专利名称：用作细胞因子的某些1,4,5－三取代咪唑化合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及一组新的咪唑化合物，其制备方法，其在治疗细胞因子介导的疾病中的应用及其用于该治疗的的药物组合物。
背景技术：
白细胞介素(IL-1)和肿瘤坏死因子(TNF)是由各种细胞如单核细胞或巨噬细胞产生的生物物质。已证明，IL-1调节各种在免疫调节和其它生理状况如炎症中被认为重要的生物活性〔例如，见Dinarello等人，Rev.Infect.Disease，6，51(1984)〕。大量已知IL-1生物活性包括激活T辅助细胞，诱导发烧，刺激前列腺素或胶原酶产生，嗜中性白细胞趋化性，诱导急性期蛋白质和抑制血浆铁水平。
有很多疾病状态，其中，产生过量或非调节量的IL-1与加重和/或引起该疾病有关。这些疾病状态包括风湿性关节炎，骨关节炎，内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性或慢性炎性疾病状态如由内毒素引起的炎性反应或炎性肠道疾病；结核病，动脉粥样硬化，肌变性，恶病质，牛皮癣性关节炎，赖特尔病综合征，类风湿性关节炎，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎和急性猾膜炎。最新迹象表明，IL-1活性与糖尿病和胰腺β细胞有关。
Dinarello，J.Clinical Immunology，5(5)，287-297(1985)中评论了几种归因于IL-1的生物活性。应该注意到，这些作用中的一部分已由他人作为IL-1间接作用而描述。
产生过量或非调节量TNF与介导或加重大量疾病有关，所述疾病包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎病症；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，脑型疟，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺结节病(sarcoisosis)，骨吸收病，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排斥反应，感染如流感引起的发烧和肌痛，继发感染或恶性肿瘤的恶病质，继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质，AIDS，ARC(与AIDS有关的综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回肠炎或pyresis。
AIDS是由T淋巴细胞感染人免疫缺陷病毒(HIV)引起的。至少已识别出三种HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。作为HIV感染的结果，T细胞介导的免疫受到损伤并且被感染个体出现严重的机会致病菌感染和/或异常瘤。HIV进入T淋巴细胞需要T淋巴细胞激活作用。T细胞激活后，其它病毒如HIV-1，HIV-2感染T淋巴细胞并且该T细胞激活作用介导或维持该病毒蛋白质的表达和/或复制。一旦激活的T淋巴细胞感染了HIV病毒，T淋巴细胞必须继续保持在激活状态，以便于HIV基因表达和/或HIV复制。单核因子特别是TNF与激活的T细胞介导的HIV蛋白质表达和/或病毒复制有关，它通过维持T淋巴细胞激活来发挥作用。因此，例如，通过抑制HIV感染个体中单核因子、特别是TNF的产生来干扰单核因子活性有助于限制T细胞激活的维持，并由此延缓HIV病毒传染给未感染细胞的进程，这减慢或消除由HIV感染引起的免疫机能障碍的进程。单核细胞，巨噬细胞及相关细胞，如枯否细胞和神经胶质细胞与维持HIV感染有关。同T细胞一样，这些细胞是病毒复制的靶并且病毒复制的水平依赖于细胞的激活状态。〔见Rosenberg等人，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，(1989)〕。已表明，在单核细胞和/或巨噬细胞中，单核因子，如TNF激活HIV复制〔见Poli等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784(1990)〕，由此，抑制单核因子产生或活性有助于限制上述有关T细胞中所陈述的HIV进程。
由于类似的原因，TNF也与其它病毒，如巨噬细胞病毒(CMV)，流感病毒和疱疹病毒感染的各种作用有关。
白细胞介素-8(IL-8)是在1987年最先识别和定性的趋化因子。IL-8是由几种细胞包括单核细胞，成纤维细胞，内皮细胞和角化细胞产生的。通过IL-1，TNF或脂多糖(LPS)的诱导，内皮细胞产生IL-8。已表明，人IL-8对小鼠，豚鼠，大鼠和兔子的嗜中性白细胞发挥作用。IL-8具有很多不同的名称，如嗜中性白细胞引诱剂/激活蛋白-1(NAP-1)，单核细胞产生的嗜中性白细胞趋化因子(MDNCF)，嗜中性白细胞激活因子(NAF)，和T细胞淋巴细胞趋化因子。
在体外，IL-8促进很多功能。已表明，它具有对嗜中性白细胞，T淋巴细胞和嗜碱性细胞的化学引诱(chemoattractant)特性。另外，它诱导从正常和特应性个体的嗜碱性细胞释放组胺以及嗜中性白细胞释放溶菌酶(lysozomal enzyme)和导致呼吸破裂(respiratory burst)。也已表明，IL-8增加Mac-1(CD11b/CD18)在嗜中性白细胞表面表达而没有蛋白质从头合成，这可能因为嗜中性白细胞与血管内皮细胞的粘附增加。很多疾病是以大量嗜中性白细胞浸润为特征的。利用抑制IL-8产生的化合物来治疗与IL-8(它负责嗜中性白细胞向炎性部位的趋化)产生增加有关的疾病将是有利的。
IL-1和TNF影响多种细胞和组织并且这些细胞因子以及其它白细胞产生的细胞因子是多种疾病的重要和关键的炎性介质。抑制这些细胞因子对控制、减轻和延缓很多疾病是有好处的。
在本领域，仍需要治疗方法和化合物，其中所述化合物是细胞因子抑制性抗炎药物，即能够抑制细胞因子，如IL-1，IL-6，IL-8和TNF的化合物。
发明概要本发明涉及新的式(I)和式(II)化合物，以及含式(I)或式(II)化合物及可药用稀释剂或载体的药物组合物。
本发明也涉及在需要治疗的哺乳动物中，抑制细胞因子和治疗细胞因子介导的疾病的方法，它包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
本发明尤其涉及在需要治疗的哺乳动物中，抑制IL-1产生的方法，它包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
本发明尤其涉及在需要治疗的哺乳动物中，抑制IL-8产生的方法，它包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
本发明尤其涉及在需要治疗的哺乳动物中，抑制TNF产生的方法，它包括给所述哺乳动物施用有效量的式(I)或(II)化合物。
由此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐
1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其中杂芳环由N(R10)C(O)Ra或卤素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基取代并且该环可进一步由下列基团任选取代，所述基团为C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-杂环基，该杂环为5-7元环NR15；R4为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代，各取代基可独立选择，并且对于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2基或6-萘-2-基来说，取代基可为卤素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR20R20，并且对于其它部位的取代来说，取代基可以为卤素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；v为0，或整数1或2；m为0，或整数1或2；m′为整数1或2；m″为0，或整数1-5；R2为C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基可被任选取代；n为整数1-10；n′为0或整数1-10；Z为氧或硫；Ra为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基；R3为杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，或NR7R17，除-SR5部分为-SNR7R17和-S(O)R5为-SOH外；R6为氢，可药用阳离子，C1-10烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，芳酰基，或C1-10链烷酰基；R7和R17各自独立地选自氢，或C1-4烷基或者R7和R17与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选包含其它选自氧，硫或NR15的杂原子。
R8为C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基可被任选取代；R9为氢，-C(Z)R11，任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12为氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或者任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选包含其它选自氧，硫或NR9的杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C14烷基，卤素取代的C1-4烷基，或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基C1-10烷基；杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R19为氢，氰基，C1-4烷基，C3-7环烷基或芳基。本发明详细描述除人外，新的式(I)化合物也可以用于治疗需要抑制细胞因子抑制或产生的哺乳动物。尤其，在动物中，用于治疗和预防性治疗的、由细胞因子介导的疾病包括本文治疗方法部分中提到的那些疾病状态，但尤其指病毒感染。这些病毒的实例包括但不限制于lentivirus感染，如马的感染性贫血病毒，羊的关节炎病毒，绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒，或maedi病毒或者逆转录病毒感染，例如但不限制于猫免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒，或犬免疫缺陷病毒或者其它逆转录病毒感染。
本发明另一方面提供优选的式(II)化合物或其可药用盐
R1为由C1-4烷基氨基取代的4-吡啶基或嘧啶基环，该环可进一步由下列基团任选取代，所述基团为C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-杂环基，该杂环为5-7元环并且任选包含选自氧，硫或NR15的另一杂原子；R4为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代，各取代基可独立选择，并且对于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2基或6萘-2-基来说，取代基可为卤素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且对于其它部位的取代来说，取代基可以为卤素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；
v为0，或整数1或2；m为0，或整数1或2；m′为整数1或2；m″为0，或整数1-5；R2为C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基可被任选取代；n为整数1-10；n′为0或整数1-10；Z为氧或硫；Ra为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基；R3为杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，或NR7R17，除-SR5部分为-SNR7R17并且-S(O)R5为-SOH外；R6为氢，可药用阳离子，C1-10烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，芳酰基，或C1-10链烷酰基；R7和R17为各自独立地选自氢，或C1-4烷基或者R7和R17与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选包含其它选自氧，硫或NR15的杂原子。
R8为C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基可被任选取代；R9为氢，-C(Z)R11，任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12为氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或者任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选包含其它选自氧，硫或NR9的杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基C1-10烷基；杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R19为氢，氰基，C1-4烷基，C3-7环烷基或芳基。
在式(I)中，适宜的R1部分包括4-吡啶基，4-嘧啶基，4-喹啉基，6-异喹啉基，4-喹唑啉基，1-咪唑基和1-苯并咪唑基，其中4-吡啶基，4-嘧啶基和4-喹啉基是优选的。最优选的是4-嘧啶基和4-吡啶基部分，并且最优选的是4-嘧啶基。
R1杂芳基环由N(R10)C(O)Ra或者卤素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基取代。当R1取代基为N(R10)C(O)Ra时，Ra为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基或杂芳基C1-4烷基，杂环基或杂环基C1-4烷基C1-4烷基，优选地，Ra为C1-6烷基；优选地R10为氢。已知，Ra部分特别是C1-6烷基可优选地由卤素，例如氟任选取代，优选1-3次取代，例如是三氟甲基或三氟乙基形式。
当R1取代基为卤素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基时，优选地，氨基为一取代，更优选甲基取代。在一或二-C1-6烷基取代的氨基部分中的烷基由卤素取代，例如是三氟-，即三氟甲基或三氟乙基形式。
R1杂芳基环可包含另外的取代基，如C1-4烷基，卤素，OH，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-杂环基，该杂环为5-7元环并且任选包含选自氧，硫或NR15的另一杂原子。
在4-吡啶衍生物上的R1取代基优选的环上取代部位为2-位，如2-甲基-4-吡啶基。在4-嘧啶环上，优选的环上取代部位也是2-位，如2-甲基嘧啶基，2-氨基-嘧啶基或2-甲基氨基嘧啶基。
适宜地，对于式(II)化合物来说，R1为由C1-4烷基氨基取代的4-吡啶，或嘧啶环。适宜地，C1-4烷基氨基为甲基氨基，乙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，或叔丁基氨基。优选地，该环为4-嘧啶环。在4-嘧啶环上，优选的环上取代部位是2-位，例如2-甲基氨基嘧啶基。在4-吡啶衍生物上的R1取代基优选的环上取代部位为2-位，如2-甲基氨基-4-吡啶基。吡啶基或嘧啶基环也可以包含另外的取代基，如C1-4烷基，卤素，OH，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-杂环基，该杂环为5-7元环并且任选包含选自氧，硫或NR15的另一杂原子。
适宜地，对于式(I)和(II)化合物来说，R4为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代。更优选地，R4为苯基或萘基环。当R4为4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基或6-萘-2-基时，对于R4来说，适宜的取代基为一个或两个取代基，其中，各取代基独立地选自卤素，-SR5，-SOR5，-OR12，CF3或-(CR10R20)vVR10R20，并且对于所述环上其它部位的取代，优选的取代基是卤素，-S(O)mR3，-OR3，-CF3，-(CR10R20)m″NR13R14，-NR10C(Z)R3和-NR10S(O)m′R8。在苯基和萘-1-基4-位和在萘-2-基环的5-位的优选取代基包括卤素，特别是氟和氯以及-SR5和-SOR5，其中，R5优选地为C1-2烷基，更优选甲基；其中氟和氯是最优选的，并且特别优选氟。在苯基和萘-1-基环的3-位的优选取代基包括卤素，特别是氟和氯；-OR3，特别是C1-4烷氧基；CF3，NR10R20，如氨基；-NR10C(Z)R3，特别是-NHCO(C1-10烷基)；-NR10S(O)m′R8，特别是-NHSO2(C1-10烷基)，和-SR3和-SOR3，其中，R3优选地为C1-2烷基，更优选甲基。当苯环为二取代时，优选地，取代基为两个独立的卤素部分，如氟和氯，优选为二氯并且更优选在3，4-位。优选地，对于在3-位的-OR3和-ZC(Z)R3，R3也可以包括氢。
优选地，R4部分为未取代或取代的苯基部分。更优选，R4为苯基或在4-位由氟取代的苯基和/或在3-位由氟，氯，C1-4烷氧基，甲磺酰氨基或乙酰氨基取代的苯基，或者R4为在3，4位独立地由氯或氟，更优选由氯二取代的苯基。最优选，R4为4-氟苯基。
适宜地，对于式(I)和(II)化合物来说，Z为氧或硫，优选氧。
适宜地，对于式(I)和(II)化合物来说，R2为R2为C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，环烷基，环烷基烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基和杂环基烷基可被任选取代；其中n为整数1-10，m为0，或者整数1或2，n′为0，或者整数1-10；并且m′为1或2。优选地，n为1-4。
优选地，R2为任选取代的杂环基，和任选取代的杂环C1-10烷基，任选取代的C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任选取代的芳基，；任选取代的芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nC(Z)R11，或(CR10R20)nC(＝NOR6)R11基。
