专利名称：贝特类在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的用途的制作方法
本文所述的发明涉及用于治疗心血管疾病，特别是充血性心力衰竭的药物。
背景技术：
充血性心力衰竭(CHF)是造成残废和暴死的重要原因(大约10％/年)，具有高发病率(在较年轻年龄阶层中每1,000个居民中有1-5个病例；在年龄大于75岁的患者中每1,000个居民中有30个以上病例)。
在CHF的发生、发展和进展中涉及的生理病理学机理仍不完全清楚。尽管已发现多种生物化学、电生理学和功能性异常，仍难以确定这些异常究竟构成疾病的原因还是结果。
CHF是由于心脏不能泵出足量的血液应付多种组织的代谢需要而导致的。这种病症伴有心脏电和机械功能控制系统的显著变化。观察到的生物化学和神经激素异常是一种适应失代偿心脏血液动力学状态改变的机制，其主要特征是心输出量降低、外周阻力升高和失代偿心脏上游的血液滞留，结果造成心房扩张和逆行性失代偿。
乙莫克舍是一种不可逆的CPT1抑制剂，已知在人受试者和动物模型中是有效的降低血清葡萄糖的药剂。
最近，抑制肉碱棕榈酰转移酶1(CPT1)在心力衰竭中的可能的治疗作用已在各种实验模型和人受试者中表现出来。乙莫克舍的药理学作用在于对CPT1的抑制作用，CPT1是一种位于线粒体外膜内表面的酶，参与将长链脂肪酸转运到位于这些酸的氧化过程框架内的线粒体中(McGarry et al.J.Clin.Invest.52877-884)。通过抑制酶CPT1并因此抑制脂肪酸氧化，乙莫克舍增加葡萄糖的氧化、减少葡糖异生(Selby等人，Trends Pharmacol.Sci.10495-500)。这种现象已在肝脏、骨骼肌和心脏中观察到，其结果是β-氧化降低和脂类的蓄积，特别是在肝脏和心脏中(Reinauer等人，J.Clin.Chem.28335-339)。
几项研究已证实了乙莫克舍在心脏肥大和心力衰竭动物模型中改善心肌功能的功效(Turcani等人，Circulation 1997，963681-3686和Br.J.Pharmacol 1999，126501-507)，而且最近已在患有心力衰竭(NYHA II-III)的人受试者中观察到乙莫克舍治疗的积极效果。
最近已证明，在心脏中乙莫克舍和长链脂肪酸能够通过PPARα激活CPT1基因转录(Brandt等人，J.Biol.Chem.，1998，27323786-23792)，乙莫克舍是其已知的配体。
在以Ligand Pharm.Inc的名义申请的国际专利申请WO 98/05331中，描述了用于治疗II型糖尿病和与糖尿病或前驱糖尿病状态有关的心血管疾病的方法。在此参考文献中(本文引用其全部及其中所引述的参考文献作为参考)，描述了一种用于治疗II型糖尿病或与糖尿病或前驱糖尿病状态有关的心血管疾病的方法，所述方法包括施用两种分别具有PPARγ和PPARα激动剂活性的活性成分的组合。优选指示为PPARγ激动剂的化合物是属于噻唑烷二酮类的化合物，如格列酮(glitazone)。优选指示为PPARα激动剂的化合物是属于贝特(fibrate)类的化合物。在一种情况下，描述了一种同时赋予PPARα和PPARγ激动剂活性的单一化合物。除了II型糖尿病以外，所治疗的疾病是与复杂的糖尿病图象有关的疾病。提到的疾病是高甘油三酯血症、高胰岛素血症、高纤维蛋白原血症、高血压、肥胖和X综合征。所述的方法在HDL胆固醇水平升高、胰岛素敏感性增加、在脂肪细胞或肌肉细胞水平摄取葡萄糖以及防止胰岛素耐受性中也有效。关于心血管区域，所述的方法用于与糖尿病或前驱糖尿病状态有关的疾病，因而应用于主要由动脉粥样化现象导致的高血压和冠状动脉疾病。
发明概述现已令人惊奇地发现贝特类，特别是氯贝丁酯，作为缺乏CPT1抑制活性的PPARα配体，有效地治疗充血性心力衰竭。
因此本文所述发明的一个主题是PPARα配体，特别是贝特类在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的用途。
在本发明的一个特别优选的实施方案中，本文所述发明的一个主题是贝特类在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的用途，所述心力衰竭与任何类型的血脂异常状态无关。
在甚至更为优选的实施方案中，本文所述发明设想了氯贝丁酯的用途。
