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<b>背景技术</b>：<br>纤维化是结缔组织取代实质组织的病理过程，是由感染，自身免疫性疾病，化学物质侵害，或机械性损伤引起的不正常修复反应。<br> 肝纤维化是一种由慢性肝损伤引起的疤痕反应，其起因包括乙型和丙型肝炎，过量饮酒，非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，自身免疫疾病，遗传异常，和铁超载等等。肝纤维化影响全世界数千万患者，最终导致肝硬化，肝功能衰竭，和患者死亡。目前的抗病毒和其他疗法往往对纤维化的基础治疗无效，有许多副作用。从未来十年由于丙型肝炎(HCV)和非酒精性脂肪肝疾病的流行引起的肝硬化并发症死亡人数预计将增加两倍，而仅通过肝移植越来越不能满足需求。<br> 肾纤维化是由药物中毒、高血压、糖尿病、持续感冒、感染等致病因素引起的肾脏固有细胞的疤痕反应。细胞受到损伤后，会释放一些细胞因子，如IL-I和肿瘤坏死因子 (TNFa)等。这些细胞因子会吸引血液中的一系列的炎症细胞(如白细胞、淋巴细胞、血小板、单核一巨噬细胞等)向系膜区、血管区、肾间质区浸润，并释放一系列的炎性介质导致炎性反应，反过来促进肾脏固有细胞的表型转化。在细胞因子与生长因子持续不停地刺激下，成纤维细胞呈现持续活化增殖状态，并合成细胞外基质(ECM)成分(首先合成分泌纤维粘连蛋白，形成支架结构，然后继续合成胶原I、III、IV、V成分)。肾脏同有细胞，如系膜细胞、肾小球上皮细胞、肾小管上皮细胞等都可转化成肌成纤维细胞，形成疤痕。<br> 迄今，病理学研究阐明了当肝脏受到损伤后的三种纤维化过程1)肝星状细胞会被激活并向肝纤维母细胞转化，这一过程可由血小板衍生生长因子(PDGF)和转化生长因子β KTGF-β 1)介导。2)胆管上皮细胞和普通肝细胞也可转化为具有细胞基质合成能力的肝纤维母细胞，这一过程又称为上皮间质转化。3)出现造成门纤维化的胆管反应。另外， 胆管上皮细胞可以表达PDGF和TGF-β 1，这些生长因子会促进肝星状细胞分化和上皮间质转化。肾纤维化也经历类似过程。<br> 西罗莫司，又称为雷帕霉素，是一种用于防止器官移植排斥反应的免疫抑制药物。 目前国内外上市产品是由美国惠氏公司出品的斥消灵(Rapamime)，作为肾移植手术的免疫抑制药物。西罗莫司是一种大环内酯，首次发现来源于复活节岛的土壤样品中的吸水链霉菌。西罗莫司最初是作为抗真菌剂。然而随后的研究发现，它具有强大的免疫抑制及抗增殖特性。它后来又被证明可延长小鼠的生存并可能对某些癌症起治疗作用。<br> 上市斥消灵有口服液和片剂两种剂型。斥消灵口服液每毫升含1毫克西罗莫司，斥消灵口服液中的非活性成分是WioSal50PG(卵磷脂，丙二醇，单甘油酯，双甘油酯，乙醇， 大豆脂肪酸，及维生素C)和聚山梨酯80。斥消灵口服液含有1.5%-2. 5%的乙醇。斥消灵口服液包装在单剂量铝复合袋或者为配有给药注射器的琥珀色玻璃瓶。<br> 斥消灵片剂分三种0. 5毫克西罗莫司棕褐色三角形片；1毫克西罗莫司白色三角状片；2毫克西罗莫司黄色至浅褐色三角形片。斥消灵片的非活性成分包括蔗糖，乳糖， 聚乙二醇8000，硫酸钙，微晶纤维素，医药釉，滑石粉，钛白粉，硬脂酸镁，聚维酮，泊洛沙姆 188，聚乙二醇20000，甘油单油酸酯，巴西棕榈蜡和DL-阿尔法维生素E等成分。0. 5毫克和 2毫克片剂还含有黄色氧化铁和褐色氧化铁。斥消灵片剂包装在聚氯乙烯/聚乙烯/Aclar/ 箔吸塑包装片或者高密度聚乙烯瓶。发明内容<br> 我们在研究中惊人的发现，含有低剂量西罗莫司的药物组合能对上述三种肝纤维化过程均产生抑制作用，并不产生明显的毒副作用。