更优选，R2为任选取代的杂环基，和任选取代的杂环C1-10烷基，任选取代的C3-7环烷基，任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基，任选取代的芳基，(CR10R20)nNR13R14，或(CR10R20)nC(Z)OR11基。
当R2为任选取代的杂环基时，优选地，该环为吗啉代，吡咯烷基或哌啶基。当该环为任选取代的时，取代基可直接连接到游离的氮原子上，如在哌啶基或吡咯环的氮原子上，或者在环本身上的氮原子。优选地，该环为哌啶或吡咯，更优选哌啶。杂环基可独立地由下列取代基任选取代1-4次，所述基团包括卤素；C1-4烷基；卤素取代的C1-4烷基，如三氟甲基或三氟乙基；芳基，如苯基；芳基烷基，如苄基，其中芳基或芳基烷基部分本身可被任选取代(如下文定义部分)；C(O)R11，如C(O)C1-4烷基或C(O)OH部分；C(O)H；C(O)C1-4烷基，羟基取代的C1-4烷基，C1-4烷氧基，S(O)mC1-4烷基(其中，m为0，1或2)，NR10R20(其中R10或R20独立地为氢或C1-4烷基；)。
优选地，如果该环为哌啶，该环在4-位与咪唑连接，并且取代基直接连接在可利用的氮上，即，1-甲酰基-4-哌啶，1-苄基-4-哌啶，1-甲基-4-哌啶，1-乙氧基羰基-4-哌啶，2，2，2-三氟乙基-4-哌啶，或1-三氟乙酰基-4-哌啶。如果该环被烷基取代并且该环在4-位被连接，那么，优选在2-或6-位或同时在两位取代，如2，2，6，6-四甲基-4-哌啶。类似地，如果该环为吡咯，那么，该环在3-位连接咪唑，并且取代基都直接连接在可利用的氮上。
当R2为任选取代的杂环基C1-10烷基时，优选地，该环为吗啉代，吡咯烷基或哌啶基。优选地，该烷基部分为1-4个，更优选3-4个，并且最优选3个碳原子，如丙基。优选的杂环烷基包括但不限制于吗啉代乙基，吗啉代丙基，吡咯烷基丙基，和哌啶基丙基。也可以用与上述直接连接杂环基所述的类似方法任选取代此处的杂环。
当R2为任选取代的C3-7环烷基，或任选取代的C3-7环烷基C1-10烷基时，优选地，环烷基为C5-C6环，该环可独立地由下列基团取代一次或多次，所述基团包括卤素，如氟，氯，溴或碘；羟基；C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中，m为0，1或2，如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲磺酰基；氨基，一取代和二取代的氨基，如NR7R17基；或者其中R7R17可以与它们所连接的氮原子环化，形成5-7元环，该环可以任选包含另一选自O/N/S的杂原子；C1-10烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，或叔丁基；卤素取代的烷基，如CF3或三氟乙基；羟基取代的C1-10烷基；C(O)OR11，如游离酸或甲基酯衍生物；任选取代的芳基，如苯基；任选取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基；并且进一步，这些芳基部分可以由下列基团取代一次或两次，所述基团包括卤素；羟基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，一取代和二取代的氨基，如NR7R17基；烷基或卤素取代的烷基。
当R2为(CR10R20)nNR13R14时，R13和R14如式(I)中的定义。即R13和R14各自独立地选自氢，任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可以任选包含另一选自氧，硫或NR9的杂原子。已知，在某些情况下，可以得到与上述杂环C1-10烷基部分相同的部分，它也是适宜的R2变量。如果将NR13R14环化，该环可如本文所述被任选取代。优选地，R13和R14各自独立地选自氢，C1-4烷基，优选甲基或苄基。优选的n为1-4，更优选3或4，并且最优选3，如丙基。优选的基团包括但不限制于氨基丙基，(N-甲基-N-苄基)氨基丙基，(N-苯基甲基)氨基-1-丙基，或二乙基氨基丙基。
当R2为(CR10R20)nC(Z)OR11基时，适宜地，R11为氢，C1-4烷基，特别是甲基。优选地，n为1-4，更优选2或3，如乙基或丙基。优选的基团包括但不限制于羧甲基-1-丁基，羧基-1-丙基，或2-乙酰氧基乙基。
当R2为(CR10R20)nS(O)mR18基时，m为0，1，或2，并且优选地，R18为芳基，特别是苯基，或C1-10烷基，特别是甲基。优选地，n为1-4，更优选2或3，如乙基或丙基。
当R2为(CR10R20)nOR11基时，适宜地，R11为氢，芳基，特别是苯基，或C1-10烷基，特别是甲基或乙基。优选地，n为1-4，更优选2或3，如乙基或丙基。
当R2为(CR10R20)nNHS(O)2R18基时，适宜地，R18为烷基，特别是甲基。优选地，n为1-4，更优选2或3，如乙基或丙基。
当R2为任选取代的芳基时，优选地，芳基为苯基。优选地，芳基可由一个或两个取代基任选取代一次或多次，所述取代基独立地选自C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，如三氟甲基或三氟乙基，卤素，特别是氟或氯，(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，特别是氨基或一或二烷基氨基-(CR10R20)tS(O)mR18，其中，m为0，1或2；-SH-，-(CR10R20)nNR13R14，-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如-NHSO2(C1-10烷基))；并且t为0，或者整数1-4。优选地，苯基在3-或4-位由-(CR10R20)tS(O)mR18取代，并且优选地， R18为C1-10烷基，特别是甲基。
当R2为任选取代的杂芳基或杂芳基烷基时，所述环可由一个或两个取代基任选取代一次或多次，所述取代基独立地选自C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，如三氟甲基或三氟乙基，卤素，特别是氟或氯，(CR10R20)tOR11，-(CR10R20)tNR10R20，特别是氨基或者一或二烷基氨基-(CR10R20)1S(O)mR18，其中，m为0，1或2；-SH-，-(CR10R20)nNR13R14，-NR10C(Z)R3(如-NHCO(C1-10烷基))；-NR10S(O)mR8(如-NHSO2(C1-10烷基))；并且t为0，或者整数1-4。
本领域技术人员应知道，当R2为(CR10R20)nOC(Z)R11，或(CR10R20)nOC(Z)NR13R14部分，或任何类似地取代的基团，优选地，n至少为2时，可合成稳定的化合物。
优选地，R2为C1-4烷基(支链或直链)，特别是甲基，甲硫基丙基，甲基亚磺酰基丙基，氨基丙基，N-甲基-N-苄基氨基丙基，二乙基氨基丙基，环丙基甲基，吗啉基丁基，吗啉基丙基，吗啉基乙基，哌啶或取代的哌啶。更优选R2为甲基，异丙基，丁基，叔丁基，正丙基，甲硫基丙基，或甲基亚磺酰基丙基，吗啉代丙基，吗啉基丁基，由卤素、烷硫基或烷基亚磺酰基如甲硫基、甲基亚磺酰基或甲磺酰基取代的苯基；哌啶基，1-甲酰基-4-哌啶，1-苄基-4-哌啶，1-甲基-4-哌啶，1-乙氧基羰基-4-哌啶，2，2，2-三氟乙基-4-哌啶，或1-三氟乙酰基-4-哌啶。
在本文各种以链烯基或链炔基作为取代基情况下，优选地，不饱和键，即烯键或炔键不直接与氮，氧或硫部分(例如在OR3中)连接，或者对于某些R2部分而言。
除特别说明外，本文所使用的“任选取代的”指卤素，如氟，氯，溴或碘；羟基；羟基取代的C1-10烷基，C1-10烷氧基，如甲氧基或乙氧基；S(O)m烷基，其中m为0，1或2。如甲硫基，甲基亚磺酰基或甲基磺酰基；氨基，一或二取代的氨基，如NR7R17基；或者，其中NR7R17可与它们所连接的氮原子一起形成5-7元环，该环可任选包含另一选自O/N/S的杂原子；C1-10烷基，环烷基，或环烷基烷基，如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基，等等或环丙基甲基；卤素取代的C1-10烷基，如CF3；或三氟乙基，任选取代的芳基，如苯基，或任选取代的芳基烷基，如苄基或苯乙基，其中这些芳基也可以由下列基团取代一至两次，所述基团包括卤素；羟基；羟基取代的烷基；C1-10烷氧基；S(O)m烷基；氨基，一或二取代的氨基，如NR7R17；烷基，或CF3。
在一组优选的式(I)化合物中，R2为吗啉基丙基，氨基丙基，哌啶基，N-苄基-4-哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基，2，2，2-三氟乙基-4-哌啶，或1-三氟乙酰基-4-哌啶；并且R4为苯基或由下列基团取代一至两次的苯基，所述基团包括氟，氯，C1-4烷氧基，-S(O)m烷基，甲磺酰氨基或乙酰氨基。
在一组优选的式(II)化合物中，R1为2-甲基氨基-4-嘧啶基或2-甲基氨基-4-吡啶基；R2为吗啉基丙基，氨基丙基，哌啶基，N-苄基-4-哌啶基，N-甲基-4-哌啶基，或2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基；并且R4为苯基或由下列基团取代一至两次的苯基，所述基团包括氟，氯，C1-4烷氧基，-S(O)m烷基，甲磺酰氨基或乙酰氨基。
适宜的药用盐是本领域技术人员已知的并且包括无机酸或有机酸的碱式盐，所述无机酸或有机酸包括盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，乙酸，苹果酸，酒石酸，枸橼酸，乳酸，草酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，苯甲酸，水杨酸，苯乙酸和扁桃酸。另外，如果取代基包含羧基部分，也可以与可药用阳离子形成式(I)化合物的可药用盐。适宜的可药用阳离子是本领域已知的并且包括碱金属，碱土金属，铵和季铵阳离子。
本文所使用的下列术语指·“卤”或“卤素”包括卤素氯，氟，溴和碘。
·“C1-10烷基”或“烷基”，除另外说明外，指1-10个碳原子的直链或支链基团，它包括但不限制于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，等等。
·本文所使用的术语“环烷基”指环状基团，优选3-8个碳原子，包括但不限制于环丙基，环戊基，环己基，等等。
·本文所使用的术语“环烯基”指环状基团，优选5-8个碳原子，它至少具有一个双键，包括但不限制于环戊烯基，环己烯基，等等。
·本文所使用的术语“链烯基”，除另外说明外，指具有2-10个碳原子的直链或支链基团，它包括但不限制于乙烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，2-甲基-1-丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基等等。
·“芳基”指苯基和萘基；·“杂芳基” (本身或任何组合形式，如“杂芳氧基”，或“杂芳基烷基”)指5-10元芳环，其中一个或多个环包含一个或多个选自N，O或S的杂原子，它包括但不限制于吡咯，吡唑，呋喃，噻吩，喹啉，异喹啉，喹唑啉，吡啶，嘧啶，噁唑，噻唑，噻二唑，三唑，咪唑，或苯并咪唑。
·“杂环”(本身或任何组合形式，如“杂环基烷基”)指饱和或部分不饱和的4-10元环，其中一个或多个环包含一个或多个选自N，O或S的杂原子，它包括但不限制于吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，四氢吡喃，或咪唑烷。
·本文所使用的术语“芳烷基”或“杂芳基烷基”或“杂环基烷基”，除另外说明外，指与上述定义的芳基，杂芳基或杂环基部分连接的上述定义的C1-4烷基。
·“亚磺酰基”指相应硫化物的氧化物S(O)，术语“硫”指硫化物，并且术语“磺酰基”指完全氧化的S(O)2部分。
·“芳酰基”指C(O)Ar，其中Ar为苯基，萘基，或上述定义的芳基烷基衍生物，该基团包括但不限制于苄基和苯乙基。
·“烷酰基”指C(O)C1-10烷基，其中，烷基如上定义。
本文R1或R2中的“母核”4-嘧啶基部分是指式
本发明化合物可以包含一个或多个不对称碳原子并且可以以外消旋和光学活性形式存在。所有这些化合物都包含在本发明范围内。
式(I)化合物的实例包括5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代-3-丙基)-咪唑；5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-咪唑；式(II)化合物的实例包括5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代-3-丙基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-咪唑；5-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；4-(4-氟代苯基)-5-〔2-(异丙基)氨基嘧啶-4-基〕-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基-哌啶-4-基)-咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2-氰基乙基)-咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(1-三氟乙酰基)-4-哌啶基〕-咪唑。
优选的式(II)化合物包括5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代-3-丙基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑。
本发明另外包含新的化合物，其实例如下5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑；
4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-( 2-甲硫基-4-嘧啶基)咪唑；4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；1-叔丁基-4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-噻喃基(thiopyranyl))-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-亚磺酰基吡喃基(sulfinylpyranyl))-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-磺酰基吡喃基(sufonylpyranyl))-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-三氟乙酰基-哌啶-4-基)-咪唑；5-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；5-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)咪唑。
本文有关式(II)化合物的剂量范围，制剂细节以及制备方法与式(I)化合物类似。而且有关使用式(A)COX-2和PGHS抑制剂的剂量范围和制剂细节与本文所描述的式(I)化合物类似。
本发明另一方面提供上述式(I)和(II)化合物以及式(A)化合物的合成方法，在所述式(A)化合物中，R1为4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其中杂环可由一个或两个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一个或两个C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Ra或N-杂环基，所述环为5-7元环并且任选包含另外选自氧，硫或NR15的杂原子；并且在R1，R2和R4中的所有取代基都与式(I)和(II)相同。本文合成部分中，合成“式(I)”化合物也指更广泛的R1描述。本发明另一方面提供具有下列结构的式(IIa)化合物
其中p为0，或2；R4如式(I)的定义并且Ar为本文所定义的任选取代的芳基。适宜地，Ar为由C1-4烷基，C1-4烷氧基或卤素任选取代的苯基。优选地，Ar为苯基或4-甲基苯基，即甲苯磺酰基衍生物。
可通过应用合成方法来获得式(I)和(II)化合物，其中某些化合物在本文反应路线I-XI中说明。这些反应路线中所提供的合成方法可用于制备具有各种不同R1，R2和R4基团的式(I)化合物，通过使用适宜保护的任意取代基，将式(I)化合物反应获得与本文所概述反应的相容性。随后进行脱保护，得到一般性公开的化合物。当已合成咪唑环后，可应用本领域公知的官能团互变标准技术来制备式(I)和(II)化合物。
例如通过在CH3OH中，将-CO2CH3和HNR13R14与或不与催化金属氰化物，例如NaCN一起加热，得到-C(O)NR13R14；例如，在吡啶中，由-OH用例如Cl(O)R3得到-OC(O)R3；由-NHR10用烷基异硫氰酸酯或硫氰酸得到-NR10-C(S)NR13R14；由-NHR6用氯甲酸烷基酯得到NR6C(O)OR6；通过用异氰酸，例如，HN＝C＝O或R10N＝C＝O处理，由-NHR10得到-NR10C(O)NR13R14；通过在吡啶中，用ClC(O)R3处理，由-NHR10得到-NR10-C(O)R8；通过在乙醇中加热，由-C(NR13R14)SR3用H3NR3+OAc-得到-C(＝NR10)NR13R14；在惰性溶剂，例如丙酮中，由-C(S)NR13R14用R6-I得到-C(NR13R14)SR3；由-C(S)NH2用HNR13R14得到-C(S)NR13R14(其中R13或R14不是氢)；通过在无水乙醇中加热，由-C(＝NR13R14)-SR3和NH2CN中得到-C(＝NCN)-NR13R14，或者通过在EtOH中，用BrCN和NaOEt处理，由-C(＝NH)-NR13R14得到；通过用(R8S)2C＝NCN处理，由-NHR10得到-NR10-C(＝NCN)SR8；通过用ClSO2R3处理并在吡啶中加热，由-NHR10得到-NR10SO2R3；通过用Lawesson′s试剂〔2，4-二(4-甲氧基苯基)-1，3，2，4-二硫杂二磷杂环己烷-2，4-二硫化物〕处理，由-NR10C(O)R8得到-NR10C(S)R3；由-NHR6用三氟甲磺酸酐和碱得到-NR10SO2CF3，其中R3，R6，R10，和R14如本文式(I)的定义。
R1，R2和R4基的前体可以是不同于R1，R2和R4基，它们可通过标准官能团互变技术互变。例如，通过与适宜的叠氮化物的盐反应，可将式(I)化合物，其中R2为卤素取代的C1-10烷基，转化为相应的C1-10烷基N3衍生物，并且在此之后，如果需要，可还原为相应的C1-10烷基NH2化合物，该化合物反过来可与R18S(O)2X反应，其中，X为卤素(例如，氯)，得到相应的C1-10烷基NHS(O)2R18化合物。
