专利名称：：一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及医药
技术领域：
，具体地涉及一种乙酰半胱氨酸或其药用盐和二甲硅油/西甲硅油的药物组合物。
背景技术：
：消化内镜在诊断消化道疾病中具有非常重要的地位，因其直观、简单而受到医生青睐，在临床诊断和治疗中特别常用。但由于消化道内存在大量泡沫和黏液，导致视野不清，检査时间延长，患者痛苦增加，且容易造成误诊和漏诊，更不利于消化道疾病的早期诊断发现。.甲硅油(I)为临床上最常用的医学消泡剂，常用于消化内镜检査和》治疗或腹部影像学检査的术前消泡。二甲硅油为二甲基硅氧烷聚合物，由于其表面张力小，能改变气泡表面张力，使其破裂，从而消除泡沫。早在二十世纪五、六十年代，二甲硅油就已作为消泡剂应用于医学领域。西甲硅油(II)为二甲硅油与二氧化硅的复合物，拥有与二甲硅油相同或更强的消泡能力。二甲硅油和西甲硅油均属于药理学和生理学惰性物质，其消泡作用为物理过程，物质本身不涉及化学变化。CM3l，讽Jf3:gjawesI(I)(II)乙酰半胱氨酸(in)，为N-乙酰基-L-半胱氨酸，为粘液溶解剂，具有较强的粘痰溶解作用，其分子中所含巯基(-SH-)能使粘液中黏蛋白多肽链中的二硫键(-s-s-)断裂，降低粘液的粘滞性，并使之液化。目前临床上常用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急生和慢性支气管炎、支氨管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等，尚可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒。<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>
发明内容本发明的目的在于提供一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，该药物组合物既能消除消化道内泡沫，又能袪除消化道内的黏性液体；该药物组合物能够用于在消化内镜检查与治疗或影像学检査中作为术前的辅助用药。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，主要由下列重量份的原料药制成乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐11000份和二甲硅油或西甲硅油1500份。由于二甲硅油或西甲硅油消泡作用较强，但袪除消化道黏液的作用较弱。而乙酰半胱氨酸的黏液溶解作用，正好可以弥补二甲硅油或西甲硅油袪除黏液作用较弱的不足，而且二甲硅油/西甲硅油的药理学和生理学惰性使其与乙酰半胱氨酸不存在配伍禁忌。因此，二甲硅油或西甲硅油与乙酰半胱氨酸组合应用具有协同增效作用，而不会发生药物相互作用，产生配伍禁忌。到目前为止，未见有二甲硅油或西甲硅油与乙酰半胱氨酸或其药用盐的组合物的研究和使用报道。优选为乙酰半胱氨酸或其药学上接受的盐50500份、二甲硅油或西甲硅油20200份；进一步优选为乙酰半胱氨酸或其药学上接受的盐80200份、二甲硅油或西甲硅油2050份。以上组成是按重量份作为配比的，在比例相对不变的情况下可根据生产规模调整用量。本发明药物组分的用量是经过发明人大量研究得出的，在上述重量份范围内都具有良好的消泡和袪除黏液作用。在本发明的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物中，所述乙酰半胱氨酸药学上可接受的盐可以为有机氮盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐。本发明的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物可以添加一种或多种药学上可接受的载体，以口服给药的方式使用。