这种低剂量西罗莫司的药物组合的特征是单次给药后，经过测定给药个体全血中的西罗莫司，曲线下血药浓度面积(AUCtl^ ；或多次每日给药AU(V24h)约为1到20纳克/毫升*小时。<br> 本发明提供了低剂量西罗莫司的药物组合用于治疗和预防纤维化疾病<br> 首先含有低剂量西罗莫司的药物组合能在胆管结扎的大鼠试验中有效的减少肝纤维化。其次，这一药物组合能抑制肝星状细胞增殖。再次，这一药物组合能抑制上皮间质转化过程。最后，这种药物组合能抑制胆管反应。从动物试验数据表明，肝星状细胞对低浓度的西罗莫司非常敏感。其中西罗莫司对血小板衍生生长因子引发的肝星状细胞增殖的抑制浓度在0.1纳克/毫升。药代动力学表明，给予含有低剂量西罗莫司的药物组合(0. 1 毫克/公斤/天)，经过测定给药个体全血中的西罗莫司，曲线下血药浓度面积(单次给药 AUC0…；或多次每日给药AUCQ_24h)为3.42士0. 27纳克/毫升*小时。<br> 本发明还提供了 <br> 1根据上述的曲线下血药浓度面积要求制备的口服制剂，含有西罗莫司作为有效活性成分，其特征在于含有维生素E聚乙二醇琥珀酸脂和其他辅料成分。维生素E聚乙二醇琥珀酸脂作为抗氧化剂和乳化剂，可以用以增加西罗莫司的水溶解度，并可以提供抗纤维化的协同作用。<br> 2根据上述的曲线下血药浓度面积要求制备的透皮贴片制剂，含有西罗莫司作为有效活性成分，其特征在于含有聚异丁烯和聚酯纤维。<br> 3根据上述的曲线下血药浓度面积要求制备的透皮油膏制剂，含有西罗莫司作为有效活性成分，其特征在于含有凡士林和重矿物质油。<br> 4根据上述的曲线下血药浓度面积要求制备的透皮油膏制剂，含有西罗莫司作为有效活性成分，其特征在于含有用于溶解西罗莫司的生理盐水。<br> 本发明还提供了 <br> 5与应用权利要求书中提到的低剂量西罗莫司的药物组合相关的联合用药方法。 这些联合用药方法可能比单一用药方法在治疗纤维化疾病方面更有优势。<br> 6在上述5提及的联合用药方法中，除使用含有低剂量西罗莫司的药物制剂，其他的抗纤维化药物可以是肾素-血管紧张素系统抑制剂，例如贝那普利，卡托普利，福辛普利，赖诺普利，雷米普利；血管紧张素受体拮抗剂，例如洛沙坦，坎地沙坦，依普罗沙坦 ’肾素抑制剂，例如阿利吉仑。<br> 7在上述5提及的联合用药方法中，除使用含有低剂量西罗莫司的药物制剂，其他的抗纤维化药物可以是降胆固醇药物，例如阿托伐他汀，辛伐他汀，西立伐他汀等；<br> 8在上述5提及的联合用药方法中，除使用含有低剂量西罗莫司的药物制剂，其他的抗纤维化药物可以是血小板源性生长因子拮抗药物，例如抗血小板源性生长抗体，PDGF 受体酪氨酸激酶抑制剂，例如伊马替尼，舒尼替尼；<br> 9在上述5提及的联合用药方法中，除使用含有低剂量西罗莫司的药物制剂，其他的抗纤维化药物可以是成纤维细胞生长因子(FGF)拮抗剂，例如抗成纤维细胞生长因子抗体；<br> 10在上述5提及的联合用药方法中，除使用含有低剂量西罗莫司的药物制剂，其他的抗纤维化药物可以是S_腺苷蛋氨酸；<br> 本发明所带来的有益效果是，本发明涉及用含有低剂量西罗莫司的药物组合治疗或预防肝脏和肾脏的纤维化障碍，硬化性疾病，和狼疮疾病。在保证药物使用安全性的条件下达到治疗和预防纤维化的目的。<br> 实施例1 <br> 西罗莫司口服液剂型筛选主要考虑到非水溶剂的载体可避免许多固态剂型的问题，诸如多晶性，颗粒大小，表面积及内在溶出速率。维生素E聚乙二醇琥珀酸脂作为抗氧化剂和乳化剂。WioSal50PG是主要辅料以提高西罗莫司的溶解度。聚山梨酯80是表面活性剂，助于提高水溶性。由于西罗莫司自身具有抗微生物和抗真菌作用，防腐剂在剂型中是不必要的。<br> 所需设备(5公斤批量生产规模)7. 5升夹套不锈钢反应釜；数控搅拌器，螺旋桨式；均质机；容积式泵；冷水机组；5升储罐；聚乙烯管材；100目过滤系统。