或者，式(I)化合物，其中R2为卤素取代的C1-10烷基，可与胺R13R14NH反应，得到相应的C1-10烷基NR13R14化合物，或者，可与R18SH的碱金属盐反应，得到相应的C1-10烷基SR18化合物。
反应路线I参考反应路线I，可通过将式(IIa)化合物与式(III)化合物反应来制备式(I)化合物，其中，p为0或2，R1，R2和R4如本文式(I)的定义，或者为R1，R2和R4基的前体，并且Ar为任选取代的苯基，并且在此之后，如果需要，可将R1，R2和R4基的前体转化为R1，R2和R4基。已知，与R1CHO反应形成亚胺的式(III)R2NH2中，当R2部分包含反应性官能团，如伯胺，仲胺，醇或硫醇化合物中的官能团时，必须将这些基团适当地保护起来。适宜的保护基可在“有机合成中的保护基”，Greene TW，Wiley-Interscience，New York，1981中发现，将其引入本文供参考。例如，当R2为杂环，如哌啶环时，用基团如t-Boc，CO2R18，或取代的芳基烷基部分将其保护起来。
适宜地，在室温或者在冷却(例如-50℃至10℃)或加热条件下，在惰性溶剂如二氯甲烷，DMF，四氢呋喃，甲苯，乙腈，或二甲氧基乙烷中，在适宜的碱如K2CO3，t-buNH2，1，8-二氮杂二环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(DBU)，或者胍碱如1，5，7-三氮杂-二环〔5.4.0〕十二碳-5-烯(TBD)存在下进行反应。已发现，式(II)的中间体非常稳定并且能够贮存很长时间。优选地，p为2。
将式(IIa)化合物(其中p＝2)与式(III)化合物反应(反应路线I)，得到比p＝0时产率高的式(I)化合物。另外，从环境和经济方面考虑，式(IIa)化合物(其中p＝2)的反应更具有吸引力的。当p＝0时，优选的溶剂为二氯甲烷，与使用本文进一步描述的在商业上具有吸引力的合成(p＝2)相比，对于大规模生产来说，从经济的角度看，它不具有吸引力，并且优选的碱，TBD也是昂贵的，而且产生某些副产品和杂质。
已注意到，反应路线I利用取代的芳基硫甲基异氰化物阴离子(p＝0)与亚胺进行1，3-偶极环加成反应。特别地，该反应需要强碱，如胺碱进行脱保护。尽管可以使用叔丁醇Li+或Na+，或者六甲基二硅氨化钾，但优选使用商业上有利的TBD。当二氯甲烷是优选的溶剂时，可以使用其它卤代溶剂，如氯仿或四氯化碳；醚，如THF，DME，DMF，乙醚，叔丁基甲基醚；以及乙腈，甲苯或其混合物。对于R1基为嘧啶的反应来说，可在大约-20℃-40℃，优选在大约0℃-23℃，更优选在大约0℃-10℃，并且最优选在大约4℃下进行该反应。对于R1基为吡啶的化合物来说，已知必须改变包括温度和溶剂在内的反应条件，如将温度降低到-50℃或者将溶剂改变为THF。
在另一方法中，可通过将适宜的式(IX)化合物的衍生物
其中T1为氢并且T4为R4，或者T1为R1并且T4为H，其中R1，R2和R4如上定义；与适宜的衍生物偶合来制备式(I)化合物；(i)当T1为氢时，在环偶联条件下，与杂芳环R1H适宜的衍生物反应，由此，将杂芳环R1偶联到咪唑环的5-位上；(ii)当T4为氢时，在环偶联条件下，与芳环R4H适宜的衍生物反应，由此，将芳环R4偶联到咪唑环的4-位上。
该芳基/杂芳基偶联反应是本领域技术人员公知的。通常，在适宜的催化剂存在下，将有机金属合成当量的一种组分的阴离子与第二种组分的反应活性衍生物偶联。阴离子可由式(IX)咪唑(在该状态下，由芳基/杂芳基化合物提供反应活性衍生物)或芳基/杂芳基化合物(在该状态下，由咪唑提供反应活性衍生物)形成。因此，式(IX)化合物或芳基/杂芳基环适宜的衍生物包括有机金属衍生物如有机镁，有机锌，有机锡烷和硼酸衍生物并且适宜的反应活性衍生物包括溴、碘、氟代磺酸和三氟甲磺酸衍生物。适宜的方法在WO 91/19497中描述，将其引入本文供参考。
按照Kumada等人Tetrahedron Letters，22，5319(1981)中的方法，可在环偶联催化剂，如钯(0)或钯(II)催化剂存在下，将式(IX)化合物适宜的有机镁和有机锌衍生物与杂芳基或芳基环的卤素，氟代磺酸三氟甲磺酸酯衍生物反应。适宜的该催化剂包括在氯化锂和碱，如三乙胺任选存在下的四-(三苯基膦)钯和PdCl2[1，4-二-(二苯基膦基)-丁烷]。另外，按照Pridgen等人在J.Org.Chem，1982，47，4319中的方法，也可以使用镍(II)催化剂，如Ni(II)Cl2(1，2-二苯基膦基)乙烷来偶联芳环。适宜的反应溶剂包括六甲基磷酰胺。当杂芳环为4-吡啶基时，适宜的衍生物包括4-溴-和4-碘-吡啶以及4-羟基吡啶的氟代磺酸酯和三氟甲磺酸酯。类似地，当芳环为苯基时，适宜的衍生物包括溴代，氟代磺酸酯，三氟甲磺酸酯并且优选碘代衍生物。可通过用烷基锂化合物处理式(IX)化合物或其溴代衍生物得到相应的锂剂，和通过脱质子和金属转移作用分别得到有机镁和有机锌衍生物。可用过量的卤化镁或卤化锌来处理该锂中间体，得到相应的有机金属试剂。
按照Stille，J.Amer.Chem.Soc，1987，109，5478，美国专利4,719,218和5,002,942中所描述的方法，可在惰性溶剂如四氢呋喃，优选在包含10％六甲基磷酰胺的四氢呋喃中，在适宜的偶联催化剂如钯(0)催化剂，例如四-(三苯基膦)钯存在下；或者在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中，在氯化锂存在下，任选加入碱如三乙胺，使用钯(II)催化剂，用芳环或杂芳环化合物的溴化物，氟代磺酸酯、三氟甲磺酸酯或者优选碘化物的衍生物来处理式(IX)化合物的三烷基锡衍生物。可通过在醚溶剂，如四氢呋喃中，用锂化剂，如仲丁基锂或正丁基锂将相应的式(IX)化合物金属化，或者通过用烷基锂处理相应的式(IX)化合物的溴代衍生物，在每种情况下，再用三烷基锡卤化物处理，方便地得到三烷基锡衍生物。或者，可在上述类似的条件下，在催化剂如四-(三苯基膦)钯存在下，用适宜的杂芳基或芳基三烷基锡化合物来处理式(IX)化合物的溴代衍生物。
也可以使用硼酸衍生物。因此，可在溶剂如二甲氧基乙烷中，在回流状态下，在钯催化剂如四-(三苯基膦)钯或PdCl2[1，4-二-(二苯基膦基)-丁烷]，和适宜的碱如碳酸氢钠存在下，将式(IX)化合物适宜的衍生物，如溴代，碘代，三氟甲磺酸酯或氟代磺酸酯衍生物与杂芳基或芳基硼酸反应(见Fisher和Haviniga，Rec.Trav.Chim.Pays Bas，84，439，1965，Snieckus，V.，Tetrahedron Lett.，29，2135，1988和Terashimia，M.，Chem.Pharm.Bull.，11，4755，1985)。也可以使用非水条件，例如溶剂如DMF，在大约100℃的温度下在Pd(II)催化剂存在下(见Thompson WJ.等人，J Org Chem，49，5237，1984)。可按照标准方法，通过用三烷基硼酸酯如三乙基，三异丙基或三丁基硼酸酯处理镁或锂衍生物来制备适宜的硼酸衍生物。
在该偶联反应中，已知容易注意式(IX)化合物中存在的官能团。因此通常氨基和硫取代基应该是未氧化的或被保护的。
式(IX)化合物是咪唑并且可通过本文所描述的有关制备式(I)化合物的任何方法得到。尤其，可在惰性溶剂如卤代烃溶剂，例如氯仿中，在适当升高的温度下，并且如果需要，在适宜的缩合剂如碱存在下，将α-卤代酮或其它适宜的活性酮R4COCH2Hal(对于T1为氢的式(IX)化合物而言)或R1COCH2Hal(对于T4为氢的式(IX)化合物而言)与式R2NH-C＝NH的脒(其中R2如式(I)中的定义)，或其盐反应。在WO 91/19497中描述了适宜的卤代酮的制备。适宜的活性酯包括强有机酸，如低级烷基磺酸或芳基磺酸，例如甲磺酸或对甲苯磺酸的酯。优选地，使用脒的盐，适宜地为盐酸盐，通过使用两相系统，其中活性酯在惰性有机溶剂如氯仿中，盐在水相中，并在搅拌下，将2摩尔量的含水碱缓慢地加到水相中，可将所述脒的盐转化为游离脒。通过标准方法可得到适宜的咪，例如，见Gaigipati R，Tetrahedlon letters，190，31，1989。
也可以按照美国专利4,803,279，美国专利4,719,218和美国专利5,002,942中所描述的方法来制备式(I)化合物，该方法包括，将式(IX)化合物(其中T1为氢)与N-酰基杂芳基盐反应，得到中间体，其中，杂芳环连接到咪唑环上并且以其1，4-二氢衍生物的形式存在，然后，可将该中间体进行氧化-脱酰作用(反应路线II)。杂芳基盐，例如吡啶鎓盐可预先形成，或者更优选，可通过将取代的碳酰卤(如酰基卤，芳酰基卤，卤代甲酸芳基烷基酯，或者，优选卤代甲酸烷基酯，如乙酰基溴，苯甲酰基氯，氯甲酸苄基酯，或者，优选氯甲酸乙酯)加到式(IX)化合物在杂芳基化合物R1H或在已加入杂芳基化合物的惰性溶剂如二氯甲烷的溶液中制备。适宜的脱酰和氧化条件在美国专利4,803,279，4,719,218和5,002,942中描述，将该文献全文引入供参考。适宜的氧化系统包括在回流状态下，在惰性溶剂或溶剂混合物，如萘烷，萘烷和二甘醇二甲醚，对甲基异丙基苯，二甲苯或1，3，5-三甲基苯中的硫，或者预先在叔丁醇和干燥空气或氧中的叔丁醇钾。
反应路线II在进一步的方法中，如下反应路线III所示，可通过热处理或借助环化剂如磷酰氯或五氯化磷处理式(X)化合物来制备式(I)化合物(见Engel和Steglich，Liebigs Ann Chem，1978，1916和Strzybny等人，J.OrgChem，1963，28，3381)。例如，可通过在标准酰化条件下，用活性甲酸酯衍生物，如相应的酐，将相应的α-酮-胺酰化，然后用R2NH2形成亚胺来制备式(X)化合物。可通过将母体酮草酰胺化(oxamination)和还原得到氨基酮并且反过来，可通过将由芳基(杂芳基)乙酸酯和R1COX组分缩合得到的β-酮酯脱羧来制备所需要的酮。
反应路线III在下列反应路线IV中，有两条(2)不同的途径，利用酮(式XI)来制备式(I)化合物。通过将烷基杂环如4-甲基-喹啉的阴离子(通过用烷基锂，如正丁基锂处理来制备)加到N-烷基-O-烷氧基苯甲酰胺，酯，或其它任何适宜的、相同氧化状态的活性衍生物中来制备杂环酮(XI)。或者，可将阴离子与苯甲醛缩合，得到醇，然后将醇氧化得到酮(XI)。
反应路线IV在另一方法中，可如下制备N-取代的式(I)化合物，该方法包括用(a)、式(XIII)的腈R4CN (XIII)其中R4如上文中的定义，或者(b)、过量的式(XIV)的酰基卤，例如酰基氯R4COHal(XIV)其中R4如上文中的定义并且Hal为卤素，或相应的酸酐处理式(XII)酰胺的阴离子，得到二酰化的中间体，然后将该中间体用可产生氨的化合物，如乙酸胺来处理。
反应路线V在上述反应路线V中说明了该方法的改变。将伯胺(R2NH2)用式R1CH2X的卤代甲基杂环处理，得到仲胺，然后按照标准方法，将该仲胺转化为酰胺。或者，可如反应路线V所示，通过用R1CH2X将甲酰胺烷基化来制备酰胺。将该酰胺用强氨化物碱，如二异丙基氨化锂或二(三甲基甲硅烷基)氨化钠脱质子，然后，加入过量的芳酰氯，得到二-酰化化合物，该化合物通过在含乙酸铵的乙酸中加热闭合为式(I)咪唑化合物。或者，可将酰胺的阴离子与取代的芳基腈反应，直接得到式(I)咪唑。
下列描述和反应路线进一步说明上述反应路线I中所描述方法。可通过将引入本文供参考的Bredereck等人的方法(Chem.Ber，1964，97，3407)进行改良来制备下文反应路线IV中所描述的各种嘧啶醛衍生物6，7和8。然后在本文进一步描述的合成中，将这些嘧啶醛用作中间体。未保护的氨基醛衍生物，例如8可能有些不稳定。如反应路线VI所示，利用乙酸分解方法，将醛7以乙酰胺衍生物的形式分离出来，(通过中间体4，将化合物3转化为7)并且产生更稳定的化合物，用于在环加成反应中制备式(I)化合物。
就该反应而言，可使用一般乙酸分解条件并且该乙酸分解条件是本领域技术人员公知的。例如，在实施例83中举例说明适宜的反应条件。更详细地，该反应利用在催化量的浓硫酸存在下，将2-氨基嘧啶二烷氧基缩醛与乙酸酐一起加热，同时将胺乙酰化并使得一个烷氧基转化为乙酰氧基。通过用催化量的醇盐和相应的醇溶剂，例如，甲醇钠和甲醇脱乙酰化，将得到的化合物转化为醛。或者，可通过先用乙酸酐将胺乙酰化，然后通过加入浓硫酸影响烷氧基转化为乙酰氧基得到更高的产率。
反应路线VI首先由van Leusen(van Leusen等人，J.Org.Chem.1977，42，1153.)报道了亚胺与甲苯磺酰基甲基胩的反应。所报道的条件如下叔丁基胺(tBuNH2)/二甲氧基乙烷(DME)，K2CO3/MeOH，和NaH/DME。当重新测定这些条件时，发现各个条件都产生很低的产率。当在室温，t-BuBH2/DME条件下时，分离到的所需产物，例如5-〔2-(1-甲基氨基)-嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑的产率低于50％，但第二条途径也在进行，该途径包括胺转化产生叔丁基亚胺，该叔丁基亚胺随后与胩1反应，产生tBu咪唑。使用任何伯胺作为碱，该反应都会类似地发生。可使用仲胺，尽管它不是优选的，但仲胺也可能缓慢地分解胩。类似地，反应需要大约3当量的胺来完成，得到大约50％的分离产率。受阻仲胺(二异丙基胺)尽管是适宜的，但其产率很低并且通常不是很有效的。在某试验条件下，试验叔胺和芳香胺，如吡啶，和三乙胺不反应，但更碱性的胺，如DBU，和4-二甲基氨基吡啶(DMAP)，尽管反应缓慢，然而可产生一定的产率并因此适用于本文。
如下反应路线VII和VIII所述，可将式VI嘧啶醛与伯胺缩合，产生亚胺，它可适宜地分离或在各种适宜的碱和本文所描述的溶剂存在下，与所需要的胩反应，得到5-(4-嘧啶基)-咪唑，其中R2和R4如本文关于式(I)化合物中的定义。
在下文反应路线VII中显示一种制备式(I)化合物的优选方法。在分离步骤中制备并分离的亚胺通常是难处理的焦油。而且黑色也常带入最终产物中。制备亚胺的产率是可变的，并且在其制备中，通常使用从环境保护方面来说是不适宜的溶剂，如CH2Cl2。
该反应，其中p＝2，需要适宜的碱来使反应进行。该反应需要一种强碱，它足以将胩脱质子。适宜的碱包括胺，碳酸盐，氢化物，或者烷基或芳基锂试剂；或其混合物。碱包括，但不限制于碳酸钾，碳酸钠，伯胺和仲胺，如叔丁基胺，二异丙基胺，吗啉，哌啶，吡咯烷和其它非亲核性碱，如DBU，DMAP和1，4-二氮杂二环[2，2，2]辛烷(DABCO)。
本文所使用的适宜的溶剂包括，但不限制于N，N-二甲基甲酰胺(DME)，MeCN，卤代溶剂，如二氯甲烷或氯仿，四氢呋喃(THF)，二甲亚砜(DMSO)，醇，如甲醇或乙醇，苯，甲苯，DME，或EtOAc。优选地，溶剂为DMF，DME，THF，或MeCN，更优选DMF。通常通过加入水并将产物过滤为纯净的化合物来完成产物的分离。
反应路线VII尽管对于大规模生产来说是不方便的，但仍需要用NaH代替叔丁胺加到胩中，同时，反应温度可能低于25℃(在THF中)。另外，据报道，在-50℃下，BuLi是用于将甲苯磺酰基苄基胩脱质子的有效碱。(DiSanto，R.；Costi，R.；Massa，S.；Artico，M.Synth.Commun.1995，25，795)。
根据优选碱，可使用各种温度。例如，当使用tBuNH2/DME和K2CO3/MeOH时，反应可在0，室温，40，大约64，和80℃下进行。尽管在0℃至室温下反应没有太大的区别，但在超过40℃的温度下，产率可降低至大约20％。当使用K2CO3/DMF时，反应在0℃至25℃下进行，同时在产物、质量或产率方面没有区别。因此，将低于0℃和超过80℃的温度范围也看作是在本发明范围内。优选地，温度范围在大约0℃-25℃。本文所提到的室温是指25℃，但已知该温度可在20℃-30℃之间变化。
如下反应路线VIII所示，优选地，亚胺在溶剂中就地形成。该优选的合成方法是以一锅(one-pot)合成形式存在的合成方法。适宜地，当在实施例中使用伯胺的盐，如二盐酸盐时，在加入胩之前，反应物中可进一步包含碱，如碳酸钾。另外，如下所述，可将哌啶氮用保护基保护起来，适宜地，保护基为BOC或C(O)2R，其中，优选地，R为本领域技术人员公知的烷基，芳基，芳基烷基部分。反应条件，如溶剂，碱，温度等等与上述反应路线VII中所描述的有关离析亚胺的条件类似。本领域技术人员应该知道，在某些情况下，亚胺的就地形成可能需要脱水条件，后者可能需要酸催化剂。
反应路线VIII在下文反应路线VIIIa中所显示的是制备式(I)化合物的另一方法。为了避免与分离嘧啶醛8有关的困难，如实施例3，b部分中所描述的，必须将缩醛3水解为醛8。随后，可用伯胺，乙酸乙酯，和NaHCO3来处理所形成的醛8，就地形成相应的亚胺，将该亚胺提取到乙酸乙酯中。加入胩，碳酸盐碱和DMF使得5-(4-嘧啶基)-咪唑化合物形成，其中R2和R4如本文关于式(A)化合物的定义。
反应路线VIIIa优选的合成式(I)化合物的方法也提供例如通过使用在实施例部分描述的2-甲硫基嘧啶醛衍生物，将S(O)m烷基部分引入嘧啶(R1基)中的适宜的和可靠的方法。在下列反应路线IX中，尽管化合物1(X＝S甲基)是最终产物，但也可以用作前体化合物，如上所述用于制备式(I)化合物。在该特定情况下，将甲硫基部分氧化为甲基亚磺酰基部分，可进一步将该部分修饰为取代的氨基。
反应路线IX如下反应路线X所示，本发明的另一实施方案是将2-甲硫基-嘧啶缩醛水解为2-甲硫基嘧啶醛。使用各种反应条件，如甲酸，将缩醛水解为醛不能得到令人满意的产率，所得到的产率＜13％。一种合成方法涉及在加热条件下，使用溶剂AcOH(新鲜的)和浓硫酸，优选催化量的硫酸。加热条件包括温度为大约60℃-85℃，优选大约70℃-80℃，更高的温度使反应混合物变黑。反应完成后，将混合物冷却至大约室温下并除掉乙酸。更优选的方法涉及在40℃下，在3N HCl中，将缩醛加热18小时，冷却，并将碳酸氢盐中和的溶剂提取到EtOAc中。这两种方法的实例在本文实施例6b和25中描述。
反应路线X通过下列三种方法中的一种可制备式(I)混合物2-氨基嘧啶-4-基咪唑化合物，以及类似的含化合物吡啶的混合物1)、将2-氨基嘧啶亚胺直接与胩反应；2)、将2-乙酰氨基嘧啶亚胺与胩缩合，然后除掉乙酰氨基；和3)、将2-甲硫基嘧啶衍生物氧化为相应的亚砜，然后用所需要的胺取代。
例如，尽管对于R2来说，用任选取代的哌啶部分或者对于R4来说，用4-氟代苯基部分来描述本文的反应路线，但如果能在伯胺上制备，任何适宜的R2部分或R4部分都可以以该方式加上。类似地，任何适宜的R4都可以通过胩途径加上。
可通过上述van Leusen等人文献同上的方法来制备反应路线I中式(IIa)化合物。例如，可通过将式(IV)化合物-反应路线I脱水来制备式(IIa)化合物，其中Ar，R4和p如本文中的定义。
适宜的脱水剂包括在适宜的碱，如三乙胺或二异丙基乙胺，或类似的碱，如吡啶存在下的磷酰氯，草酰氯，亚硫酰氯，光气，或甲苯磺酰氯。适宜的溶剂为二甲氧基醚，四氢呋喃，或卤代溶剂，优选THF。当反应温度保持在-10℃-0℃时，反应是最有效的。在较低温度下，反应不完全并且在较高温度下，溶液变黑并且产率下降。
可通过将式(V)化合物-反应路线I，R4CHO，其中R4如本文定义，与ArS(O)pH和甲酰胺在除掉水或不除掉水的途条件下反应来制备式(IV)化合物-反应路线I，优选地，在脱水条件下，在室温或升高的温度，例如30℃-150℃下，通常在酸催化剂存在或不存在下，在回流下进行反应。或者，可使用三甲基甲硅烷基氯代替酸催化剂。酸催化剂的实例包括樟脑-10-磺酸，甲酸，对甲苯磺酸，氯化氢或硫酸。
制备式(IIa)胩的最佳方法在下文反应路线XI，和在实施例部分的实施例10中说明。
