述的制剂，它包含沙尔麦特羟基萘甲酸盐及氟卡松丙酸酯。
9.如权利要求1至8任一项所述的制剂，其中，抛射剂包括1，1，1，2-四氟乙烷或1，1，1，2，3，3，3-七氟正丙烷。
10.如权利要求1至9任一项所述的制剂，其中，极性共溶剂是乙醇。
11.如权利要求1至10任一项所述的制剂，其中，药物的含量为制剂总重的0.005-10%W/W。
12.如权利要求1至11任一项所述的制剂，它的可呼吸部分为药物重量的20%或更高。
13.如权利要求1至12任一项所述的制剂，其中所述粒状药物经表面改性。
14.一种适用于提供药用气溶胶制剂的筒，它包括一个能承受所用抛射剂蒸气压的容器，该容器用一计量阀封口，并装有气溶胶制剂，所述气溶胶制剂包含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂5%W/W的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。
15.一种计量剂量的吸入器，它包含适合于一适当通道装置的如权利要求14所述的筒。
16.一种治疗呼吸疾病的方法，它包括吸入服用有效量的药用气溶胶制剂。该制剂包含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂5%W/W的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。
全文摘要
本发明涉及用于吸入给药的气溶胶制剂，尤其涉及药用气溶胶制剂，它包含粒状药物、碳氟化合物或含氢氯氟烃抛射剂和不超过抛射剂5％的极性共溶剂，该制剂基本上不含表面活性剂。还公开了治疗呼吸疾病的方法，它包括吸入服用有效量的如上定义的药用气溶胶制剂。
文档编号A61K31/135GK1075079SQ9310047
公开日1993年8月11日 申请日期1993年1月2日 优先权日1992年2月6日
发明者R·A·阿克赫斯特, A·J·泰勒, D·A·怀亚特 申请人:格拉克索公司