<br> 生产工艺及步骤如下<br> 反应釜温度40°C<br> 搅拌速度140rpm-170rpm<br> 氮气保护<br> 1.搅拌下加料2公斤Phosal 50PG<br> 2.搅拌下加料40克聚山梨酯80<br> 3.搅拌下加料40克维生素E聚乙二醇琥珀酸脂，提高搅拌速度为170rpm以保证维生素E聚乙二醇琥珀酸脂全部溶解，继续搅拌30分钟<br> 4.搅拌下加料0. 4克西罗莫司，确定西罗莫司全部溶解，继续搅拌15分钟<br> 5.降低搅拌速度为140rpm，搅拌下加料2公斤Wiosal 50PG<br> 6.反应完毕后，将反应液冷却降温至2_8°C。<br> 7.将反应液转移至储罐中，等待分装。储罐需有氮气保护，并保温于2_8°C。<br> 8.分装过程必须在M小时之内进行。<br> 设备清洗使用蒸馏水和异丙醇。清洗验证方法使用Texwipe擦拭材料，分析方法为高效液相色谱法。<br> 实施例2:<br> 西罗莫司透皮贴片剂主要的辅料是聚异丁烯和聚酯纤维支持层和离型膜。由于西罗莫司自身具有抗微生物和抗真菌作用，防腐剂在剂型中是不必要的。<br> 具体生产工艺及步骤如下<br> 搅拌器温度25°C<br> 搅拌速度300rpm<br> 1.先加1公斤聚异丁烯<br> 2. 300rpm搅拌下加料0. 4克西罗莫司，并搅拌均勻<br> 3.然后将溶药的聚异丁烯加载到聚酯纤维支持层，大约是Ig聚异丁烯附着到一平方厘米的支持层<br> 4.置入40°C烘箱知道去除残余溶剂<br> 5.在黏合剂的一面加上离型膜<br> 6.将贴片切割到20平方厘米并密封在塑料袋中<br> 实施例3 <br> 西罗莫司油膏剂主要的辅料是凡士林和重矿物质油。由于西罗莫司自身具有抗微生物和抗真菌作用，防腐剂在剂型中是不必要的。<br> 具体生产工艺及步骤如下<br> 搅拌器温度25°C<br> 搅拌速度200rpm 至 300rpm<br> 1.先加1公斤凡士林<br> 2. 200rpm搅拌下加料0. 080克西罗莫司<br> 3.加料10毫升重矿物质油，300rpm继续搅拌60分钟<br> 4.封装在塑料或金属的软管中<br> 实施例4:<br> 西罗莫司静脉注射液每250毫升含400微克(microgram)西罗莫司，非活性成分是生理盐水。西罗莫司静脉注射液是透明液体，包装在静脉注射用的透明塑料袋中。各项药品规格包括药品效价，杂质，含量均勻性，药物稳定性，酸碱度，粘度，比重，颜色等均达到设定指标。辅料兼容性和包装材料的兼容性也已进行研究。<br> 由于西罗莫司的水溶性很低，仅为2. 6微克/毫升，所以需要一定量的水作为溶剂。250毫升是可以足够溶解400微克的西罗莫司。<br> 具体生产工艺及步骤如下<br> 1.准备25升的生理盐水；<br> 2.搅拌下加料40毫克西罗莫司，提高搅拌速度为170rpm以保证西罗莫司全部溶解，继续搅拌15分钟；<br> 3.停止搅拌后，封装在250毫升的注射用塑料袋中。<br> 实施例5 <br> <b>实验材料和方法</b><br> (1)动物<br> 正常雄性Wistar大鼠，同时用于肝星状细胞分离050-550克)和纤维化诱导 (214-320克)。大鼠经过12小时的光/暗周期并喂标准的大鼠饮食和无菌水。<br> (2)肝纤维化的诱导及处理方案<br> 对20只大鼠进行一般胆管结扎。结扎手术同一天，按0. 1毫克/公斤/天经灌胃给予10只大鼠以实施例1方法制备的西罗莫司(0. 08到0. 10毫克/毫升)，另外10只大鼠给予溶媒对照共21天。此外，还对10动物进行假手术。在21天结束时，处死大鼠，收集肝脏作进一步分析。<br> (3)血液生化<br> 肝功能检查中对血清中的胆红素，谷丙转氨酶和伽马谷氨酰转移酶水平进行了评估。