反应路线XI可通过将醛1(反应路线XI)与酸，如对甲苯磺酸，甲酸或樟脑磺酸；与甲酰胺和对甲苯亚磺酸〔在大约60℃的反应条件下反应大约24小时〕一起加热来完成取代醛向甲苯磺酰基苄基甲酰胺的转化。优选地，不使用溶剂。当使用溶剂，如DMF，DMSO，甲苯，乙腈或过量的甲酰胺时，反应得到较低的产率(＜30％)。当温度低于60℃时，得到的所需产物很少，并且当温度超过60℃时，可得到分解的产物，或者得到苄基二甲酰胺2(反应路线XI)。在Adams等人WO95/02591所描述的实施例23(a)中，合成了4-氟代苯基甲苯磺酰基甲基甲酰胺，式(IV)化合物(反应路线I)，其中，p＝2。该方法与本文实施例10中所描述的的方法的不同之处在于下列反应条件，使用甲苯亚磺酸的钠盐，该反应与本文所描述的使用亚磺酸和使用非水条件相比，导致不稳定的发热，低产率和低生产重复性。
制备Adams等人在WO95/02591实施例23(b)中所描述的α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基胩的条件是，用MeCl作为溶剂来提取产物和DME作为溶剂。本发明通过使用廉价溶剂，如THF和EtOAc提取来改善该方法。通过用醇，如1-丙醇重结晶，得到更高的产率，尽管其它的醇，如甲醇，乙醇和丁醇也是适宜的。先通过使用色谱层析技术将化合物部分纯化再用危险溶剂进一步纯化。
本发明另一实施例是通过将双甲酰胺中间体2(反应路线XI)与对甲苯亚磺酸反应来合成甲苯磺酰基苄基甲酰胺化合物。在该优选途径中，通过在适宜的溶剂中，用酸催化，将醛和双甲酰胺加热来完成从醛制备双甲酰胺。酸催化剂是本领域技术人员已知的并且包括但不限制于氯化氢，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，和其它无水酸。该反应可在大约25℃-110℃，优选大约50℃的温度范围内进行大约4-5小时，更长的反应时间也是适宜的。在更高的温度下(＞70℃)和更长的反应时间内可见产物分解和较低的产率。完成产物的转化通常需要将水从反应混合物中除掉。
优选的将双甲酰胺衍生物转化为甲苯磺酰基苄基甲酰胺的条件是通过在适宜的溶剂中，将双甲酰胺与酸催化剂和对甲苯磺酸反应来实现的。在该反应中所使用的溶剂包括但不限制于甲苯和乙腈或其混合物。这些溶剂与DMF，或DMSO的其它混合物也可以使用，但可能产生较低的产率。温度可在大约30℃-100℃范围内变化。低于40℃和高于60℃的温度都不是优选的，因为产率和反应速度降低。优选地，温度范围在大约40℃-60℃，最优选大约50℃。最佳时间为4-5小时，尽管反应时间还可以更长些。优选地，所使用的酸包括但不限制于甲苯磺酸，樟脑磺酸，和氯化氢以及其它无水酸。最优选地，在1∶1的甲苯和乙腈中，将双甲酰胺与对甲苯磺酸和氯化氢一起加热。
本发明另一实施方案是合成甲苯磺酰基苄基甲酰胺化合物的优选合成途径，它通过使用一锅法来完成。该方法首先将醛转化为双甲酰胺衍生物并随后将双甲酰胺衍生物与甲苯磺酸反应。该方法将最佳条件合并为单一、有效的方法。在该方法中，可得到高产率，＞90％的芳基(甲苯磺酰基)苄基甲酰胺。
优选的反应条件是在优选的溶剂甲苯∶乙腈中，优选地，该溶剂比为1∶1，使用催化剂，如三甲基甲硅烷基氯(TMSCl)。试剂如TMSCl是优选的，它与其中产生的水反应并同时产生氯化氢来催化反应。也优选使用氯化氢和对甲苯磺酸。因此，本文所使用的三个适宜的反应条件包括1)、使用也提供氯化氢的脱水剂，如TMSCl或对甲苯磺酸；或通过2)、使用适宜的脱水剂和适宜的酸产生物，包括但不限制于樟脑磺酸，氯化氢或对甲苯磺酸和3)、其它脱水条件，如共沸除掉水，和使用酸催化剂和对甲苯磺酸。
也可以通过在强碱存在下，将式(VI)化合物(反应路线I)，R4CH2NC与式(VII)化合物(反应路线I)，ArSO2L1反应，其中R4和Ar如本文中的定义并且L1为离去基团如卤素，例如氟，来制备式(IIa)化合物，其中p为2。适宜的强碱包括但不限制于烷基锂如丁基锂或二异丙基氨化锂(Van Leusen等人，Tetrahedron Letters，No.23，2367-68(1972))。
可通过下列方法来制备式(VI)化合物(反应路线I)，所述方法包括将式(VIII)化合物(反应路线I)，R4CH2NH2与甲酸烷基酯(例如甲酸乙酯)反应，得到中间体酰胺，通过在适宜的碱，如三乙胺存在下，将该酰胺与已知的脱水剂，如包括但不限制于草酰氯，磷酰氯或甲苯磺酰氯反应，转化为需要的胩。
或者，可通过在相转化催化剂存在下，在含水二氯甲烷中，与氯仿和氢氧化钠反应，将式(VIII)化合物(反应路线I)转化为式(VI)化合物(反应路线I)。
可通过将式R1CHO化合物与伯胺R2NH2反应来制备式(III)化合物(反应路线I)。
式(VIII)的氨基化合物(反应路线I)是已知的或者可通过使用标准官能团互变方法，从相应的醇，肟或酰胺制备。
用于羟基和咪唑氮的适宜的保护基是本领域公知的并且在很多文献，例如“有机合成中的保护基”，Greene TW，Wiley-Interscience，NewYork，1981中描述。适宜的羟基保护基的实例包括甲硅烷基醚，如叔丁基二甲基或叔丁基二苯基，和烷基醚，如连接具有可变键的烷基链，(CR10R20)n的甲基。适宜的咪唑氮保护基的实例包括四氢呋喃基。
可在已知的方法中，例如，通过在适宜的溶剂存在下，用适宜量的酸处理，得到式(I)化合物可药用酸加成盐。治疗方法可利用式(I)或(II)化合物或其可药用盐来制备用于预防性或治疗性治疗人或任何哺乳动物任何疾病的药物，所述疾病是由所述哺乳动物的细胞，如包括但不限制于单核细胞和/或巨噬细胞产生过量或非调节量的细胞因子而加重或引起的。
式(I)或(II)化合物能够抑制前炎性细胞因子，如IL-1，IL-6，IL-8和TNF并因此用于治疗中。IL-1，IL-6，IL-8和TNF影响各种细胞和组织并且这些细胞因子以及其它白细胞衍生的细胞因子是各种疾病重要的和关键的炎性介质。抑制这些前炎性细胞因子在控制、减轻和缓解很多疾病中是有益的。
因此，本发明提供治疗细胞因子介导的疾病的方法，它包括给予干扰细胞因子有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。
尤其，式(I)或(II)化合物或其可药用盐可用于预防或治疗人或其它哺乳动物的任何疾病，其中，所述疾病是由所述哺乳动物的细胞，如包括但不限制于单核细胞和/或巨噬细胞产生过量或非调节量的IL-1，IL-8或TNF而加重的或引起的。
本发明另一方面是式(A)，式(I)和式(II)化合物能够抑制可诱导的前炎性蛋白质，如COX-2，它也有很多其它名称，如前列腺素内源性过氧化物合成酶-2(PGHS-2)并因此用于治疗中。通过COX-2诱导酶产生环氧合酶(CO)途径这些前炎性脂类介质。因此，调节COX-2(它参与花生四烯酸产生诸如前列腺素的产物)将影响各种细胞和组织，因此COX-2是各种疾病重要的和关键的炎性介质。COX-1的表达不受式(I)化合物的影响。该选择性抑制COX-2可减轻或不伤害与抑制COX-1有关的致溃疡倾向并因此抑制细胞保护作用必需的前列腺素。因此，抑制这些这些前炎性介质在控制、减轻和缓解很多疾病状态中是有益的。最明显地，这些炎性介质，特别是前列腺素与疼痛，如与疼痛受体的致敏，或浮肿有关。因此，这方面疼痛的治疗包括神经肌肉疼痛、头痛、癌症疼痛和关节炎疼痛的治疗。通过抑制COX-2酶的合成，式(I)化合物或其可药用盐用于人或其它哺乳动物的预防或治疗中。
因此，本发明提供抑制COX-2合成的方法，它包括给予有效量的式(I)化合物或其可药用盐。本发明也提供通过抑制COX-2酶的合成来预防性治疗人或哺乳动物的方法。
因此，在另一方面，本发明涉及抑制需要所述抑制作用的哺乳动物的IL-1产生的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。
有很多疾病状态，其中，产生过量或非调节量IL-1与加重和/或引起该疾病有关。这些疾病状态包括类风湿性关节炎，骨关节炎，中风、内毒素血症和/或中毒性休克综合征，其它急性或慢性炎性疾病状态如由内毒素诱发的炎性反应或炎性肠道疾病；结核病，动脉粥样硬化，肌变性，多发性硬化病，恶病质，骨吸收，牛皮癣性关节炎，赖特尔病综合征，类风湿性关节炎，痛风，创伤性关节炎，风疹性关节炎和急性滑膜炎。最新迹象表明，IL-1活性与糖尿病，胰腺β细胞和早老性痴呆有关。
在另一方面，本发明涉及抑制需要所述抑制作用的哺乳动物TNF产生的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。
产生过量或非调节量TNF与介导或加重大量疾病有关，所述疾病包括类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎疾病；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，成人呼吸窘迫综合征，中风，脑型疟，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺结节病(sarcoisosis)，骨吸收病，如骨质疏松症，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排斥反应，感染如流感引起的发烧和肌痛，继发感染或恶性肿瘤的恶病质，继发获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的恶病质，AIDS，ARC(与AIDS有关的综合征)，瘢痕瘤形成，瘢痕组织形成，节段性回肠炎或pyresis。
式(I)化合物也用于治疗病毒感染，其中，所述病毒对TNF引起的上调(upregulation)是敏感的或者将激发体内TNF的产生。本文准备治疗的病毒是那些以产生TNF作为感染结果的病毒，或者是那些对抑制敏感的病毒，所述抑制如通过直接或间接抑制复制，通过式(I)或(II)化合物来抑制TNF。该病毒包括但不限制于HIV-1，HIV-2和HIV-3，巨噬细胞病毒(CMV)，流感，腺病毒和疱疹病毒群，如包括但不限制于带状疱诊和单纯性疱疹。因此在另一方面，本发明涉及治疗受人免疫缺陷病毒(HIV)侵袭的哺乳动物的方法，它包括给予该哺乳动物有效TNF抑制量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。
式(I)或(II)化合物也可以用于需要抑制TNF产生的除人以外哺乳动物的治疗。在动物中，用于治疗和预防性治疗的TNF介导的疾病包括上述疾病状态，但尤其指病毒感染。这些病毒的实例包括但不限制于lentivirus感染，如马的传染性贫血病毒，羊的关节炎病毒，绵羊脱髓鞘性脑白质炎病毒，或maedi病毒或者逆转录病毒感染，如这些病毒的实例包括但不限制于猫免疫缺陷病毒(FIV)，牛免疫缺陷病毒，或犬免疫缺陷病毒或者其它逆转录病毒感染。
典型地，式(I)或(II)化合物也可以治疗或预防由产生过量的细胞因子，如分别由IL-1或TNF介导或加重的疾病状态，如关节炎，湿疹，牛皮癣，和其它炎性皮肤病，如晒伤；眼炎疾病包括结膜炎；pyresis，疼痛和其它与炎症有关的疾病。
已表明，式(I)或(II)化合物可抑制IL-8(白细胞介素-8，NAP)的产生。因此，在另一方面，本发明涉及抑制需要所述抑制作用的哺乳动物IL-8产生的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的式(I)或(II)化合物或其可药用盐。
有很多疾病状态，其中，产生过量或非调节量IL-8与加重和/或引起该疾病有关。这些疾病的特点是大量嗜中性白细胞浸润，如牛皮癣，炎性肠道疾病，哮喘，心脏和肾脏再灌注损伤，成年人呼吸窘迫症，血栓形成和肾小球性肾炎。所有这些疾病都与IL-8产生增加有关，其中，IL-8与嗜中性白细胞向炎性部位的趋化有关。与其它炎性细胞因子(IL-1，TNF和IL-6)相反，IL-8具有独特的促进嗜中性白细胞趋化和激活的特性。因此，抑制IL-8产生将导致直接降低嗜中性白细胞的浸润。
以足够抑制细胞因子，特别是IL-1，IL-6，IL-8或TNF产生，使其调节到正常值，或者，在某些情况下使其调节到低于正常值的量给予式(I)或(II)化合物，由此来改善或预防疾病状态。例如，在本发明中，IL-1，IL-6，IL-8或TNF的异常值包括(i)、游离(未与细胞结合)IL-1，IL-6，IL-8或TNF水平大于或等于1pg/ml；(ii)、任何与细胞结合的IL-1，IL-6，IL-8或TNF；或(iii)、在细胞或组织中，存在超过基础水平的IL-1，IL-6，IL-8或TNF mRNA，其中分别产生IL-1，IL-6，IL-8或TNF。
基于本文所描述的体内测试中式(I)化合物对IL-1，IL-6和TNF产生的作用，发现了式(I)或(II)化合物是细胞因子，特别是IL-1，IL-6，IL-8和TNF的抑制剂。
本文所使用的术语“抑制IL-1(IL-6，IL-8或TNF)的产生”是指a).通过抑制体内所有细胞，包括但不限制于单核细胞或巨噬细胞释放细胞因子，将人体内过量的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)降低到正常值或低于正常值；b).在基因水平上，将人体内过量的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)下调到正常值或低于正常值；c).通过后翻译活动直接抑制细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)的合成，将人体内过量的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)下调到正常值或低于正常值；d).在翻译水平上，将人体内过量的细胞因子(IL-1，IL-6，IL-8或TNF)下调到正常值或低于正常值；本文所使用的术语“TNF介导的疾病或疾病状态”是指这样一种和所有疾病状态，其中TNF通过产生TNF本身，或者通过由TNF引起另一种细胞因子例如(但不限于)IL-1、IL-6或IL-8释放，在所述疾病中起作用。一种疾病，如果其中例如IL-1是主要成分，并且其产生或作用是由TNF加重或分泌，则其被认为是TNF介导的疾病状态。
本文所使用的术语“细胞因子”是指任何影响细胞功能的分泌多肽并且是在免疫、炎症或造血反应中调节细胞间相互作用的分子。细胞因子包括但不限制于单核因子和淋巴因子，无论它们是哪些细胞产生的。例如，通常，单核因子是指由单核细胞，如巨噬细胞和/或单核细胞产生和分泌的因子。然而，很多其它细胞也产生单核因子，如天然杀伤细胞，成纤维细胞，嗜碱性细胞，嗜中性细胞，内皮细胞，脑星形细胞，骨髓基质细胞，表皮角质化细胞和B-淋巴细胞。通常，淋巴因子是指由淋巴细胞产生的因子。细胞因子的实例包括但不限制于白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-6(IL-6)，白细胞介素-8(IL-8)，肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和肿瘤坏死因子-β(TNF-β)。
本文所使用的术语“细胞因子干扰量”或“细胞因子抑制量”是指，当给予患者式(I)或(II)化合物来预防或治疗由产生过量或非调节量细胞因子加重或引起的疾病时，体内细胞因子降低到正常值或低于正常值时所需要的式(I)或(II)化合物的有效量。
本文所使用的术语“抑制细胞因子，用于治疗HIV-感染病人”中所指的细胞因子是与下列过程有关的细胞因子(a)、启动和/或维持T细胞激活和/或激活的T细胞介导的HIV基因表达和/或复制和/或(b)、任何与细胞因子介导的疾病有关的问题，如恶病质或肌肉变性。
由于TNF-β(也称淋巴细胞毒素)与TNF-α(也称cachectin)具有相近的结构同源性并且由于它们都引起类似的生物学反应和与相同的细胞受体结合，因此，TNF-α和TNF-β都可以被本发明化合物抑制并因此在本文除另外说明外，统称为“TNF”。
最近，MAP激酶族的新成员，或者称CSBP，p38，或RK已由几家实验室独立地确定。当在不同的细胞系统中，用光谱刺激物，如理化应力刺激和用脂多糖或前炎性细胞因子如白细胞介素-1和肿瘤坏死因子处理时，发现通过二元磷酸化可激活该新的蛋白质激酶。已证明，本发明细胞因子生物合成抑制剂，式(I)或(II)化合物是有效的和选择性CSBP/p38/RK激酶活性抑制剂。这些抑制剂协助确定炎性反应中所涉及的发出信号途径。尤其，第一次将确定的信号转导途径描述为巨噬细胞中的脂多糖在细胞因子产生中的作用。
随后，细胞因子抑制剂在很多用于测定抗炎活性的动物模型中进行了试验。所选择的模型系统是对环氧合酶抑制剂相对不敏感的，以便于发现细胞因子抑制剂的独特活性。在很多该方面体内研究中，该抑制剂表现出明显的活性。最值得注意的是它在胶原蛋白诱导的关节炎模型和抑制TNF产生的内毒素休克模型中的效力。在后一研究中，血浆TNF的降低与生存和免遭与内毒性体克有关的死亡相关。在鼠胎儿长骨骼器官培养系统中，式(I)化合物抑制骨吸收的效力也是重要的。Griswold等人，(1988)Arthritis Rheum.311406-1412；Badger等人，(1989)Circ.Shock27，51-61；Votta等人，(1994)in vitro.Bone 15，533-538；Lee等人，(1993).B Ann.N.Y.Acad.Sci.696，149-170。
为了在治疗中使用式(I)，(II)，或(A)化合物或其可药用盐，按照标准药学惯例，通常将其配制为药物组合物。因此，本发明也涉及包含有效、无毒量式(I)或(II)化合物及其可药用载体或稀释剂的药物组合物。在本发明治疗方法部分中，包括式(II)和(A)化合物并且由式(I)化合物的应用表示。
通常，式(I)化合物、其可药用盐及其包含它们的药物组合物可通过给药方式中通常使用的任何途径给予，例如，口服、局部、非肠道或吸入给药。式(I)化合物可以以常规剂型给予，所述常规剂型可按照常规方法，通过将式(I)化合物与标准药物载体结合来制备。式(I)化合物也可以以常规剂量与已知的、第二种治疗活性化合物联合给予。这些方法也涉及将适宜的组分混合、制粒和压片或溶解成为所需要的制剂。已知，可药用载体或稀释剂的形式和特点受活性组分及其所合并组分的量、给药途径和其它已知的变量支配。载体与制剂中其它组分是应该相容的，从该意义上说，载体必须是“可接受的”并且是对使用者无害的。
例如，所使用的药用载体可以是固体或液体。固体载体的实例为乳糖，石膏粉，蔗糖，滑石粉，明胶，琼脂，果胶，阿拉伯胶，硬脂酸镁，硬脂酸等等。液体载体的实例为糖浆，花生油，橄榄油，水等等。类似地，载体或稀释剂可包括本领域已知的时间迟缓物质，如单一的单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或其与蜡的混合物。
可使用各种药物形式。因此，如果使用固体载体，制剂可以是片剂，以粉末或小颗粒的形式放在明胶胶囊中的胶囊剂，或者锭剂或糖锭剂。固体制剂的量可以广泛变化，但优选大约为25mg-1g。当使用液体载体时，制剂形式为糖浆剂，乳剂，软明胶胶囊剂，灭菌可注射液体，如安瓶或非水性液体悬浮液。
式(I)化合物可通过局部给药，即通过非全身给药方式给予。这包括通过外部应用，将式(I)化合物应用到表皮或口腔前庭并将该化合物滴注到耳，眼和鼻中，这样使得化合物不能明显地进入血流。相反，全身给药是指口服，静脉给药，腹膜内给药和肌内给药。
适于局部给药的制剂包括适于穿透皮肤达到炎症部位的制剂，如擦剂，洗剂，霜剂，软膏剂或糊剂，和适于眼，耳和鼻给药的滴剂。对于局部给药来说，活性组分可以占制剂的重量的0.001％-10％，例如1％-2％w/w。然而，活性组分可占制剂重量的10％，但优选少于5％w/w，更优选0.1％-1％w/w。