本发明的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物可将其制备成口服固体制剂，如颗粒剂、散齐'j、干混悬剂等，或制成口服液体制剂，如混悬液、乳剂等。本发明的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物可采用现有制药领域中的常规方法生产，需要时可添加各种药学上可接受的载体。所述的载体包括药学领域常规的填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、乳化剂、矫味剂、防腐剂、抗氧剂等。所述的可供选择的填充剂有淀粉、糊精、蔗糖、微晶纤维素、甘露醇、葡萄糖、乳糖、预胶化淀粉等；可供选择的粘合剂有羧甲基纤维素钠、聚维酮、羟丙基纤维素、淀粉浆等；可供选择的崩解剂有淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素等；可供选择润滑剂有硬脂酸镁、滑石粉、微粉硅胶等；可供选择的助悬剂或乳化剂有西黄蓍胶、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、吐温类、司盘类、聚乙二醇硬脂酸酯、聚乙二醇棕榈酸酯、单硬脂酸甘油酯等；可供选择的防腐剂有对羟基苯甲酸甲酯或其钠盐、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯或其钠盐、山梨酸、苯甲醇、苯甲酸、甘油、丙二醇等；可选择的抗氧剂有乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸钙钠盐、2，6-二叔丁基对甲酚、丁基羟基茴香醚等；矫味剂则选用药学上常用的甜味剂和芳香剂，如糖精钠、蔗糖、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊素、山梨醇、甘露醇、各种果味香精等。本发明还提供了上述含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前给予的辅助用药的用途。由于二甲硅油或西甲硅油消泡作用较强，但袪除消化道黏液的作用较弱，使得其在消化内镜检査与治疗或影像学检查中单独应用时效果欠佳。本发明旨在应用于消化内镜检查与治疗或影像学检査中消除消化道内泡沫的同时，又能祛除消化道内的黏性液体，从而提高检査的可见度，减少误诊和漏诊，利于消化道疾病的早期诊断发现。本发明含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物具有以下优点(1)首次提供了一种乙酰半胱氨酸或其药用盐和二甲硅油/西甲硅油配伍用于制备消化内镜检查与治疗或影像学检査前消泡和袪除黏液的药物组合物和用途，该组合物应用后再进行消化内镜检查与治疗或影像学检查，可有效提高检查和治疗视野清晰度，提高消化道疾病特别是早期病变的诊断和治疗的有效性。(2)首次对本明组合物的消泡及袪除黏液效果进行了体外研究，发现与空白对照组和单用二甲硅油、西甲硅油或乙酰半胱氨酸组比较，本发明组合物同时具有较强的消泡和袪除黏液能力，表明组合物在消泡和袪除黏液方面效果显著，其结果是本
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的普通技术人员所意想不到的。(3)本发明制备工艺简单，药品质量均匀稳定，能够保证临床用药的安全。(4)本发明将二甲硅油或西甲硅油与乙酰半胱氨酸或其药用盐制备成了组合物，其效果确切，为临床医生和患者提供了较好的用药选择。即使是分别将二甲硅油或西甲硅油制剂和乙酰半胱氨酸制剂联合应用，本发明组合物也使患者服药更为简便，省去了一次检查多次服药的麻烦。以下通过实验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果。下列实施例中二甲硅油或西甲硅油、乙酰半胱氨酸的组合物简称乙氨硅油组合物。下列实施例中二甲硅油或西甲硅油、乙酰半胱氨酸的组合物简称乙氨硅油组合物。