<br> (4)肝细胞分离和培养<br> 在Optift·印(11.5%，Sigma-Aldrich公司)中对肝星状细胞采用密度梯度离心分离。然后在未涂膜的组织培养塑料板上，以Dulbecco改良的fegle培养基(Gibco ^witrogen公司)，加10%小牛血清，glutamax，和1 %青霉素/链霉素培养肝星状细胞。细胞经西罗莫司，血小板衍生生长因子，或溶媒(二甲基亚砜)处理。增殖实验根据制造商(Promega公司，麦迪逊，威斯康星州)的说明用CellTiter96细胞增殖单一解决方案检测。<br> 在肝脏，肝脏祖细胞同时是胆管和再生肝细胞的来源(双位势)，也是胆管反应的一个重要组成部分。双位势的椭圆形小鼠肝酪氨酸转氨酶(BMOL-TAT)和双位势鼠标胚胎肝酪氨酸转氨酶(BMEL-TAT)细胞在培养基中培养(罗斯威尔公园纪念研究所1640培养基，含10%小牛血清，glutamax，青霉素/链霉素，1微克/毫升fungizone，30纳克 /毫升胰岛素样生长因子II，50纳克/毫升表皮生长因子，和10微克/毫升胰岛素；Gibco ^witrogen公司)。细胞经西罗莫司或溶媒(二甲基亚砜)处理。增殖实验方法如前面所述。<br> (5)药代动力学分析<br> 实验大鼠在每天灌胃给与实施例1方法制备的西罗莫司(0. 10毫克/公斤/天) 后第10天取血样分析(给药后第1，2，4，8，10，对小时)。全血浓度在这些时间点均可被 LC-MS/MS测定，包括给药后M小时。Cmax的平均值(士标准差)为0. 380士0. 028纳克/ 毫升，在给药后1小时出现。相对应的AUCchm数值为3. 42士0.27纳克/毫升*小时。<br> (6)组织学评价<br> 石蜡包埋肝切片在苏木精和伊红染色和天狼猩红染色后用来量化纤维化，炎症， 和胆管反应。由病理学家以双盲方式对人肝脏进行半定量评分。<br> (7)统计分析<br> 所有实验结果经过一次，两次，或三次重复实验测定(肝星状细胞和肝脏祖细胞试验)，或多样本实验(胆管结扎大鼠实验)。统计学意义用t检验代表，并且P值小于0. 05 被认为具有显著统计学意义。结果以均值士标准差表示。<br> <b>结果</b><br> 我们的目标是探索低剂量西罗莫司通过多个途径在胆总管结扎肝模型中的抗纤维化作用。大鼠肝脏/体重重量比和肝功能测试结果列于表1。正如所料，胆管结扎大鼠的肝脏/体重重量比比较假手术组大鼠有显著升高，而西罗莫司治疗可以显著抑制这种肝脏 /体重重量比增加(62%，P = 0. 006 ；表1)。胆管结扎大鼠比较假手术动物表现出显著性增高的血清胆红素水平(P = 0. 0017，表1)，这证实了完好的结扎过程，而西罗莫司显著地降低了血清胆红素浓度(P = 0. 07，表1)。谷氨酰转移酶和丙氨酸转氨酶水平也符合结扎诱导的肝损伤状态，而西罗莫司治疗可改善肝功能(表1)。<br> 表1.假手术，胆管结扎溶媒，和胆管结扎西罗莫司治疗组肝功指标(雄性Wistar大鼠)<br> <b>权利要求</b><br> 1.一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合，其特征在于可以提供低浓度的西罗莫司进入血液循环系统，以至于单次给药后，经过测定给药个体全血中的西罗莫司，曲线下血药浓度面积(AUCchcJ约为1到20纳克/毫升每小时，用于治疗或预防纤维化疾病。<br> 2.权利要求1中的一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合， 其特征在于可以用于治疗或预防肝脏或肾脏的纤维化，硬化，或狼疮类疾病。<br> 3.