按照本发明，洗剂包括适于皮肤或眼应用的洗剂。眼洗剂可包括任选包含杀菌剂的灭菌水溶液并且可按照类似制备滴眼剂方法制备。用于皮肤的洗剂或擦剂也可以包含加速干燥和冷却皮肤的试剂，如乙醇或丙酮，和/或保湿剂，如甘油或油如蓖麻油或花生油。
按照本发明，霜剂，软膏剂或糊剂是适于外用的活性组分的半固体制剂。它们可通过在适宜的机器协助下，将精细分离或粉末形式的活性组分，单独或以水溶液或在水性或非水性液体中的悬浮液的形式，与油脂性基质或非油脂性基质混合来制备。基质可包括烃如硬的、软的或液体石蜡，甘油，蜂蜡，金属皂；胶；天然存在的油，如杏仁、玉米、花生、蓖麻或橄榄油；羊毛脂或其衍生物或脂肪酸，如硬脂酸或油酸与醇，如丙二醇的混合物或大粒凝胶。制剂中可包含任何适宜的表明活性剂，如阴离子、阳离子或非离子表面活性剂，如脱水山梨糖醇酯或其聚氧乙烯衍生物。也可以包括悬浮剂，如天然树胶，纤维素衍生物或无机物质，如silicaceous硅石，和其它组分如羊毛脂。
按照本发明，滴剂可包含灭菌水性或油性溶液或悬浮液并且可通过将活性组分溶解在含杀菌剂和/或杀真菌剂和/或任何其它适宜的防腐剂，并且优选包含表面活性剂的适宜的水性溶液中来制备。然后，可通过将得到的溶液过滤、转移到适宜的容器中，再将该容器密封并通过压热器处理或在98-100℃下维持半小时灭菌来澄清得到的溶液。或者，可通过在无菌条件下，将该溶液过滤并转移到容器中来灭菌该溶液。适于滴剂中包含的杀菌剂和杀真菌剂的实例为硝酸或醋酸苯汞(0.002％)，氯苄烷胺(0.01％)和醋酸洗必泰(0.01％)。用于制备优选溶液的适宜的溶剂包括甘油，稀释的醇和丙二醇。
式(I)化合物可通过非肠道给药，即通过静脉内，肌内，皮下，鼻内，直肠内，阴道内或腹膜内给药。通常，非肠道给药中的皮下和肌内给药形式是优选的。适用于该种给药方式的适宜的剂型可通过常规技术制备。式(I)化合物也可以通过吸入给药，即通过鼻内或口腔吸入给药。适用于该种给药方式的适宜的剂型，如气雾剂或按剂量供给的吸入器，可通过常规技术制备。
对于本文所公开的、使用式(I)化合物的所有方法来说，优选地，每日口服剂量大约为0.01-30mg/kg体重，优选大约为0.01-10mg/kg体重，更优选大约为0.01-5mg。每日非肠道给药剂量大约为0.001-30mg/kg体重，优选大约为0.01-10mg/kg，并且更优选大约为0.01-5mg/kg。优选地，每日局部给药剂量为0.1mg-150mg/kg，分1-4次给予，优选每日2-3次。优选地，每日吸入剂量大约为0.01-1mg/kg。本领域技术人员也已知，根据所治疗疾病的性质和程度，给药剂型、途径和部位，和所治疗的特定患者来确定式(I)化合物或其可药用盐的最佳剂量和各剂量间隔，并且可通过常规技术来确定该最佳值。本领域技术人员也已知，可通过本领域技术人员通常使用的治疗途径测定试验来确定最佳治疗途径，即每日所给予的式(I)化合物或其可药用盐的剂量次数。
通过参考下列生物学实施例来描述本发明，所述实施例仅用于说明而不限定本发明范围。生物学实施例通过下列体外试验来确定本发明化合物抑制细胞因子的作用白细胞介素-1(IL-1)按照Colotta等人，J Immunol，132，936(1984)中的方法，将人外周血单核细胞从志愿者提供的新鲜血制品中，或者从血库血沉棕黄层中分离并纯化出来。将这些单核细胞(1×106)以1-2百万个/ml/孔的浓度放在24孔板中。让细胞粘附2小时，然后通过轻轻地洗涤，除掉未粘附的细胞。然后，在加入脂多糖(50ng/ml)之前，将试验化合物加到细胞中达1小时，并在37℃下，将培养物恒温培养24小时。培养结束后，除掉培养基的上清液并将细胞和所有的碎片澄清。然后按照Simon等人的方法，J.Immun ol.Methods，84，85，(1985)(根据IL-1刺激白细胞介素2产生的细胞系(EL-4)分泌IL-2的能力，与A23187离子载体一致)或Lee等人的方法，J.ImmuolTherapy，6(1)，1-12(1990)(ELISA测定)，立即测定培养基上清液的IL-1生物活性。试验表明，实施例1-24所示的式(I)化合物是人单核细胞产生的IL-1的体外抑制剂。
肿瘤坏死因子(TNF)按照Colotta，R.等人，JImmunol，132(2)，936(1984)中的方法，将人外周血单核细胞从从血库血沉棕黄层中，或者从plateletpheresis残渣中分离并纯化出来。将这些单核细胞以1×106个细胞/ml基质/孔的密度放在24孔多孔板中。让细胞粘附2小时，然后抽吸上清液并加入含1％胎牛血清加青霉素和链霉素(10单位/ml)的新鲜基质(1ml，RPMI-1640，Whitaker Biomedical Products，Whitaker，CA)。在1nM-10mM剂量范围的试验化合物存在或不存在下(将化合物溶解在二甲基亚砜/乙醇中，使得培养基中溶剂的最终浓度为0.5％二甲基亚砜/0.5％乙醇)，将细胞恒温培养45小时。然后加入细菌脂多糖(由Sigma Chemicals Co.得到的E.coli 055B5[LPS])(100ng/ml，在10ml磷酸盐缓冲的盐水中)并将培养物在37℃下，在含5％CO2的培养箱中恒温培养16-18小时。培养结束后，将培养基的上清液从细胞中除掉并在3000rpm转速下离心，以便除掉细胞碎片。然后如WO92/10190中所述并按照Becker等人，J.Immunol，1991，147，4307中的方法，用放射性免疫或ELISA测定法，测定上清液的TNF生物活性。试验表明，实施例1～24所示的式(I)化合物是单核细胞产生的TNF的体外抑制剂。
IL-1和TNF的抑制活性似乎与式(I)化合物介导花生四烯酸代谢的抑制性不一致。而且，具有有效环氧合酶和/或脂氧合酶抑制活性的非甾体抗炎药物所产生的、抑制前列腺素产生和/或白细胞三烯合成的能力并非意味着，在非中毒剂量下，化合物也必定抑制TNF或IL-1的产生。
白细胞介素-8(IL-8)将初期人脐带内皮细胞(HUVEC)(Cell Systems，Kirland，Wa)保存在培养基中，所述培养基补充有15％胎牛血清和1％由aFGF和肝素组成的CS-HBGF。将细胞稀释20倍然后放入(250μl)明胶(gelating)涂铺的96孔板中，在使用前，更换新鲜的培养基(200μl)。然后将缓冲剂和试验化合物(25μl，浓度为1-10μM)加到每组四孔的每一孔中并在37℃加湿培养箱中，在5％CO2环境下恒温培养6小时。在培养结束后，除掉上清液并用R&DSystems(Minneapolis，MN)的IL-8 ELISA试剂盒测定IL-8浓度。根据标准曲线，所有的数据都以多个样品的平均值(ng/ml)表示。如果需要，通过非线性回归得到IC50。细胞因子特异性结合蛋白试验利用放射性竞争结合试验来提供高度重复的对结构-活性研究的初级筛选。该测定提供很多超过常规生化测定的好处，它利用新分离的人单核细胞作为细胞因子源并利用ELISA测定来确定其数量。除了是更容易的测定外，已广泛证实，该结合测定与生化测定的结果高度一致。利用由THP.1细胞得到可溶性胞质级分和放射性标记的化合物来进行特异性和重复性的细胞因子抑制剂结合测定。Lee等人在1993年9月提交的专利申请USSN08/123175，USSN；Lee等人在1994年9月提交的PCT94/10529，和Lee等人在nature 300，n(72)，739-746(Dec.1994)中描述了上述筛选药物，确定与细胞因子特异性结合蛋白(下文称CSBP)相互作用并与其结合的化合物的方法，本文将上述公开文献引入作为参考。然而，在本文中，结合蛋白在溶液中可以为隔离型，或固定型，或者可以通过基因工程方法表达在重组宿主细胞表面，如在噬菌体显示系统中或作为融合蛋白表达。或者，所有包含CSBP的全细胞或胞质级分都可用于筛选中。不考虑结合蛋白的形式，在足以形成化合物/结合蛋白复合物的条件下，将许多化合物与结合蛋白接触并检测能够形成、增强或干扰所述复合物的化合物。
代表性的式(I)最终化合物中，实施例3-27都显示出阳性抑制活性，如在该测定中，结合IC50大约为0.18-5微摩尔，实施例12除外，该化合物没有进行试验。前列腺素内过氧化合成酶-2(PGHS-2)的测定下列试验描述了用于测定式(I)化合物对在LPS刺激的人单核细胞中表达的人PGHS-2蛋白的抑制作用的方法。
方法通过Ficoll和Percoll梯度离心，将人外周血单核细胞从血沉棕黄层中分离出来。将细胞以2×106株/孔的浓度加到24孔板中并让它们在补充有1％人AB血清，20mM L-谷氨酰胺，青霉素-链霉素和10mM HEPES的RPMI中粘附1小时。加入各种浓度的化合物和在37℃下孵育10分钟。加入50ng/孔的LPS(引起酶表达)并在37℃下孵育过夜。除掉上清液并将细胞在冷PBS中洗涤一次。将细胞溶解在100μl冷却的缓冲剂(50mM Tris/HCl pH 7.5，150mM NaCl，1％NP40，0.5％脱氧胆酸钠，0.1％SDS，300μg/ml DNAse，0.1％TRITON X-100，1mM PMSF，1mM亮肽素，1mM抑肽素)中。将溶解物离心(10,000Xg，10分钟，在4℃下)，除掉碎片，并将可溶级分进行SDS PAGE分析(12％凝胶)。通过电泳方法，在60伏下，用2小时的时间，将分离在凝胶上的蛋白质转移到硝化纤维素膜上。将该膜在含5％脱脂奶粉的PBS/0.1％吐温20中预处理1小时。在PBS/吐温缓冲液中洗涤3次后，将该膜与1∶2000稀释的特异性抗PGHS-2血清或1∶1000稀释的抗PGHs-1血清一起，在含1％BSA的PBS/吐温中孵育1小时并不断振摇。将该膜在PBS/吐温中洗涤3次，然后与1∶3000稀释的、辣根过氧化物酶缀合的、抗兔Ig的驴血清(Amersham)一起，在含1％BSA的PBS/吐温中孵育1小时并不断振摇。然后将该膜在PBS/吐温中洗涤3次并应用ECL免疫检测系统(Amersham)来测定前列腺素内过氧化物合成酶-2的表达水平。结果下列化合物进行了试验并发现它们是活性的(抑制LPS诱导PGHS-2蛋白质表达的效力与上述抑制细胞因子产生的效力类似)1-〔3-(4-吗啉基)丙基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑，一种有代表性的式(I)化合物；6-(4-氟代苯基)-2，3-二氢-5-(4-吡啶基)咪唑并〔2，1-b〕噻唑；地塞米松。
有几种化合物进行了试验并发现它们是非活性的(最高浓度至10μM)2-(4-甲基亚磺酰基苯基)-3-(4-吡啶基)-6，7-二氢-(5H)-吡咯并〔1，2-a〕咪唑；环戊苯吡酮；苯异妥英和NDGA。发现，在类似的试验中，没有一个试验化合物可抑制PGHS-1或cPLA2蛋白质水平。合成实施例通过参考下列实施例来描述本发明，所述实施例仅是说明性的，并不限定本发明范围。除另外说明外，所有的温度都是摄氏度，所有的溶剂都是最高的适宜的纯度并且所有的反应都是在无水条件下，在氩气氛下进行的。
在实施例中，所有的温度都是摄氏度(℃)。除另外说明外，在VG Zab质谱仪上，利用快速原子轰击进行质谱测定。在250MHz，利用Bruker AM 250或Am 400分光计记录1H-NMR(下文称“NMR”)谱。多重性是指s＝单峰，d＝双峰，t＝三峰，q＝四重峰，m＝多重峰并且br指宽峰信号。Sat指饱和溶液，eq指试剂相对初反应物的摩尔当量比。在Merck硅胶60(230-400目)上进行闪式色谱法测定。
实施例11-〔3-(4-吗啉基)-丙基-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑a)、4-氟代苯基-甲苯基硫基甲基甲酰胺将对-氟苯甲醛(13.1毫升(下文称ml)，122毫摩尔(下文称mmol))，甲苯硫酚(16.64克(下文称g)，122mmol)，甲酰胺(15.0ml，445mmol)，和甲苯(300ml)的溶液合并并加热至甲苯回流18小时，同时共沸除掉H2O。将冷却的反应物用EtOAc(500ml)稀释并用satdaq Na2CO3(3×100ml)，satd aq NaCl(100ml)洗涤，干燥(NaSO4)，并浓缩。将残渣用石油醚处理，过滤并真空干燥，得到28.50g标题化合物的白色固体(85％)，熔点(下文称mp)＝119-120℃。b)、4-氟代苯基-甲苯基硫基甲基胩将在CH2Cl2(300ml)中的实施例1(a)化合物(25g，91mmol)冷却至-30℃并在机械搅拌下，滴加POCl3(11ml，110mmol)，然后滴加Et3N(45ml，320mmol)，同时保持温度低于-30℃。在-30℃下搅拌30分钟并在5℃下搅拌2小时，用CH2Cl2(300ml)稀释并用5％aq Na2CO3(3×100ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩至500ml。将该溶液通过烧结的大玻璃漏斗中的、12×16cm含CH2Cl2的硅胶筒过滤，得到12.5g(53％)纯化胩的淡棕色、蜡样固体。IR(CH2Cl2)2130cm-1。c)、吡啶-4-甲醛〔4-吗啉基丙-3-基〕亚胺将吡啶-4-甲醛(2.14g，20mmol)，4-(3-氨基丙基)吗啉(2.88g，20mmol)，甲苯(50ml)和MgSO4(2g)合并并在氩环境下搅拌18小时。将MgSO4过滤掉并将滤液浓缩，将残渣在CH2Cl2中再浓缩，得到4.52g(97％)标题化合物的黄色油状物，根据1H NMR发现，该油状物中包含少于5％的醛。1H NMR(CD3Cl)d 8.69(d，J＝4.5 Hz，2H)，8.28(s，1H)，7.58(d，J＝4.5Hz，2H)，3.84(m，6H)，2.44(m，6H)，1.91(m，2H).d)、1-〔3-(4-吗啉基)丙基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑将实施例1(b)化合物(1.41g，5.5mmol)，和实施例1(c)化合物(1.17g，5.0mmol)和CH2Cl2(10ml)冷却至5℃。加入1，5，7-三氮杂二环〔4，4，0〕癸-5-烯，下文称TBD，(0.71g，5.0mmol)并将反应物在5℃下保持16小时，用EtOAc(80ml)稀释并用satd aq Na2CO3(2×15ml)洗涤。将EtOAc用1N HCl(3×15ml)提取，将酸相用EtOAc(2×25ml)洗涤，用EtOAc(25ml)分层并通过加入固体K2CO3来碱化直至pH8.0，然后加入10％NaOH直至pH10。分离两相并将水相用EtOAc(3×25ml)提取。将提取液干燥(K2CO3)并浓缩，将残渣在丙酮/己烷中结晶，得到0.94g(51％)标题化合物。mp＝149-150°。
实施例25-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔3-(4-吗啉基)苯基〕咪唑a)、2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰(dimethyl acetal)将二甲基甲酰胺二甲基缩羰(55ml，0.41mol)和丙酮醛二甲基缩羰(50ml，0.41mol)合并并加热至100°维持18小时。真空除掉甲醇，得到油状物。将NaOH(18g，0.45mol)的H2O(50ml)溶液加到胍HCl(43g，0.45mol)的H2O(100ml)溶液中，将所得到的溶液加到上述油状物中。将所得到的混合物在23°下搅拌48小时。过滤，得到25g(50％)标题化合物。b)、2-氨基嘧啶-4-甲醛将上一步骤得到的化合物(1.69g，10mmol)和3N HCl(7.3ml，22mmol)合并并加热至48°维持14小时，冷却，用EtOAc(50ml)分层并通过分次加入NaHCO3(2.1g，25mmol)来中和。将水相用EtOAc(5×50ml)提取，将提取液干燥(Na2SO4)并浓缩，得到0.793g(64％)标题化合物。c)、2-氨基嘧啶-4-甲醛〔3-(4-吗啉基)丙基〕亚胺按照上述实施例1(c)的方法，将上一步骤得到的化合物和4-(3-氨基丙基)吗啉反应，得到标题化合物的黄色油状物。d)、5-(2-氨基嘧啶-4基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔3-(4-吗啉基)-丙基〕咪唑除了用上一步骤得到的化合物作为亚胺外，按照上述实施例1(d)的方法，得到标题化合物的白色固体。1H NMR(CD3Cl)δ8.15(d，J＝5.4 Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.46(dd，2H)，7.00(t，J＝8.6Hz，2H)，6.50(d，J＝5.4 Hz，1H)，5.09(brd，s，2H)，4.34(t，J＝7.0 Hz，2H)，3.69(m，4H)，2.35(brd，s，4H)，2.24(t，J＝4.6 Hz，2H)，1.84(m，2H)实施例35-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代丙基)-1-(4-吗啉代-3-丙基)咪唑a)、2-甲基氨基嘧啶-4-二甲基缩羰将钠(3.27g，142mmol)溶解在无水乙醇(425ml)中。加入1-甲基胍盐酸盐(15.5g，142mmol)并将得到的淤浆搅拌10分钟。加入溶解在乙醇(20ml)中的1，1-二甲氧基-2-氧代-4-二甲基氨基-3-丁烯(142mmol)并将混合物在回流下搅拌大约24小时。将混合物冷却并过滤。将乙醇蒸发掉并将得到的残渣用热RtOAc处理。将EtOAc洗涤液合并并将溶剂蒸发掉，得到标题化合物(23.5g，91％产率)的黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.35(d，J＝4.5Hz，1H)，6.74(d，1H)，5.10(s，1H)，3.40(s，6H)，3.00(d，3H)。b)、2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛除了用上一步骤得到的化合物(11.75g，64.6mmol)外，按照上述实施例2(b)的方法，得到标题化合物的黄色泡沫物(7.3g，82.7％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.85(s，J＝4.5 Hz，1H)，8.52(s，1H)，7.03(d，1H)，5.52(s，1H)，3.10(d，3H).c)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-N-吗啉代-1-丙基)咪唑将上一步骤得到的化合物(5.0g，36.5mmol)和4-(3-氨基丙基)吗啉(5.3ml，36.5mmol)在CH2Cl2(180ml)中搅拌。16小时后，将混合物冷却至0℃。加入实施例1(b)化合物(11.3g，43.8mmol)和TBD(8.4g，61.32mmol)。将混合物在大约5℃下放置大约3天。将产物过滤并用热EtOH处理，得到标题化合物(6.06g，41.9％产率)的淡黄色固体。
mp＝203-305℃.1H NMR(CDCl3/MeOD)δ8.01(d，J＝4.5 Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.37(q，2H)，6.95(t，2H)，6.29(d，1H)，4.32(s，1H)，3.63(t，4H)，3.57(m，2H)，2.95(s，3H)，2.33(m，4H)，2.23(t，2H)，1.82(t，2H).