实验例l乙氮硅油组合物药效研究——消泡能力测定试验材料特里通X-100(TritonX-100)，SIGMA试齐IJ;二甲硅油乳剂，商品名咖斯康，日本橘生药品工业株式会社生产，规格20mg/ml，批号AXN2899;西甲硅油乳剂，商品名柏西，德国柏林化学股份公司生产，规格40mg/ml，批号74041;乙酰半胱氨酸颗粒，规格O.lg/袋，海南某制药公司生产；乙氨硅油组合物，自制(制备方法见实施例14)。方法取P/。特里通X-100水溶液100ml八份，小心注入八个清洁的250ml量筒中，往量筒中分别加入二甲硅油乳剂5ml、西甲硅油乳剂2.5ml、乙酰半胱氨酸颗粒1袋、乙氨硅油组合物颗粒剂l袋、乙氨硅油组合物散剂l/2袋、乙氨硅油组合物混悬剂2ml、乙氨硅油组合物乳剂lml，第八个量筒不加。封住八个量筒端口，同时置于振荡筛强烈振摇2分钟，取出，记录各量筒的泡沫高度。以无样品的第八个量筒的泡沫高度为100%，以各样品减少泡沫量百分比计算消泡能力。重复三次，取平均值。结果七份样品的平均消泡能力分别为98%、95%、6%、98%、98%、99%、99%,显示本发明组合物样品消泡能力均很强，泡沫几乎完全消除，与单用二甲硅油或西甲硅油的消泡能力相当，而单用乙酰半胱氨酸的消泡能力很弱。同时也说明组合物中的乙酰半胱氨酸不会影响其中二甲硅油或西甲硅油的消泡能力。实验例2乙氨硅油组合物药效研究——袪除黏液能力测定试验供试品二甲硅油乳剂，商品名咖斯康，日本橘生药品工业株式会社生产，规格20mg/ml，批号AXN2899;西甲硅油乳剂，商品名柏西，德国柏林化学股份公司生产，规格40mg/ml，批号74041;乙氨硅油组合物混悬剂(自制，制备方法见实施例3)。方法实验动物为约15kg的雄性狗4只，体重及健康体征无明显差异，试验前两日喂食相同食物。经盐酸苯环已哌啶麻醉后，切除食道下端至十二指肠段，将胃的十二指肠端扎紧。自食道端分别注入A.lOOml水；B二甲硅油乳剂10ml十水100ml;C.西甲硅油5ml+水100ml;D.乙氨硅油组合物混悬齐lj4ml+水100ml。20分钟后，自大侧弯切开，采集胃体上部和幽门标本各一个，并用伊文思兰着色。显微镜下观察标本中黏液附着情况。结果A组仅用水冲洗胃内腔的胃体上部及幽门均附着大量黏液和气泡，尤其是幽门部位；B组和C组采用二甲硅油或西甲硅油乳剂冲洗胃内腔后，胃体上部及幽门气泡明显减少，但仍附着部分黏液；而采用乙氨硅油组合物混悬齐!j4ml+水1001111冲洗胃内腔的8组胃体上部及幽门仅附着少量黏液和气泡，可清晰地观察到胃小区和表面上皮细胞。结论乙氨硅油组合物能明显消除胃腔体内的黏液。其效果明显好于水和单独使用二甲硅油或西甲硅油。实验例3乙氨硅油组合物乳剂急性毒性试验供试品乙氨硅油组合物乳剂(自制，制备方法见实施例4)。受试动物小鼠，每组雌雄各5只，雄性体重2426g，雌性体重2022g。给药途径经口灌胃。观察项目死亡数、一般状态、体重、剖检，计算半数致死量LD,结果按照急性毒性试验要求进行预试，确定每个剂量组给药剂量分别为1.50ml/10g、U2ml/10g、0.84ml/10g、0.63ml/10g、0.47ml/10g，相邻两剂量比值为l:0.75。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>计算公式LDfLoglXm-i(EP-0.5)]，其中Xm为最大剂量组对数值，i为相邻两组间高低剂量比值的对数，EP为各组动物死亡率之和，用小数表示。计算结果LD50=0.8939ml/10g=89.39ml/kg。试验结论本试验中乙氨硅油组合物乳剂LD5o为89.39ml/kg,相当于50kg体重人体推荐剂量的1000倍左右。表明本品毒性较低，安全性高。实验例4乙氨硅油组合物加速稳定性试验结果考察样品乙氨硅油组合物混悬剂(见实施例3)、乙氨硅油组合物乳剂(见实施例4)。考察条件温度30i2t:、相对湿度65%±5%。考察时间0月、l月、2月、3月、6月。