权利要求1中的一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合， 其特征在于可以用于抑制肝星状细胞的激活和向肌纤维母细胞的转化，抑制上皮细胞向间质细胞转化，或抑制胆管反应。<br> 4.权利要求1中的一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合， 其特征在于它是口服制剂，包括溶液剂，片剂和胶囊等。<br> 5.权利要求1中的一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合， 其特征在于它是透皮制剂，包括透皮贴剂和油膏剂等。<br> 6.权利要求1中的一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合， 其特征在于它是注射剂，包括水针剂和冻干粉针等。<br> 7.权利要求4中的药物制剂，其特征在于它是溶液剂，含有0.01毫克/毫升至0. 20毫克/毫升的西罗莫司。<br> 8.权利要求5中的药物制剂，其特征在于它是透皮贴剂，含有0.002毫克/平方厘米至0. 04毫克/平方厘米的西罗莫司，或油膏剂，含有0. 01毫克/克至0. 20毫克/克的西罗莫司。<br> 9.权利要求6中的药物制剂，其特征在于它是注射剂，含有西罗莫司0.1毫克/升至2毫克/升。<br> 10.权利要求1中的一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合，其特征在于与其他抗纤维化药物联合用于纤维化疾病的治疗和预防。<br> <b>全文摘要</b><br> 本发明公开了一种用于治疗或预防纤维化疾病的含低剂量西罗莫司的药物组合。具体来讲，这种药物组合可以用于治疗或预防肝脏或肾脏的纤维化，硬化，或狼疮类疾病，其特征是可以提供低浓度的西罗莫司进入血液循环系统，以致于单次给药后，经过测定给药个体全血中的西罗莫司，曲线下血药浓度面积(AUC0-∝)约为1到20纳克/毫升每小时。这种含低剂量西罗莫司的药物组合可以在明显抑制和减缓纤维化过程的同时，不产生明显的毒副作用。这种药物组合的制剂包括口服制剂，透皮制剂和注射剂。<br> <b>文档编号</b>A61K31/436GK102499919SQ20111031879<br> <b>公开日</b>2012年6月20日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日<br> <b>发明者</b>张恒志, 惠峪, 袁旭东 申请人:嘉兴富特吉生物科技有限公司<br></p></p><div class="like"><h3>产品知识</h3></div><div class="like" style="margin-left:30px;"><h3>行业新闻</h3></div><div class="artbtom"><ul><li><div class="hotComments-recent-title"><div class="sdhssh4s"><a href="http://www.ruyiyeyaji.com/news/1746261219.html">一种防治鸡大肠杆菌病的纯中药散剂及其制备方法</a></div><span>专利名称：一种防治鸡大肠杆菌病的纯中药散剂及其制备方法技术领域：本发明属于防治禽大肠杆菌病类药物技术领域，具体地说是一种用于防治鸡大肠杆菌病的纯中药制剂及其制备方法。背景技术：鸡大肠杆菌病是危害养鸡业的重要细菌性疾病，发病率达30 60%，</span></div></li><li><div 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