实施例45-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)咪唑a)、将按照WO95/02591，Adams等人所述方法(将其全文引入本文供参考)制备的实施例75(a)化合物(4.25g，37.2mmol)和上述制备的实施例3(b)化合物(5.1g，37.2mmol)合并在CH2Cl2(150ml)中。将该混合物在室温下搅拌大约16小时，并冷却至0℃。加入上述实施例1(b)化合物和TBD并将得到的混合物在室温下搅拌大约3天。将混合物直接倾入硅胶柱上并通过闪式色谱层析纯化，用0％-5％的MeOH/CH2Cl2洗脱。将得到的油状物在丙酮/己烷中洗涤并将沉淀过滤，用丙酮洗涤，得到标题化合物(1.36g，10％产率)的淡黄色固体。mp＝209-210℃.1H NMR(CDCl3)δ8.16(d，J＝4.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.45(q，2H)，6.98(t，2H)，6.41(d，1H)，5.20(d，1H)，4.66(s，1H)，3.05(d，3H)，2.98(d，2H)，2.32(s，3H)，2.14(m，2H)，2.01(m，4H)。
在上述条件下，使用式(IIa)化合物(反应路线I)，其中p＝0。以与(a)部分类似的方法，但使用式(IIa)化合物(反应路线I)，其中p＝2，并分离到的亚胺。碱溶剂 温度℃叔丁胺DMF 25，50，85叔丁胺THF 25K2CO3MeOH 25，65K2CO3EtOH 25K2CO3DMF 0吡咯烷THF 25DBU THF 0,25哌啶 THF 0吗啉 THF 0吗啉 乙腈 0用与上述方法类似的方法，可制备下列化合物实施例55-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)咪唑a)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1(4-N-Boc-哌啶)-咪唑将2-甲基氨基-4-嘧啶甲醛(2.47g，17.99mmol)和-4-氨基1-哌啶羧酸叔丁基酯(如实施例46(a)所述，WO95/02591，Adams等人)(3.96g，19.79mmol)在36mlDMF中的溶液在大约25℃下搅拌大约5-6小时。冷却至大约0℃后，加入下文实施例10(b)步骤(b)中的胩(6.24g，21.60mmol)和粉末状K2CO3(2.98g，21.60mmol)。用大约3小时的时间，将溶液逐渐温热至大约25℃。大约16小时后，加入100ml H2O并将得到的混合物过滤，用20ml H2O和50ml叔丁基甲基醚洗涤。干燥后，得到6.85g(84％)标题化合物的白色粉末。
1H NMR(300 MHz.CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.20(1H，m)，4.80(1H，m)，4.28(2H，m)，3.03(3H，d，J＝5.0 Hz)，2.76(2H，t，J＝12.2 Hz)，2.17(2H，d，J＝12.2 Hz)，1.86(2H，dq，J＝4.3，12.4 Hz)，1.48(9H，s).b)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑在25℃搅拌下，将3N HCl水溶液(160ml，476mmol，7当量)加到上述步骤(a)得到的N-Boc衍生物(31g，68mmol)的乙酸乙酯(310ml，10份体积)悬浮液中。将得到的混浊黄色溶液在25℃下搅拌大约2小时。通过缓慢地加入50％NaOH溶液，将反应混合物的pH调至12-13。分离两相并将水相用用二氯甲烷(每次200ml)提取两次。将合并的有机提取液用水洗涤，经MgSO4干燥并旋转蒸发至干。将得到的淡黄色残渣搅拌在热乙酸乙酯/二氯甲烷中(200ml 9∶1的混合物)并冷却至25℃。通过吸滤收集产物并用乙酸乙酯(25ml)冲洗。将白色固体在50℃/＜1mm Hg下干燥至恒重，得到19g(54mmol)所需标题化合物，产率为79％。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.77(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.23(1H，m)，4.76(1H，m)，3.22(2H，d，J＝12.4 Hz)，3.05(3H，d，J＝5.1 Hz)，2.67(2H，dt，J＝20，12.3 Hz)，2.16(2H，d，J＝11.8 Hz)，1.86(2H，dq，J＝3.9，12.2Hz)在另一合成方法中，可如下制备标题化合物5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-咪唑i)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-N-羧乙基-哌啶)-咪唑在47℃下，将2-甲基氨基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰(1.88g，10.3mmol)在10ml的3N HCl中的溶液加热14小时，直至通过HPLC不能检测到起始物质。将反应物冷却至25℃并顺序加入4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(1.95g，11.3mmol)，乙酸乙酯(30ml)和NaHCO3(3.45g，41.1mmol)。7小时后，加入DMF(5ml)，实施例10(b)步骤(b)中的胩(2.97g，10.3mmol)和粉末状K2CO3(1.56g，11.3mmol)。将反应物搅拌14小时，用50mlEtOAc稀释，用水(2×50ml)、饱和K2CO3溶液(50ml)和盐水(30ml)洗涤，并将有机相浓缩。将产物在乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(1.96g，45％)。
1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)，7.00(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.41(1H，d，J＝5.0 Hz)，5.19(1H，m)，4.84(1H，m)，4.35(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1 Hz)，3.04(3H，d，J＝5.0 Hz)，2.82(2H，m)，2.20(2H，m)，1.88(2H，dq，J＝4.4，12.5 Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz).ii)、5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(哌啶-4-基)-咪唑在搅拌下，将NaOH(1.48g，37.2mmol)加到上述化合物(2.1g，4.64mmol)在EtOH(40ml)和水(20ml)的溶液中并将该溶液加热回流36小时。将溶液冷却至室温并加入甲苯(20ml)。将溶液真空浓缩，加入甲苯(20ml)并再次真空浓缩。加入水(30ml)和甲苯(30ml)，将形成的白色固体过滤并干燥，得到标题化合物(1.26g，77％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.77(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.23(1H，m)，4.76(1H，m)，3.22(2H，d，J＝12.4 Hz)，3.05(3H，d，J＝5.1 Hz)，2.67(2H，dt，J＝2.0，12.3 Hz)，2.16(2H，d，J＝11.8Hz)，1.86(2H，dq，J＝3.9，12.2Hz).
在本发明另一实施例中，将保护基由t-Boc改为羧乙基并用上述部分(a)和(b)类似的条件合成5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-N-羧乙基-哌啶)-咪唑在室温下，将2-甲基氨基-4-嘧啶甲醛(2.47g，17.99mmol)和4-氨基-1-哌啶羧酸乙酯(3.25g，18.9mmol)在36ml DMF中的溶液搅拌3.3小时。加入实施例10(b)步骤(b)中的胩(6.0g，20.7mmol)和粉末状K2CO3(3.11g，22.5mmol)。16小时后，加入250ml H2O，30mlTBME，和30ml EtOAc并将得到的混合物过滤，用200ml H2O和TBME(2×100ml)洗涤。将分离得到的物质在EtOAc/Et2O中重结晶，得到5.3g(65％)标题化合物的白色粉末。mp205-206℃；1N NMR(300MHz，CDCl3)δ8.16(1H，d，J＝5.0 Hz)，7.72(1H，s)，7.45(2H，m)，7.00(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.41(1H，d，J＝5.0 Hz)，5.19(1H，m)，4.84(1H，m)，4.35(2H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，3.04(3H，d，J＝5.0 Hz)，2.82(2H，m)，2.20(2H，m)，1.88(2H，dq，J＝4.4，12.5 Hz).1.28(3H，t，J＝7.1 Hz).
在本发明另一实施例中，利用酸水解氨基甲酸乙酯得到标题化合物5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)-咪唑将浓盐酸(12ml)加到4-〔[1-(1-乙氧基羰基)-4-哌啶基]-4-(4-氟代苯基)-1 H-咪唑-5-基〕-N-甲基-2-嘧啶胺(25g，0.059mol)中并加热回流18小时。将反应混合物冷却至0℃并用50％氢氧化钠水溶液中和。通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤，空气干燥并在40℃下真空干燥，得到标题化合物的白色固体，产率62％。
实施例65-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑a)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰在500ml烧瓶中，将丙酮醛二甲基缩羰(19.2ml，159.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩羰(21.12ml，159.1mmol)合并并加热至100℃。4.5小时后，将烧瓶离开加热装置，加入硫脲(11.0g，144.5mmol)，NaOMe(25wt.％的MeOH溶液，39.7ml，173mmol)和30ml MeOH，并继续在65℃下加热。18小时后，将溶液冷却至25℃并用5分钟的时间加入MeI(10.8ml，173mmol)(发热)。3小时后，将溶液用250ml H2O稀释并用EtOAc(3×100ml)提取。将有机相合并，经Na2SO4干燥并浓缩，得到标题化合物(26.8g，93％)的棕色油状物。b)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰(30.0g，150mmol)溶解在300ml冰AcOH和3ml浓H2SO4中并在大约70-80℃下加热。10小时后，将溶液冷却至25℃并真空除掉AcOH，得到棕色油状物残渣。将残渣稀释在200ml CH2Cl2中并用饱和NaHCO3(3×50ml)，H2O(50ml)和盐水(50ml)洗涤。将有机相用MgSO4干燥并浓缩，得到22.1g(96％)标题化合物的棕色油状物。c)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亚胺将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(5.6g，36mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐(6.73g，36mmol)溶解在200ml CH2Cl2中并加入NaHCO3。20小时后，将溶液过滤并浓缩，得到8.9g(98％)标题化合物的棕色油状物。d)、4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-咪唑在25℃下，将t-BuNH2(3.90ml，37.08mmol)迅速加到溶解在50mlDME中的2-甲硫基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亚胺(3.71g，14.83mmol)和4-氟代苯基-甲苯磺酰基甲基胩(5.15g，17.8mmol)溶液中。14小时后，将溶液用50ml EtOAc稀释并用50ml饱和NaHCO3和25ml盐水洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩。将残渣在EtOAc/己烷中重结晶，得到2.85g(50％)产物的淡棕色结晶。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ8.31(1H，d，J＝5.1Hz)，7.78(1H，s)，7.40(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.76(1H，d，J＝5.2Hz)，4.67(1H，m)，2.97(2H，m)，2.58(3H，s)，2.31(3H，s)，2.06(6H，m)。
或者，在上述部分(d)的合成中，可使用其它的反应条件，其它的胺碱和溶剂a)、叔丁胺和THF；b)、二异丙胺和THF；c)、吡咯烷和THF；d)、碳酸钾和乙醇。e)、4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)-咪唑将过硫酸钾(3.2g，7.0mmol)的水(75ml)溶液加到4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-咪唑(2.7g，7.0mmol)的冰AcOH(150ml)溶液中。在室温下搅拌72小时后，将反应混合物通过分次加入浓NH4OH水溶液中和并用CH2Cl2提取。将有机提取液用盐水洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残渣用乙醚处理，得到标题化合物的灰白色固体；产率2.3g(83％)。f)、5-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑在密封的反应容器中，将4-(氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑(0.25g，0.65mmol)和70％乙胺水溶液(2.5ml)加热至120℃维持18小时。冷却至室温后，除掉挥发物并将残渣用乙醚处理，得到标题化合物的白色固体；产率0.13g(53％)ES(+)MS m/e＝381(MH+)。
实施例74-(4-氟代苯基)-5-〔2-(异丙基)氨基嘧啶-4-基〕-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑除了用异丙胺代替乙胺外，按照实施例6步骤(f)中的方法，得到标题化合物的褐色固体，产率20％ES(+)MS m/e＝395(MH+)。
实施例85-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑a)、2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛单甲基单乙酰氧基缩羰将2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰(9.0g，53mmol)和乙酸酐(25ml)加热至60℃18小时。加入浓硫酸(10滴)并将溶液加热至100℃维持10小时。冷却至室温后，将挥发物蒸发掉并将残渣通过硅胶板真空过滤，用4％MeOH/CH2Cl2洗脱。将滤液蒸发掉，然后将残渣用乙醚处理，得到标题化合物的白色固体；产率8.6g(68％)。b)、2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛在室温下，将甲醇钠(0.056g，1.0mmol)加到2-乙酰氨基-嘧啶-4-甲醛单甲基单乙酰氧基缩羰(5.0g，21mmol)的MeOH(25ml)溶液中。在该温度下搅拌3小时后，将反应混合物通过加入3N HCl中和。将得到的溶液浓缩并将残渣用CH2Cl2处理。通过过滤除掉得到的固体并将溶剂蒸发掉，得到标题化合物的黄色固体；产量3.2g(92％)。c)、2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亚胺除了用2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛代替相应的甲醛外，按照WO95/02591，Adams等人所描述的实施例75(b)中的方法，得到标题化合物的灰白色固体，产率75％。d)、5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑除了用2-乙酰氨基嘧啶-4-甲醛(1-甲基哌啶-4-基)亚胺代替相应的亚胺外，按照实施例6(d)中的方法，得到标题化合物的黄色固体，产率51％。e)、5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑将5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)咪唑(4.0g，0.010mol)在40ml 3N HCl中的溶液加热至75℃维持18小时，冷却至室温后，将反应混合物用固体碳酸氢钠中和。将得到的除掉通过过滤分离，用水洗涤并空气干燥，得到定量产率的标题化合物的白色固体。
实施例95-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代-3-丙基)咪唑将5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代-3-丙基)咪唑(0.50g，1.3mmol)的乙酸酐溶液加热回流18小时。冷却至室温后，将过量的乙酸酐蒸发掉并将残渣在饱和NaHCO3溶液和乙酸乙酯之间分配。分离两层并将有机相浓缩。将残渣溶解在MeOH(10ml)中并加入2.5N NaOH(1ml)。在室温下搅拌2小时后，将溶液部分蒸发并通过过滤收集得到的沉淀，用水洗涤并空气干燥，得到标题化合物的白色固体；产量0.28g(51％)ES(+)MSm/e＝425(MH+)。
实施例10a)、α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基甲酰胺在搅拌下，将甲酰胺(110g，2.45mol，2.5当量)加到4-氟代苯甲醛(124g，979mmol)在乙腈(620ml，5份体积)和甲苯(620ml，5份体积)的溶液中，然后加入三甲基甲硅烷(119g，1.07mol，1.1当量)。将反应物在50℃和氮环境下加热5小时。将对甲苯亚磺酸(230g，1.47mol，1.5当量)加到该得到的白色淤浆中，并将反应物在50℃下再加热5小时，然后冷却至室温。加入甲醇(250ml)和叔丁基甲基醚(620ml)。15分钟后，将反应物倾入预先冷却至0℃的水(3升)中。在0℃下搅拌30分钟后，通过吸滤收集产物并用叔丁基甲基醚(250ml)洗涤。将白色结晶固体产物在40℃/＜1mm Hg下干燥至恒重，得到270g(879mmol)所需产物(90％产率)。1H NMR(300 MHz，CD3CN)δ7.99(1H，s)，7.92(1H，m )，7.71(2H，d，J＝8.3 Hz)，7.49(2H，dd，J＝5.3，8.8 Hz)，7.39(2H，d，J＝8.1 Hz)，7.16(2H，t，J＝8.8 Hz)，6.31(1H，d，J＝10.6 Hz)，2.42(3H，s).
在上述部分(a)中，可使用其它条件a)、甲苯，在大约50℃下；b)、乙腈，在大约50℃下；c)、利用上述条件，但温度在30，40，50，60和70℃下。b)、α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基胩在搅拌下，将上述步骤(a)产生的α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基甲酰胺(100g，325mmol)在THF(650ml，6.5份体积)中的悬浮液冷却至0℃并加入POCl3(46ml，487mmol，1.5当量)。可见发热使温度升高1℃。在0℃下15分钟后，将白色的淤浆冷却至-5℃。以保持反应温度在-5℃-0℃的滴加速度，用45分钟的时间，将三乙胺(166g，1.62mol，5当量)滴加到该淤浆中。在滴加开始阶段应小心，因为反应具有快速发热趋势。滴加结束后，将黄色淤浆在0℃下搅拌30分钟。在搅拌过程中，反应物淤浆具有变黑的趋势。将反应物倾入预先冷却至0℃的饱和碳酸氢钠水溶液(1升)和乙酸乙酯(1升)的混合物中。将有机相通过减压旋转蒸发浓缩至最初体积的大约10％。加入1-丙醇(200ml)并在35℃下再次真空浓缩至最初体积的大约10％。将该方法用新鲜1-丙醇(200ml)重复。可见精细的黄色沉淀。将沉淀冷却至0℃并通过吸滤收集产物，然后用1-丙醇(50ml)洗涤。将灰白色的固体在40℃/＜1mm Hg下干燥至恒重，得到65.7g(227mmol)所需产物，产率70％。1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ7.62(2H，d，J＝6.7Hz)，7.46(4H，m)，7.08(2H，t，J＝8.6Hz)，5.62(1H，s)，2.46(3H，s)。
在上述步骤(b)中，可使用其它条件，如a)在相同的反应条件下，使用不同的溶剂DME，DME/乙腈(10∶1)；b)、使用上述反应条件，但温度在-30，-15，-10和0℃范围内变化；c)、反应温度为0℃，和-10℃；d)、使用各种脱水剂，包括三氟乙酸酐，亚硫酰氯和草酰氯。
实施例115-(2-乙酰氨基-4嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑将粉末状K2CO3(1.54g，11.2mmol)加到2-乙酰氨基嘧啶基-4-甲醛(0.84g，5.08mmol)和1-甲基哌啶-4-基-氨基二盐酸盐(1.04g，5.59mmol)在21ml DMF的溶液中。大约6小时后，加入上述实施例10步骤(b)制备的α-(对甲苯磺酰基)-4-氟代苄基胩(1.76g，6.10mmol)和粉末状K2CO3(0.84g，6.10mmol)并用5ml DMF冲洗烧瓶的侧壁。16小时后，将300ml H2O加到反应混合物中并将溶液用EtOAc(3×100ml)提取。将合并的有机相用H2O(3×50ml)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将纯的标题化合物在EtOAc中重结晶，得到淡黄色结晶。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.71(1H，s)，8.39(1H，d，J＝5.2Hz)，7.81(1H，s)，7.39(2H，m)，7.13(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.81(1H，d，J＝5.2 Hz)，4.88(1H，m)，2.94(2H，d，J＝10.1 Hz)，2.47(3H，s)，2.32(3H，s)，2.07(6H，m).