考察指标(1)乙氨硅油组合物混悬剂性状、沉降体积比、再分散性、pH值、有关物质、含量、微生物限度；(2)乙氨硅油组合物乳剂性状、离心稳定性、pH值、有关物质、含量、微生物限度。结果经加速6个月试验考察，与0月数据比较，乙氨硅油组合物混悬剂和乙氨硅油组合物乳剂的各项考察指标均无明显变化，表明本品混悬剂和乳剂组合物基本稳定，可预测有效期为1.52年。具体实施方式下面结合具体实施方式对本实发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中各剂型的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。实施例l乙氨硅油组合物颗粒剂的制备1、处方二甲硅油100g二氧化硅5g乙酰半胱氨酸500g9蔗糖粉乙醇200g共制成1000袋2、具体步骤(1)乙酰半胱氨酸与蔗糖粉分别过100目筛，备用；(2)按处方量称取原辅料；(3)二甲硅油与二氧化硅混合后，置15(TC放置3小时，冷却后取出；(4)乙酰半胱氨酸与蔗糖粉、淀粉混合均匀后，加至二甲硅油与二氧化硅的混合物中，多次混合使其均匀，用适量乙醇制成适宜软材后；(5)用20目筛制备湿颗粒；(6)湿颗粒于607(TC条件下烘干；(7)干颗粒18目筛整粒；(8)用10目筛和80目筛进行筛分，除去大颗粒及细粉后，得半成品；(9)半成品经检测外观及主药含量后，灌装成袋，得成品；(10)成品检验合格后，入库。3、临床使用于消化内镜检查与治疗或影像学检査前20分钟，取乙氨硅油组合物颗粒l袋，用大约50毫升水溶解分散后口服，20分钟后再作检查。服药剂量可根据实际效果酌情增减。实施例2乙氨硅油组合物散剂的制备1、处方西甲硅油50g乙酰半胱氨酸400g葡萄糖S50g微粉硅胶50g共制成1000袋2、具体步骤(1)乙酰半胱氨酸与葡萄糖分别过100目筛，备用；(2)按处方量称取原辅料；(3)用葡萄糖吸附西甲硅油，充分混合使其均匀后，再与乙酰半胱氨酸、微粉硅胶混合均匀，得半成品；(4)半成品经检测外观及主药含量后，灌装成袋，得成品；(5)成品检验合格后，入库。3、临床使用于消化内镜检查与治疗或影像学检查前20分钟，取乙氨硅油组合物散剂l袋，用大约50毫升水溶解分散后口服，20分钟后再作检查。服药剂量可根据实际效果酌情增减。实施例3乙氨硅油组合物混悬剂的制备1、处方二甲硅油二氧化玩圭乙酰半胱氨酸微晶纤维素黄原胶阿司帕坦对羟基苯甲酸乙酯乙二胺四乙酸二钠乙醇1M氢氧化钠溶液50g2.5g腦g30g5g5g2glg20g适量纯化水至1000mlii2、具体步骤(1)乙酰半胱氨酸、微晶纤维素、黄原胶分别过100目筛，备用；纯化水经煮沸脱氧处理后，备用；氢氧化钠配制成浓度为1M的氢氧化钠溶液，备用；(2)按处方量称取原辅料；(3)二甲硅油与二氧化硅混合后，置15(TC放置3小时，冷却后取出，得混合物I;对羟基苯甲酸乙酯溶解于乙醇中，得溶液I，备用；乙二胺四乙酸二钠和阿司帕坦用适量纯化水溶解完全，得溶液II，备用；(4)乙酰半胱氨酸与微晶纤维素、黄原胶混合均匀后，加至混合物I中，多次混合使其均匀，然后搅拌状态下缓慢分散到甘油和适量经处理后的纯化水中，加入溶液I、溶液II，加纯化水至近全量时，用lM氢氧化钠溶液调节pH值到67.5，再用纯化水定容至全量，搅拌均匀后过胶体磨，使其平均粒径为5(Vm以下，收集胶体磨流出液后，再次混合均匀，得半成品；(5)半成品经检测外观及主药含量后，灌装成30ml/瓶，得成品；(6)成品检验合格后，入库。3、临床使用于消化内镜检查与治疗或影像学检查前20分钟，量取乙氨硅油组合物混悬液24毫升，力tUOO毫升水摇匀后口服，20分钟后再作检查。服药剂量可根据实际效果酌情增减。