专利名称：一种盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物的制作方法
技术领域：
本发明属于医药领域，涉及一种抗高血压药物盐酸拉贝洛尔和石菖蒲油的新剂型，特别涉及一种盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物。
背景技术：
盐酸拉贝洛尔(Labetalol Hydrochloride )拉贝洛尔在化学结构上有两个光学中心，有4种立体异构物，即R，R-、R, S-、S，R-及S，S-拉贝洛尔。各异构物的阻断、受体的选择性各不同R，R-型者主要阻断P受体；S，R-型的阻断a受体的作用最强；S，S-型具有较弱的阻断a受体的作用；R，S-型不具任何阻断作用。临床应用的拉贝洛尔为上述4种异构体的消旋混合物。故兼有a受体及P受体阻断作用。其P受体阻滞作用约为普萘洛尔的1/2. 5，但无心肌抑制作用，a受体阻滞作用为酚妥拉明的1/6 10。对^受体的作用比a受体强，口服时为3 1，静注时则为6. 9 I。它与单纯P阻滞剂不同，能降低卧位血压和周围血管阻力，一般不降低心排血量或每次心搏量。对卧位病人心率无明显变化，立位或运动时心率则减慢。对高血压的疗效比单纯P阻滞剂为优。本品亦可引起体位性低血压。R，R-拉贝洛尔，又名地来洛尔(dilevalol)曾作为降压药应用，后因其肝毒性较大而停止使用。本品使支气管平滑肌收缩的作用虽不强，但对哮喘患者仍可致支气管痉挛。本品属a受体阻断药，通过对a及0受体竞争性拮抗而产生降压作用，其中阻断P I和P 2，受体程度相似，对a I受体作用较弱，对a 2受体则无作用。石菖蒲油含挥发油，主要成分为a-P-及Y-细辛脑等。能促进消化液分泌，制止胃肠发酵，缓解肠道平滑肌痉挛。体外对皮肤真菌有抑制作用。石菖蒲油有镇静、降温作用，减少小鼠自发活动，减弱麻黄素的中枢兴奋作用，延长巴比妥的麻醉时间。现在市场上已有如盐酸拉贝洛尔片剂的降压药物，也有石菖蒲油的使用，虽然口服后能从胃肠道吸收，但吸收不完全，另外药物的溶出速率慢，生物利用度差，再加上盐酸拉贝洛尔作用缓慢，使得盐酸拉贝洛尔和石菖蒲油的药效无法得到充分利用。

发明内容
针对现有技术中存在的缺陷与不足，本发明的目的在于提供一种能将高效降压的水溶性药物盐酸拉贝洛尔和脂溶性石菖蒲油结合起来，并且药物分布均匀、稳定性好、渗透性高、溶解度好、生物利用度高的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物。实现上述发明目的的技术方案是一种盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物，其特征在于该药的粒径介于10. I 45. 4nm之间，平均粒径为27. 4nm,其原料及各原料质量百分比为
盐酸拉贝洛尔1% 18%
表面活性剂15% 40%
助表面活性剂0 20%石菖蒲油1% 20%
其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100%。所述的表面活性剂为聚氧乙烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧乙烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与spanSO的混合物，这些表面活性剂对人体低毒、安全、无刺激。所述的助表面活性剂为无水乙醇、1，2-丙二醇、聚乙二醇400或丙三醇中的任意一种或几种的混合物。 本发明在药物中加入刺激性小的助表面活性剂如乙醇、1，2-丙二醇、丙三醇或聚乙二醇400，除了助溶作用外，助表面活性剂主要是为了调整表面活性剂的亲水亲油平衡值(HLB)，使得油水界面张力进一步降低，增大界膜的油水性和刚性。助表面活性剂掺入到界面膜中，促进曲率半径很小膜的形成，扩大纳米乳的乳区面积。本发明的一种盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳通过口服给药，极大的提高了石菖蒲油的溶解度，减少药物在体内的首过效应，促进石菖蒲油的的胃肠道吸收，并创新性的将水溶性药物和脂溶性药物有机的结合起来，提高了药物的治疗能力。石菖蒲油为脂溶性植物油，人体对药物的转运及吸收极其困难，纳米乳基质为石菖蒲油提供良好的溶解环境，口服时可经淋巴吸收，克服首过效应和分子通过胃肠道时的屏障。通过加入石菖蒲油，另一方面还提高了盐酸拉贝洛尔的降压能力，使降压更稳定、效果更好。本发明的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳与现有技术相比，具有以下优点
I.本发明的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油抗高血压纳米乳的药物粒径在10. I 45. 4nm之间，平均粒径为27. 4nm，是将石菖蒲油中加入表面活性剂和助表面活性剂，用溶解有盐酸拉贝洛尔的蒸馏水滴定到均匀、透明的纳米乳体系。形成的纳米乳含盐酸拉贝洛尔达6. 8%以上，石菖蒲油达8. 2%以上。2.本发明的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油抗高血压纳米乳分布均匀，体系透明、稳定性好，有较低的表面张力，具有良好的流动性，服用方便。3.本发明的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油抗高血压纳米乳给药后迅速被网状内皮细胞吞噬，使药物迅速起效，并维持恒定的血药浓度及药理效应，提高药物的生物利用度，增强药效、减少药物的用量和使用次数。4.本发明的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油抗高血压纳米乳制备方法药效稳定，耗能低。5.本发明制成纳米乳后可制成口服液直接服用、也可经胶囊包封或经冻干粉技术