实施例125-〔4-(2-甲硫基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)咪唑将K2CO3(7.02g，50.8mmol)加到2-甲硫基氨基-4-嘧啶甲醛(3.4g，22.07mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐(4.54g，24.3mmol)在44ml DMF的溶液中。6小时后，将溶液冷却至大约0℃并加入上述实施例10步骤(b)中的胩(7.68g，26.5mmol)和K2CO3(3.57g，25.38mmol)，搅拌并不断升温至大约25℃。大约16小时后，将反应混合物用200ml RtOAc稀释并用200ml H2O洗涤。将水层用EtOAc(2×100ml)提取并将合并的有机相用H2O(3×100ml)洗涤。将有机相用Na2SO4干燥并浓缩，将得到的标题产物在EtOAc/Hex中重结晶，得到5.12g(61％)淡黄色结晶。1H NMR(300Mhz，CDCl3)δ8.33(1H，d，J＝5.3 Hz)，7.79(1H，s)，7.41(2H，m)，7.01(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.77(2H，d，J＝5.2 Hz)，4.68(1H，m)，2.98(2H，m)，2.59(3H，s)，2.32(3H，s)，2.07(6H，m).
实施例135-〔4-(2-甲氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-甲基哌啶-4-基)咪唑将粉末状K2CO3(6.19g，44.82mmol)加到2-甲氨基-4-嘧啶甲醛(2.79g，20.37mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶二盐酸盐(4.19g，22.41mmol)在41ml DMF的溶液中。将混合物在室温下搅拌6小时。将溶液冷却至大约0℃并加入上述实施例85步骤(b)中的胩(7.07g，24.44mmol)和粉末状K2CO3(3.10g，22.41mmol)。在℃下搅拌大约3小时，然后用大约2小时的时间缓慢升温至室温。加入大约100ml的H2O并搅拌大约15分钟。将溶液过滤并用50ml H2O和50mlTBME洗涤。干燥后，分离得到5.56g(74％)标题化合物的的灰白色粉末。1H NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.15(1H，d，J＝4.9 Hz)，7.76(1H，s)，7.45(2H，m)，6.99(2H，t，J＝8.7 Hz)，6.40(1H，d，J＝5.1 Hz)，5.29(1H，m)，4.65(1H，brs)，3.04(3H，d，J＝5.1 Hz)，2.97(2H，m)，2.31(3H，s)，2.13-1.98(6H，m).
或者，上述反应可在室温下进行。
实施例145-〔4-(2-氨基嘧啶基)〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6，-四甲基-4-哌啶基)咪唑a)、2-氨基嘧啶-4-甲醛4-(2，2，6，6，-四甲基哌啶基)亚胺将上述实施例2(b)中的化合物(0.752g，6.1mmol)，4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶(1.00g，6.42g)，CH2Cl2(90ml)，和CH3OH(1ml)合并，搅拌过夜并浓缩，得到标题化合物的黄色固体。b)、5-〔4-(2-氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶基)咪唑将上述(a)中的产物，和上述实施例4(b)中的产物(1.86g，6.42mmol)，K2CO3(0.842g，6.1mmol)，和DMF(12ml)合并并搅拌3天。倾入H2O(25ml)中并用EtOAc(4×25ml)提取，干燥(Na2SO4)并浓缩为油状物。闪式色谱层析(0-10％MeOH/CH2Cl2)，得到0.837g(35％)标题化合物。mp＝227-230(分解)。
实施例15除了用实施例3(b)中的化合物作为醛前体产生亚胺外，可按照上述方法类似的方法制备下列化合物5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基-4-哌啶)咪唑；mp＝184-185。
除了用实施例2(b)中的产物或实施例3(b)中的产物作为醛和适宜的胺得到亚胺中间体外，可按照实施例1类似的方法制备下列化合物实施例165-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-噻喃基(thiopyranyl))-咪唑mp＝228-230。
实施例175-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-吡喃基)-咪唑mp＝222-223。
实施例185-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2-氰乙基)-咪唑mp＝193-194。
除了用实施例16中的产物作为起始物质外，按照WO95/02591，Adams等人在实施例14中所描述的类似的方法，可制备下列化合物实施例195-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-亚磺酰基吡喃基(sulfinylpyranyl))-咪唑mp＝255-265(分解)。
实施例205-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-磺酰基吡喃基(sulfonylpyranyl))-咪唑将上述实施例16中的产物(213mg，0.6mmol)，CH2Cl2(2.25ml)，CH3OH(0.75ml)，和TFA(92ml，1.2mmol)冷却至4°并加入MCPBA(大约80％)(387mg)，用20分钟的时间温热至23℃，倾入EtOAc(50ml)中，并用5％aq Na2CO3洗涤，干燥(Na2SO4)，浓缩，通过硅胶塞过滤(0-4％MeOH)，得到纯5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-磺酰基吡喃基)-咪唑(80mg，34％)。mp＝228-230。
实施例215-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基〕-咪唑a)、2-N-甲基氨基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰在100℃下，将丙酮醛二甲基缩羰(277ml，2.3mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩羰(304ml，2.3mol)一起搅拌18小时。将混合物浓缩至棕色油状物。
将钠金属溶解在(25g)EtOAc(3升)中。加入甲基胍盐酸盐(112g)并将混合物回流24小时，冷却，过滤并浓缩。将得到的残渣用EtOAc处理并在硅藻土上过滤。将滤液浓缩，得到标题化合物的棕色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.33(d，1H)，6.75(d，1H)，5.10(s，1H)，3.40(s，6H)，3.00(s，3H)。b)、2-N-甲基氨基嘧啶-4-甲醛按照实施例26(e)中的方法，将实施例21(a)化合物的混合物水解，得到标题化合物的黄色泡沫物。1H NMR(CDCl3)δ9.88(s，1H)，7.13(d，1H)，7.01(d，1H)，2.05(s，3H)。c)、2-N-甲基氨基嘧啶-4-甲醛(1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基哌啶)亚胺按照实施例1(f)中的方法，将实施例26(c)中的产物与实施例21(b)中的产物反应，得到标题化合物的黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.34(d，1)，8.14(d，1)，7.13(d，1)，5.2(m，1)，3.33(m，1)，3.05(m，7)，2.55(m，2)，1.88(m，2)，1.75(m，2)。d)、5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-哌啶-4-基〕-咪唑按照实施例26(i)中的方法，将实施例21(c)中的产物与实施例21(h)中的产物反应，得到标题化合物。在丙酮/己烷中结晶。mp＝189-191℃。
实施例225-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔(1-三氟乙酰基)-4-哌啶基〕-咪唑如WO95/02591，Adams等人所述(代理人案号P50172-1)，将实施例46(c)中的产物(500ml，1.12mmol)悬浮在CH2Cl2(50ml)中，并加入Et3N(585ml，4.2mmol)，3秒后，加入三氟乙酸酐(160ml，1.12mmol)。1小时后，将不溶物过滤掉并将滤液浓缩。将得到的白色粉末通过硅胶塞(1-2％CH3OH/CH2Cl2)过滤，得到350mg(72％)标题化合物。mp＝249-250℃。
实施例235-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑a)、吡啶-4-甲醛(4-氨基-吡啶羧酸乙酯)亚胺除了用4-氨基-哌啶羧酸乙酯代替4-(3-氨基苯基)吗啉外，按照实施例26(c)中的方法，得到定量产率的标题化合物。b)、1-〔(1-乙氧基羰基)哌啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑除了用吡啶-4-甲醛(4-氨基-哌啶羧酸乙酯)亚胺代替2-N-甲基氨基-4-甲醛(4-(1，2-亚乙基缩羰)-环己基)亚胺外，按照实施例11的方法，得到标题化合物的淡黄色固体，产率71％。c)、4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)-1-(4-哌啶基)咪唑将浓盐酸(40ml)加到1-〔(1-乙氧基羰基)-哌啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-5-(4-吡啶基)咪唑(9.4g，24mmo1)中并将混合物加热回流18小时。将得到的黄色溶液冷却至室温并用10％氢氧化钠水溶液中和。收集沉淀，用水洗涤并空气干燥，得到标题化合物的白色固体，产率71％。ESMS＝323[M+H]；m.p.185-187.0℃。
实施例245-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)咪唑除了用吡啶-4-甲醛(4-氨基-哌啶羧酸叔丁氧基酯)亚胺代替2-N-甲基氨基-4-甲醛(4-(1，2-亚乙基缩羰)-环己基)亚胺外，按照实施例11的方法，得到标题化合物的淡黄色固体，产率42％。ESMS＝423[M+H]。
实施例252-甲硫基嘧啶-4-甲醛在40℃下，将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰(3g，15.5mmol)在3N HCl(12ml)中的混合物搅拌18小时。冷却至0℃后，将混合物用EtOAc稀释并通过加入固体NaHCO3中和。分离水相并用EtOAc(4×25ml)提取。将合并的有机提取液干燥(Na2SO4)并浓缩。将得到的残渣通过闪式色谱层析(硅胶，CH2Cl2)纯化并用己烷重结晶，得到标题化合物的米色针状物(1.12g，48％产率)。
1H NMR(CDCl3)δ9.95(s，1H)，8.77(d，1H)，7.43(d，1H)，2.63(s，3H)。
实施例26
5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕咪唑a)、1-三氟乙酰基-4-(1，2-亚乙二氧基)哌啶将4-(1，2-亚乙二氧基)哌啶(7.15g，50mmol)，CH2Cl2(50ml)，Et3N(8.35ml，60mmol)，和DMAP(0.61g，5mmol)合并，滴加在CH2Cl2(50ml)中的三氟乙酸酐(11.03g，52.5mmol)并在外部冷却下保持温度＜30℃。在初反应平息后，将反应物在23℃下搅拌16小时，用1N HCl(2×50ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到13.38g(100％)1-三氟乙酰基-4-(1，2-亚乙二氧基)哌啶的白色固体。IR 1693cm-1。b)、1-(2，2，2-三氟乙基)-4-吡啶酮在4-10℃下，将上述步骤得到产物(1.19g，5.0mmol)的THF(5ml)液加到1M甲硼烷的THF(10ml)液中，加热至回流并搅拌5小时，冷却至4℃并加入6N HCl(1.5ml)。将混合物浓缩，用50％aq NaOH碱化(PH＞12)并用Et2O(3×40ml)提取。将提取液干燥(K2CO3)并浓缩成无色油状物。
将上述油状物溶解在1N HCl(15ml)中并将溶液回流1小时，冷却至23℃并用Et2O(3×20ml)，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到0.84g(93％)(1-三氟乙基-4-吡啶酮的淡黄色油状物。
IR 1719cm-1。c)、1-(2，2，2-三氟乙基)-4-氨基哌啶盐酸盐将上述步骤得到的产物(3.14g，17.35mmol)，H2O(29ml)，和H2NOH HCl(4.82g，69.4mmol)一起分批溶解在Na2CO3(4.82g)中。将混合物在23℃下搅拌2小时，用50％aq NaOH调至pH＞10，用Et2O(5×50ml)提取并浓缩至白色泡沫物。
将上述残渣溶解在EtOH(无水)(100ml)中并加入阮内Ni(5ml的EtOH淤浆)并将混合物在H2(50psi)下还原3.5小时。将催化剂过滤掉并用EtOH洗涤。加入稀盐酸(1M)(40ml)并真空除掉溶剂，得到油状物。当加入Et2O(300ml)时，沉淀出白色固体。将固体过滤，用Et2O稀释并真空干燥，得到1.71g(39％)标题化合物。1H NMR(CD3OD)4.1(m，2)，3.7(m，2)，3.5(m，1)，3.3(m，2)，2.3(m，2)，2.1(m，2)。d)、2-氨基嘧啶-4-甲醛二甲基缩羰将二甲基甲酰胺二甲基缩羰(55ml，0.41mol)，和丙酮醛二甲基缩羰(50ml，0.41mol)合并并加热至100℃维持18小时。真空除掉甲醇，得到油状物。将NaOH(18g，0.45mol)的水(50ml)溶液加到胍HCl(43g，0.45mol)的水(100ml)溶液中，并将得到的溶液加到上述油状物中。将得到的混合物在23℃下搅拌48小时。过滤得到25g(50％)标题化合物。e)、2-氨基嘧啶-4-甲醛将上述步骤得到的化合物(1.69g，10mmol)和3N HCl(7.3ml，22mmol)合并并加热至48℃维持大约14小时，冷却，用EtOAc(50ml)分层并通过分次加入NaHCO3(2.1g，25mmol)中和。将水相用EtOAc(5×50ml)提取并干燥(Na2SO4)，浓缩得到0.793g(64％)标题化合物。f)、2-氨基嘧啶-4-甲醛(1-三氟乙基-4-氨基哌啶)亚胺将实施例26(c)中的产物(1.71g，6.79mmol)，H2O(16ml)，K2CO3(1.21g，8.77mmol)，和实施例1(e)中的产物(0.79g，6.45mmol)和CH2Cl2(100ml)合并并在Ar下搅拌14小时。将两相分离并将水相用另一部分CH2Cl2提取。将合并的有机相干燥(K2CO3)并浓缩，得到标题化合物的黄色油状物。
1H NMR(CDCl3)δ8.36(d，1)，8.13(s，1)，7.19(d，1)，5.2(m，2)，3.35(m，1)，3.0(m，4)，2.55(m，2)，1.90(m，2)，1.75(m，2)g)、4-氟代苯基-甲苯磺酰基甲基甲酰胺将TBME(50ml)加到在H2O(100ml)中的对甲苯磺酸钠盐(30g)悬浮液中，然后滴加浓盐酸(15ml)。搅拌5分钟后，除掉有机相并将水相用TBME提取。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩至接近干燥。加入己烷并将游离酸过滤。
将游离酸(22g，140.6mmol)，对氟苯甲醛(22ml，206mmol)，甲酰胺(20ml，503mmol)和樟脑磺酸(4g，17.3mmol)合并并在60℃下搅拌18小时。将得到的固体溶解并搅拌，然后，将MeOH(35ml)和己烷(82ml)的混合物过滤。将固体再悬浮在MeOH/己烷(1∶3，200ml)中并充分搅拌直到将残留的固体溶解。过滤得到标题化合物(27g，62％产率)。1H NMR(400 Mhz，CDCl3)δ8.13(s，1H)，7.71(d，2H)，7.43(dd，2H)，7.32(d，2H)，7.08(t，2H)，6.34(d，1H)，2.45(s，3H)。h)、4-氟代苯基-甲苯磺酰基甲基胩将在DME(32ml)中的实施例1(f)化合物(2.01g，6.25mmol)冷却至-10℃。加入POCl3(1.52ml，16.3mmol)，然后滴加在DME(3ml)中的三乙胺(4.6ml，32.6mmol)，并保持内部温度低于-5℃。用1小时的时间，将混合物逐渐加热，用H2O终止反应并用EtOAc提取。将有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，并浓缩。将得到的残渣用石油醚处理并过滤，得到标题化合物(1.7g，90％产率)。1H NMR(CDCl3)δ7.63(d，2H)，7.33(m，4H)，7.10(t，2H)，5.60(s，1H)，2.50(s，3H)。i)、5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕咪唑将实施例1(h)中的产物(1.96g，6.79mmol)，实施例26(f)中的产物(＜6.45mmol)，和K2CO3(0.89g，6.45mmol)和DMF(14ml)合并，并在Ar下搅拌2天。将得到的混合物用Et2O(100ml)稀释并过滤。将滤液真空浓缩为干燥的残渣。将得到的固体用Et2O处理并用Et2O洗涤。将得到的固体在丙酮/己烷中重结晶，得到0.751g(28％，基于实施例1(e)产物计算)5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕咪唑。＝229-230℃。
实施例275-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑a)、1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶按照实施例26(c)中的方法，省略用HCl处理的步骤，将1-叔丁氧基羰基哌啶-4-酮(通过商业渠道从Lancaster Chem得到)转化为标题化合物的游离碱。b)、2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔1-叔丁氧基羰基-4-氨基哌啶〕亚胺将2-甲硫基嘧啶-4-甲醛〔Bredereck H等人Chem.Ber.1964，3407〕(1.51g，9.8mmol)，实施例27(a)中的产物(2.1g，10.5mmol)，MgSO4(大约2g)和CH2Cl2(75ml)合并，并在23℃下搅拌16小时。过滤并浓缩滤液，得到标题化合物的黄色油状物。1H NMR(CDCl3)δ8.57(d，1)，8.27(s，1)，7.58(d，1)，4.05(m，2)，3.55(m，1)，3.00(m，2)，2.60(s，3)，1.75(m，4)，1.48(s，9)。c)、5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔(1-叔丁氧基羰基)-4-哌啶基〕咪唑除了用实施例27(b)中的产物作为亚胺外，按照实施例26(i)的方法，从乙醚相中得到油状物。在0-1％的MeOH/CH2Cl2中闪式色谱层析，浓缩并用己烷处理残渣，得到2.32g(50％，基于2-甲硫基嘧啶-4-甲醛计算)标题化合物的棕色油状物。ESP+MS m/z＝470(MH+)。d)、5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑在Ar下，将上述实施例的产物(469mg，1.0mmol)悬浮在CH3OH(2ml)中，冷却至0℃，并加入在二噁烷中的4M HCl。将得到的淡黄色溶液温热至23℃，搅拌4小时，并用Et2O稀释。将胶质固体分离，用Et2O处理20分钟后凝固。将固体过滤，溶解在H2O中，用EtOAc洗涤，用第二部分EtOAc分层并将水相通过加入50％aq NaOH碱化。用EtOAc(3×)提取，将合并的提取液干燥(K2CO3)并浓缩，得到固体，将该固体用Et2O研制并过滤，得到168mg(46％)标题化合物的灰白色固体，mp＝182-183℃。
上述说明书充分公开了本发明，包括其优选实施方案。对本文公开实施方案的修饰和改进都包括在下列权利要求范围内。不必进一步说明，相信本领域技术人员通过使用上述说明书，可最大范围地利用本发明。因此，本文实施例仅仅是说明性的并不以任何形式限定本发明范围。如下定义本发明实施方案，其中对专有性或特权进行权利要求。
权利要求
1.式(I)化合物或其可药用盐
其中R1为4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，其中杂芳环由N(R10)C(O)Ra或卤素取代的一或二-C1-6烷基取代的氨基取代并且该环可进一步由下列基团任选取代，所述基团为C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-杂环基，该杂环为5-7元环，并且可任选含有另一选自氧，硫或NR15的杂原子；R4为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代，各取代基可独立选择，并且对于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2基或6-萘-2-基来说，取代基可为卤素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且对于其它部位的取代来说，取代基可以为卤素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；v为0，或整数1或2；m为0，或整数1或2；m′为整数1或2；m″为0，或整数1-5；R2为C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基可被任选取代；n为整数1-10；n′为0或整数1-10；Z为氧或硫；Ra为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基；R3为杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，或NR7R17，除-SR5部分为-SNR7R17和-S(O)R5为-SOH外；R6为氢，可药用阳离子，C1-10烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，芳酰基，或C1-10链烷酰基；R7和R17各自独立地选自氢，或C1-4烷基或者R7和R17与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选含有另一选自氧，硫或NR15的杂原子。R8为C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基可被任选取代；R9为氢，-C(Z)R11，任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12为氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或者任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选含有另一选自氧，硫或NR9的杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基C1-10烷基；杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R19为氢，氰基，C1-4烷基，C3-7环烷基或芳基。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为4吡啶基或4-嘧啶基环。