实施例4乙氨硅油组合物乳剂的制备1、处方西甲硅油20g吐温8010g司盘8010g乙酰半胱氨酸80g羧甲基纤维素钠6g糖精钠O.lg山梨酸lg2，6-二叔丁基对甲酚0.05g乙二胺四乙酸二钠lg乙醇10g纯化水至腦0ml2、具体步骤(1)乙酰半胱氨酸过100目筛，备用；纯化水经煮沸脱氧处理后，备用；(2)按处方量称取原辅料；(3)2，6-二叔丁基对甲酚溶解于乙醇中，得溶液I，备用；乙二胺四乙酸二钠、乙酰半胱氨酸和糖精钠用适量纯化水溶解完全，得溶液II，备用；羧甲基纤维素钠分散于适量纯化水中，得均匀的分散溶液III，备用；(4)西甲硅油和吐温80、司盘80混合，再加入等比例纯化水后，用高剪切分散乳化机乳化完全，得乳白色均匀的初乳，搅拌下于初乳中缓慢加入溶液III、溶液n、溶液I和山梨酸，用纯化水定容至全量，搅拌混合均匀，得半成品；(5)半成品经检测外观、乳剂稳定性、主药含量后，灌装成30ml/瓶，得成品；(6)成品检验合格后，入库。3、临床使用于消化内镜检査与治疗或影像学检查前20分钟，量取乙氨硅油组合物乳剂46毫升，力f]100毫升水摇匀后口服，20分钟后再作检査。服药剂量可根据实际效果酌情增减。权利要求1、一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，其特征在于主要由下列重量份的原料药制成乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐1～1000份和二甲硅油或西甲硅油1～500份。2、如权利要求l所述的含二甲硅油洒甲硅油的药物组合物，其特征在于所述的原料药的重量份数为乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐50500份和二甲硅油或西甲硅油20200份。3、如权利要求2所述的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，其特征在于所述的原料药的重量份数为乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐80200份和二甲硅油或西甲硅油2050份。4、如权利要求13任一权利要求所述的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，其特征在于所述的乙酰半胱氨酸药学上可接受的盐为有机氮盐、盐酸盐、硫酸盐、醋酸盐、甲磺酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、氢溴酸盐、门冬氨酸盐。5、如权利要求13任一权利要求所述的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，其特征在于所述的药物组合物与药学上可接受的辅料混合制成任何一种临床上或药学上可接受的剂型。6、如权利要求5所述的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，其特征在于所述的临床上或药学上可接受的剂型为颗粒剂、散剂、混悬剂、乳剂中的一种。7、权利要求13任一权利要求所述的含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物作为消化内镜检査与治疗或影像学检查术前辅助用药的用途。全文摘要本发公开了一种含二甲硅油/西甲硅油的药物组合物，主要由下列重量份的原料药制成乙酰半胱氨酸或其药学上可接受的盐1～1000份和二甲硅油或西甲硅油1～500份。该组合物可制成各种药学上可接受的剂型；组合物在作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前给予的辅助用药的用途，与单用同剂量的乙酰半胱氨酸或二甲硅油、西甲硅油比较，本发明组合物具有较强的消泡作用，同时也具有较强的祛除黏液作用，因此能有效提高检查和治疗视野清晰度，减少误诊和漏诊，提高诊疗的有效性，利于消化道疾病的早期诊断发现，具有广泛的应用前景。文档编号A61K49/00GK101596181SQ20091010424公开日2009年12月9日申请日期2009年7月3日优先权日2009年7月3日发明者萍刘,王国华,罗成文,赵小萍申请人:重庆健能医药开发有限公司