等处理。
具体实施例方式发明人给出具体制备方法实施例及使用药效试验来进一步说明本发明药物的效果。试验例I本发明盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物粒径大小分析 本发明经透射电子显微镜检测，液滴呈类球形，分散性好，无粘连。经马尔文粒度分析
仪检测其直径分布在10. I 45. 4nm之间，平均粒径为27. 4nm。试验例2本发明盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物稳定性分析 通过以下离心试验、光稳定性试验、温度稳定性试验等观察本发明盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物的稳定性，观察本发明是否有分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。I.高速离心试验
取适量制备好的本发明盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物于离心管中，以15 000r/min的转速离心10 min，离心试验后，本发明盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物依然保持离心前的澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。2.光稳定性试验
将适量制备好的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物装入透明好的无色、透明小玻璃瓶中，密封，放置于正常光照条件下10d，分别于ld、2d、4d、6d、8d、10d取样观察。 结果表明盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物每份样品均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。3.温度稳定性试验
将适量制备好的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物装入透明度好的无色玻璃瓶中，密封，放置于4°C、室温(25°C)和40°C三中温度条件下留样考察各30d，每隔5d取样观察。结果表明，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物在此三种温度条件下均保持澄清透明，未见分层、浑浊或晶体析出等不稳定现象。4.长期稳定性试验
将3批纳米乳密封于棕色玻璃瓶内，置于(25±2)°C、相对湿度(60±5)%条件下12个月，分别于0、3、6、9和12个月时取样，考察纳米乳的性状及含量变化，并参考文献统计分析方法，计算盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物的有效期。试验结果表明在长期试验条件下，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物的外观一直保持澄明、均一，未见分层、色变、絮凝和破乳等现象；体系中的盐酸拉贝洛尔和石菖蒲油含量随时间延长而逐渐降低，其含量一时间变化曲线提供的线性回归方程，计算出盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物的有效期为40. 25个月(以时间短者为标准)。试验例3大鼠尾部测压法测定盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物的药效(与石菖蒲油和市售盐酸拉贝洛尔片对比)
SHR大鼠40只随机分为4组，每组10只，分别设为盐酸拉贝洛尔片，石菖蒲油组，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳组和阳性空白组，前三组分别给予盐酸拉贝洛尔片混悬液、石菖蒲油和盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳各15mg/kg*d，溶于饮水中给药，I次/d，连续12周。WKY大鼠10只为正常对照组，SHR大鼠10只阳性对照组不给药物，正常饮水。测量各组大鼠尾动脉血压。鼠龄为6周时(即用药前)测压I次，鼠龄7周(用药后I周)测压I次，以后每隔一周测I次血压，直到实验结束。结果见表I。表I各组大鼠SBP的比较(X土s , n=10) _
组另1J_收缩压(mmHg)
阳性对照197. 8± 11.1—
盐酸拉贝洛尔片1 . 6±11. 3
石菖蒲油_176. 2 + 12. 6
盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳 130. 5±9.2WKY正常对照组|l26. 7±10.1 ~
结果显示，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳与阳性对照组、盐酸拉贝洛尔片和石菖蒲油
组比较，差异均极显著，表明盐酸拉贝洛尔不但能显著降低阳性大鼠的血压，而且降压效果与市售盐酸拉贝洛尔片和石菖蒲油相比效果更为显著。试验例4毒性试验 I.毒理研究项目及结论