3.根据权利要求2的化合物，其中R4为任选取代的苯基。
4.根据权利要求3的化合物，其中苯基由卤素，-SR5，-S(O)R5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，或C1-4烷基独立地取代一次或多次。
5.根据权利要求1的化合物，其中R2选自C1-10烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nNS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任选取代的芳基C1-10烷基，或(CR10R20)nNR13R14。
6.根据权利要求5的化合物，其中R2为吗啉代丙基，哌啶，N-甲基哌啶，N-苄基哌啶，N-三氟乙基哌啶，或2，2，6，6-四甲基哌啶。
7.根据权利要求1的化合物，该化合物为5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代-3-丙基)-咪唑；5-(2-乙酰氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-咪唑；
8.一种药物组合物，其中含有权利要求1的化合物和可药用载体或稀释剂。
9.一种治疗需要所述治疗作用的哺乳动物所患CSBP/RK/p38激酶介导的疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求1的式(I)化合物。
10.根据权利要求11的方法，其中哺乳动物所患CSBP/RK/p38激酶介导的疾病是由细胞因子介导的，该疾病选自类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎性疾病；脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，中风，脑型疟，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺结节病，骨吸收病，骨质疏松症，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排斥反应，溃疡性结肠炎或pyresis。
11.式(II)化合物或其可药用盐
R1为由C1-4烷基氨基取代的4-吡啶基或嘧啶基环，该环可进一步由下列基团任选取代，所述基团为C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，或N-杂环基，该杂环为5-7元环并且任选包含选自氧，硫或NR15的另一杂原子；R4为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代，各取代基可独立选择，并且对于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基或6-萘-2-基来说，取代基可为卤素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且对于其它部位的取代来说，取代基可以为卤素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，-ZC(Z)R12，或-(CR10R20)m″NR13R14；v为0，或整数1或2；m为0，或整数1或2；m′为整数1或2；m″为0，或整数1-5；R2为C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)nSO2R18，(CR10R20)nS(O)m′NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，环烷基，环烷基烷基，杂环基和杂环基烷基可被任选取代；n为整数1-10；n′为0或整数1-10；Z为氧或硫；Ra为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基；R3为杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，或NR7R17，除-SR5部分为-SNR7R17并且-S(O)R5为-SOH外；R6为氢，可药用阳离子，C1-10烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，杂环基，芳酰基，或C1-10链烷酰基；R7和R17各自独立地选自氢，或C1-4烷基或者R7和R17与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选含有另一选自氧，硫或NR15的杂原子。R8为C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基可被任选取代；R9为氢，-C(Z)R11，任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12为氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或者任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选含有另一选自氧，硫或NR9的杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基C1-10烷基；杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R19为氢，氰基，C1-4烷基，C3-7环烷基或芳基。
12.根据权利要求11的化合物，其中R1为4-嘧啶基环。
13.根据权利要求11或12的化合物，其中R4为任选取代的苯基。
14.根据权利要求13的化合物，其中苯基由卤素，-SR5，-S(O)R5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，或C1-4烷基独立地取代一次或多次。
15.根据权利要求11至13中任一权项的化合物，其中R2选自C1-10烷基，任选取代的杂环基，任选取代的杂环基C1-10烷基，(CR10R20)nNS(O)2R18，(CR10R20)nS(O)mR18，任选取代的芳基C1-10烷基，或(CR10R20)nNR13R14。
16.根据权利要求15的化合物，其中R2为吗啉代丙基，哌啶，N-甲基哌啶，N-苄基哌啶，N-三氟乙基哌啶，N-三氟乙酰基或2，2，6，6-四甲基哌啶。
17.根据权利要求11的化合物，该化合物为5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-甲基哌啶-4-基)咪唑；5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代丙-3-基)咪唑；5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；5-〔(2-乙基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；4-(4-氟代苯基)-5-〔2-(异丙基)氨基嘧啶-4-基〕-1-(1-甲基哌啶-4-基)咪唑；5-〔(2-甲基氨基)嘧啶-4-基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)咪唑；5-(2-甲基氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2-氰基乙基)咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基〕咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基〕咪唑；或5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔(1-三氟乙酰基)哌啶-4-基〕咪唑。
18.一种药物组合物，其中含有权利要求11-17中任一权项的化合物和可药用载体或稀释剂。
19.一种治疗需要所述治疗作用的哺乳动物所患细胞因子介导的疾病的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求11的式(II)化合物。
20.根据权利要求11的方法，其中哺乳动物所患细胞因子介导的疾病选自类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎和其它关节炎性疾病，脓毒症，脓毒性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性脓毒症，中毒性休克综合征，哮喘，成人呼吸窘迫综合征，中风，脑型疟，慢性肺炎性疾病，硅肺，肺结节病，骨吸收病，骨质疏松症，再灌注损伤，移植物抗宿主反应，同种移植排斥反应，节段性回肠炎、溃疡性结肠炎或pyresis。
21.一种治疗需要所述治疗作用的哺乳动物炎症的方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求11的式(II)化合物。
22.一种化合物，它是5-〔4-(2-甲硫基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)-咪唑；4-(氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲硫基-4-嘧啶基)咪唑；4-(氟代苯基)-1-(1-甲基-4-哌啶基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；1-叔丁基-4-(4-氟代苯基)-5-(2-甲基亚磺酰基-4-嘧啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-噻喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-亚磺酰基吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(四氢-4-磺酰基吡喃基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-三氟乙酰基-4-哌啶基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2--三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(4-吡啶基)4-4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；或5-(4-吡啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-叔丁氧基羰基-4-哌啶基)咪唑。
23.一种制备下列式(A)化合物的方法，它包括将式(IIa)化合物
与式(III)化合物
其中p为2；和足以使式(II)胩部分脱质子的强碱反应；并且其中，式(III)亚胺是在与式(IIa)反应前就地制备的；R1，R2和R4的定义如下式(A)定义或者为R1，R2和R4基的前体并且Ar为任选取代的苯基，并且如果需要，将R1，R2和R4的前体转化为R1，R2和R4基；其中式(A)化合物为
R1为4-吡啶基，嘧啶基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉-4-基，1-咪唑基或1-苯并咪唑基，该杂芳环可由一个或两个取代基任选取代，各取代基独立地选自C1-4烷基，卤素，羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷硫基，C1-4烷基亚磺酰基，CH2OR12，氨基，一或二-C1-6烷基取代的氨基，N(R10)C(O)Ra或N-杂环基环，该杂环为5-7元环并且任选包含选自氧，硫或NR15的另一杂原子；R4为苯基，萘-1-基或萘-2-基，或杂芳基，它可由一个或两个取代基任选取代，各取代基可独立选择，并且对于4-苯基，4-萘-1-基，5-萘-2-基或6-萘-2-基来说，取代基可为卤素，氰基，硝基，-C(Z)nR7R17，-C(Z)OR16，-(CR10R20)vCOR12，-SR5，-SOR5，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-ZC(Z)R12，-NR10C(Z)R16，或-(CR10R20)vNR10R20，并且对于其它部位的取代来说，取代基可以为卤素，氰基，-C(Z)nR13R14，-C(Z)OR3，-(CR10R20)m″COR3，-S(O)mR3，-OR3，-OR12，卤素取代的C1-4烷基，C1-4烷基，-(CR10R20)m″NR10C(Z)R3，-NR10S(O)m′R8，-NR10S(O)m′NR7R17，-ZC(Z)R3，或-(CR10R20)m″NR13R14；v为0，或整数1或2；m为0，或整数1或2；m′为整数1或2；m″为0，或整数1-5；R2为C1-10烷基N3，-(CR10R20)n′OR9，杂环基，杂环基C1-10烷基，C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C3-7环烷基C1-10烷基，C5-7环烯基，C5-7环烯基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11，(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14，(CR10R20)nNO2，(CR10R20)nCN，(CR10R20)n′SO2R18，(CR10R20)nS(O)m’NR13R14，(CR10R20)nC(Z)R11，(CR10R20)nOC(Z)R11，(CR10R20)nC(Z)OR11，(CR10R20)nC(Z)NR13R14，(CR10R20)nC(Z)NR11OR9，(CR10R20)nNR10C(Z)R11，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)NR13R14，(CR10R20)nN(OR6)C(Z)R11，(CR10R20)nC(＝NOR6)R11，(CR10R20)nNR10C(＝NR19)NR13R14，(CR10R20)nOC(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)NR13R14，(CR10R20)nNR10C(Z)OR10，5-(R18)-1，2，4-噁二唑-3-基或4-(R12)-5-(R18R19)-4，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基和杂环基烷基可被任选取代；n为整数1-10；n′为0或整数1-10；Z为氧或硫；Ra为氢，C1-6烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基C1-4烷基，杂环基，或杂环基C1-4烷基；R3为杂环基，杂环基C1-10烷基或R8；R5为氢，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4链炔基，或NR7R17，除-SR5部分为-SNR7R17并且-S(O)R5为-SOH外；R6为氢，可药用阳离子，C1-10烷基，C3-7环烷基，芳基，芳基C1-4烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂环基，芳酰基，或C1-10链烷酰基；R7和R17各自独立地选自氢，或C1-4烷基或者R7和R17与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选包含选自氧，硫或NR15的另一杂原子。R8为C1-10烷基，卤素取代的C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10链炔基，C3-7环烷基，C5-7环烯基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基，杂芳基C1-10烷基，(CR10R20)nOR11-(CR10R20)nS(O)mR18，(CR10R20)nNHS(O)2R18，(CR10R20)nNR13R14；其中，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基可被任选取代；R9为氢，-C(Z)R11，任选取代的C1-10烷基，S(O)2R18，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基；R10和R20各自独立地选自氢或C1-4烷基；R11为氢，C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，芳基，芳基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基C1-10烷基；R12为氢或R16；R13和R14各自独立地选自氢或者任选取代的C1-4烷基，任选取代的芳基或者任选取代的芳基C1-4烷基，或者与它们所连接的氮原子一起形成5-7元杂环，该环可任选包含选自氧，硫或NR9的另一杂原子；R15为R10或C(Z)-C1-4烷基；R16为C1-4烷基，卤素取代的C1-4烷基，或C3-7环烷基；R18为C1-10烷基，C3-7环烷基，杂环基，芳基，芳基烷基；杂环基，杂环基C1-10烷基，杂芳基或杂芳基烷基；R19为氢，氰基，C1-4烷基，C3-7环烷基或芳基；或其可药用盐。
24.根据权利要求23的方法，其中，碱为胺，酰胺，碳酸盐，氢化物，或者烷基或芳基锂试剂，或者一、二或三代磷酸盐。
25.根据权利要求23的方法，其中，可通过将式R1CHO醛与式R2NH2伯胺反应来就地制备亚胺，其中R1和R2如式(A)定义，并且如果需要，可将R2适宜地保护。
26.根据权利要求25的方法，其中，利用脱水条件来就地形成亚胺。
27.根据权利要求25的方法，其中，溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，卤代溶剂，四氢呋喃(THF)，二甲基亚砜(DMSO)，醇类，苯，甲苯，或DME。
28.根据权利要求25的方法，其中，醛R1CHO是下式的嘧啶醛
其中X和X1如权利要求23式(A)中R1取代基的定义，得到式(A)化合物或其可药用盐。
29.根据权利要求25的方法，其中，醛R1CHO是下式的吡啶醛
其中X如权利要求23式(A)中R1取代基的定义，得到式(A)化合物或其可药用盐。
30.根据权利要求25的方法，其中伯胺R2NH2是任选取代的杂环胺或杂环C1-10烷基胺。
31.根据权利要求30的方法，其中，伯胺R2NH2为4-氨基哌啶，1-甲基-4-氨基哌啶，或4-氨基-2，2，6，6-四甲基哌啶。
32.根据权利要求25的方法，其中，醛R1CHO是就地制备的。
33.根据权利要求32的方法，其中通过将缩醛R1CH(ORa)2水解来制备醛，其中R1如式(A)中的定义，并且Ra为烷基，芳基，芳基烷基，杂芳基，杂芳基烷基。
34.制备下列式(IV)化合物的方法
其中p为0或2；Ar为任选取代的苯基或萘基；R4如权利要求23中式(A)化合物的定义；该方法包括将下式醛R4-CHO其中R4如式(A)化合物的定义；与甲酰胺，脱水剂，酸催化剂，对甲苯磺酸和有机溶剂反应。
35.根据权利要求34的方法，其中，脱水剂和酸催化剂是相同的。
36.根据权利要求35的方法，其中，脱水剂和酸催化剂是TMSCl。
37.根据权利要求34的方法，其中，酸催化剂为无水酸，TMSCl，对甲苯磺酸，樟脑磺酸，或氯化氢。
38.根据权利要求34的方法，其中，溶剂为甲苯或乙腈或其混合物。
39.根据权利要求34的方法，其中，反应形成下式中间体
其中R4如权利要求23中式(A)的定义。
40.下式化合物
其中R4如权利要求23中式(A)的定义；条件是R4不是未取代的苯基。
41.一种制备下列式(IV)化合物的方法
其中p为2；Ar为任选取代的苯基或萘基；R4如权利要求23中式(A)化合物的定义；该方法包括将下式化合物
其中R4如式(A)化合物的定义；与对甲苯磺酸，酸催化剂或有机溶剂反应。
42.根据权利要求41的方法，其中，溶剂为甲苯或乙腈或其混合物。
43.一种制备2-甲硫基嘧啶醛的方法，它包括将下式化合物
与乙酸和催化量的浓硫酸反应；或者使用盐酸水溶液。
44.一种抑制需要所述作用的哺乳动物前列腺素内过氧化物合成酶-2(PGHS-2)的合成方法，它包括给予所述哺乳动物有效量的权利要求23中式(A)化合物。
45.根据权利要求44的方法，其中PGHS-2的抑制用于预防或治疗水肿，发烧，感觉过敏，神经性肌肉痛，头痛，癌症痛或关节炎痛。
46.根据权利要求44的方法，其中化合物为5-〔4-(2-氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代丙-3-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-吗啉代丙-3-基)-咪唑；5-〔4-(2-氨基嘧啶基)〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-苄基-4-哌啶基)-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶基)咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基-哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(1-甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-(2-氨基嘧啶-4-基)-4-(4-氟代苯基)-1-(2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基)-咪唑；5-〔4-(2-N-甲基氨基)嘧啶基〕-4-(4-氟代苯基)-1-(4-哌啶)咪唑；5-(2-甲基氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；5-(2-氨基-4-嘧啶基)-4-(4-氟代苯基)-1-〔1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基〕-咪唑；或其可药用盐。
47.一种抑制COX-2合成的方法，它包括给予需要所述抑制作用的哺乳动物有效量的权利要求23中的式(A)化合物。
48.一种抑制CSBP/RK/p38激酶的方法，它包括给予需要所述抑制作用的哺乳动物有效量的权利要求23中的式(A)化合物。
49.根据权利要求48的方法，其中化合物为式(II)化合物。
全文摘要
本发明涉及一些5－(任选取代的芳基或杂芳基)－4－(任选取代的杂芳基)－1－(任选取代的杂环基或杂环基烷基)或1－任选取代的烷基或链烯基－咪唑及其衍生物。描述了用于制备所述三取代咪唑的合成方法。上述咪唑用于治疗细胞因子介导的疾病。将本发明化合物制备成药物组合物用于治疗与细胞因子有关的疾病。
文档编号A61P31/04GK1177299SQ96192298
公开日1998年3月25日 申请日期1996年1月11日 优先权日1995年1月9日
发明者J·L·阿达姆斯, T·F·加拉赫尔, R·S·加里吉帕蒂, J·C·波伊姆, J·西斯科, Z·Q·彭, J·C·L·李 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司