本发明产品严格按照新药非临床安全性评价方法与市售盐酸拉贝洛尔片剂对比进行了急性毒性试验，重复给药毒性试验、遗传毒性试验(包括Ames试验、小鼠骨髓微核试验、体外培养哺乳动物细胞染色体突变试验)、生殖毒性试验(一般生殖毒性试验、致畸敏感期毒性试验、围产期毒性试验)、致癌试验、免疫毒性试验和局部刺激性试验，试验结果如下。本品对小鼠急性毒性实验结论与市售盐酸拉贝洛尔片剂对比，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳未出现计量内不良反应及死亡。本发明产品的Ames试验、小鼠精子畸形试验和睾丸染色体畸变试验等遗传毒性试验的结果均为阴性。大鼠30d喂养本发明产品的结果表明与市售盐酸拉贝洛尔片剂对比，在试验期内，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳计量内各实验组动物生长发育良好，体重、摄食量、血常规、血生化、脏器系数等指标均在正常范围内，病理组织学检查亦未见异常。本品长期毒性实验结论与市售盐酸拉贝洛尔片剂对比，在试验期内，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳计量内，本药品在连续灌胃给药三个月未见大鼠不良反应，各项检查指标均在正常范围内，病理检查其主要脏器及靶器官均未见该药引起的中毒性病理改变。试验例5药物动力学
试验结果表明，盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油抗高血压纳米乳口服后首过效应明显，生物利用度约58%，Tmax约llh，约Ih起效，I. 5h达高峰，持续约10h。主要在肝脏代谢，原药与代谢物经肾脏和粪便排出8。口服吸收率为96%，首过效应为51%，生物利用度约为47%。口服后血药浓度达峰时间为lh。tl/2为8h，血浆蛋白结合率50%。分布容积为ll、2L/kg。能透过胎盘，可分泌于乳汁中。入要在肝脏代谢，代谢率为95%。4%以原形经肾排出。实施例I
精确称取石菖蒲油8. 2g、EL40 28g和乙醇4g在室温(25°C )条件下搅拌均匀，然后向其中缓慢滴入溶解有盐酸拉贝洛尔的蒸馏水。随着蒸馏水量的增加，体系黏稠度增大，当加入蒸馏水的量使体系由油包水变为水包油型纳米乳时，体系粘稠度从最粘稠的状态变稀，此时产生的即是无色透明的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳，此时加入水的量为53g、盐酸拉贝洛尔为6. Sg。此比例即为盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油抗高血压纳米乳的最优配比。以下实施例步骤同实施例I :
实施例2
石菖蒲油7. 9g, EL40 25g, I, 2-丙二醇5g,蒸懼水54. 8g,盐酸拉贝洛尔为7. 3g。实施例3
石菖蒲油7. 5g, RH40 24g,丙三醇6g,蒸懼水55g,盐酸拉贝洛尔为7. 5g。实施例4
石菖蒲油8. 6g, RH40 20g,乙醇15g,蒸懼水50. 3g,盐酸拉贝洛尔为6. lg。实施例5
石菖蒲油9. Ig,吐温80 25g,丙三醇15g,蒸懼水49. 5g,盐酸拉贝洛尔为I. 3g。实施例6石菖蒲油9. 8g,吐温80 32g, PEG400 4g,蒸懼水50. 2g,盐酸拉贝洛尔为4g。实施例7
石菖蒲油15g, EL40 20g, span80 IOg,蒸懼水50g,盐酸拉贝洛尔5g。实施例8
石菖蒲油10g, RH40 25g, span80 5g,蒸懼水45g, I, 2-丙二醇5g,盐酸拉贝洛尔10g。实施例9
石菖蒲油5g,吐温80 20g, span80 IOg,蒸懼水45g,聚乙二醇400 5g,盐酸拉贝洛尔
15g。
实施例10
石菖蒲油lg，泊洛沙姆188 22g,span80 5g,丙三醇5g,蒸懼水49g,盐酸拉贝洛尔18g。实施例11
石菖蒲油20g,EL40 25g,蒸懼水44g,聚乙二醇400 5g,丙三醇5g,盐酸拉贝洛尔lg。
权利要求
1.一种水包型盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物，其特征在于，其原料及其质量百分比为 盐酸拉贝洛尔1% 18% 表面活性剂15% 40% 助表面活性剂O 20%石菖蒲油1% 20% 其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100% ； 所述的表面活性剂为聚氧こ烯40氢化蓖麻油、蓖麻油聚氧こ烯醚40、吐温80或泊洛沙姆188中的任意一种或与span80的混合物； 所述的助表面活性剂为无水こ醇、1，2-丙ニ醇、聚こニ醇400或丙三醇中的任意ー种或几种的混合物。
2.根据权利要求I所述的盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物，其特征在干，该药物的粒径介于10. I 45. 4nm之间，平均粒径为27. 4nm。
全文摘要
本发明公开了一种水包油型盐酸拉贝洛尔、石菖蒲油纳米乳抗高血压药物,其原料及各原料的质量百分比为盐酸拉贝洛尔1％～18％，表面活性剂15％～40％，助表面活性剂0～20％，石菖蒲油1％～20％，其余成分为蒸馏水，上述原料的质量百分比之和为100％。本纳米乳乳滴颗粒小、分布均匀、粘度小、流动性好。纳米乳剂型将水溶性药物盐酸拉贝洛尔和脂溶性的石菖蒲油有机的结合起来，提高了石菖蒲油的溶解及渗透能力，增加了盐酸拉贝洛尔的稳定性和药效。盐酸拉贝洛尔和石菖蒲油制备成纳米乳剂型后，结合了两者的优点，明显增加了抗高血压的效果，延长其药物的半衰期，减少了给药次数。
文档编号A61P9/12GK102697998SQ201210163538
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月24日 优先权日2012年5月24日
发明者孙江宏, 杜娟, 欧阳五庆 申请人:西北农林科技大学