在本文所述发明的优选实施方案的框架内，贝特类作为一类化学药品适于所述实施方案。贝特类的实例是本发明优选的氯贝丁酯、吉非贝齐、非诺贝特(phenofibrate)、苯扎贝特(bezofibrate)和环丙贝特。在本发明上下文中，“贝特类”的含义是贝特类、它们的类似物、同类物和衍生物。具有本文所述发明所理解含义的贝特类本身可以使用，或以药学上可接受的衍生物的形式使用，如盐，或改善药代动力学方面同时保持特定活性的衍生物(前药)。
关于本发明的工业方面，所述药物可以是适宜的药物制剂(或组合物)的形式，根据该领域专家已知的常规方法制备。药物组合物的实例是片剂、胶囊、丸剂、药囊、用于口服的液体剂型如溶液、悬浮液和乳液；一般用于口服或肠道给药的控释剂型；用于肠胃外给药的剂型如可注射剂型。
以下的实施例进一步例示本发明。
实施例材料和方法在21±1℃的温度和50±15％湿度下，以12/12小时亮/暗周期和15-20次换气/小时，使用重100-120g饲养的雄性Wistar大鼠，每笼5只(笼尺寸425mm×266mm×180mm，含锯屑末)。用LP ALTROMIN(REIPER)饲料和泉水随意喂养动物。
心脏肥大的诱导在用戊巴比妥钠麻醉的大鼠中，通过用置于横膈和肾脏分支之间的腹主动脉中的夹子(φ0.8mm)缩窄腹主动脉而诱导左心室肥大；然后对用作对照组的一组动物进行相同的手术，但不缩窄主动脉(假手术)。
这样将动物随机分成以下的组假手术组手术但不缩窄主动脉(n＝8)对照手术并缩窄主动脉(n＝8)CLO手术并缩窄主动脉，并在手术后当天开始用在饲料中的氯贝丁酯0.2％(60-100mg/kg/天)治疗12周(n＝11)。
心功能评价在治疗结束时，在用戊巴比妥钠麻醉的动物中，通过经颈动脉插入左心室并连接到压力传感器(Statham p23XL)和放大器(BiomedicaMangoni bm61)的聚乙烯导管评价心功能。
记录的参数是心率、心室收缩和舒张末期压力和心室压力的正和负导数，它们是通过特别的数据采集系统(IDAS)记录在个人计算机上的。测定进行30分钟。
肉眼评价在实验结束时，用致死剂量的戊巴比妥处死动物，打开腹腔，由腹中取出器官以检验主动脉夹的正确位置，然后取出心脏、肺和肝脏并肉眼观察任何异常，然后小心地干燥并称重。
统计学分析数据表示为平均值±标准差，并使用对独立数据的学生t检验进行比较。P＜0.05的差异认为具有统计学意义。
结果重量参数表1显示在实验结束时测定的重量参数；主动脉缩窄或治疗都未导致动物的体重发生显著变化。主动脉缩窄引起显著的心室肥大；实际上带夹子的动物心脏重量与假手术组相比增加大约35％(P＜0.05)(表1)；与未治疗的对照相比所给予的治疗没有改变心脏重量。主动脉缩窄或给予治疗都没有导致肝脏和肺重量变化。
表1体重和心室、肺和肝脏重量(BW＝体重(g)；VW＝心室重量(mg)，LW＝肺重量(mg)，LvW＝肝脏重量(mg))
a＝P＜0.05相对假手术组心功能主动脉缩窄导致左心室收缩压和舒张末期压力显著增大；展开的压力(the pressure developed)和心室压力的正和负导数表明与假手术组相比主动脉缩窄动物中的绝对值无统计学显著改变(表2)。
如果将展开的压力对心室重量进行标准化，则在主动脉缩窄动物中观察到该参数统计学显著的降低；类似地，如果将心室压力的正导数对心室收缩压进行标准化，则其显著降低(表2)。
对主动脉缩窄动物的治疗使舒张末期压力和展开的压力相对心室重量正常化，并显著改善心室压力的正和负导数(表2)。
用氯贝丁酯治疗导致左心室收缩压进一步增大并使主动脉缩窄动物的舒张末期压力正常化。
用氯贝丁酯治疗显著改善相对心室重量展开的压力以及心室压力的正和负导数(表2)。
结果总结在表2中，其中HR＝心率(b/min)；LVSP＝左心室收缩压(mmHg)；LVEDP＝左心室舒张末期压力，LdevP展开的压力(mmHg)；HW＝心室重量(mg)，DP/dtmax＝心室压力的正导数(mmHg/sec)；DP/dtmin＝心室压力的负导数(mmHg/sec)。
表2心功能参数
a＝P＜0.05；b＝P＜0.01；c＝P＜0.001相对假手术组；A＝P＜0.05；B＝P＜0.01；C＝P＜0.001相对对照组。
权利要求
1.PPARα的配体特别是贝特类用于制备在治疗充血性心力衰竭中有用的药物的用途。
2.PPARα的配体特别是贝特类在制备用于治疗充血性心力衰竭的药物中的用途，所述心力衰竭与任何类型的血脂异常状态无关。
3.根据权利要求1或2的用途，其中所述贝特类选自吉非贝齐、非诺贝特、苯扎贝特、环丙贝特和氯贝丁酯。
4.根据权利要求3的用途，其中所述贝特类为氯贝丁酯。
全文摘要
本发明描述了贝特类，特别是氯贝丁酯用于制备在治疗充血性心力衰竭，特别是与血脂异常状态无关的心力衰竭状态中有用的药物的用途。
文档编号A61K31/185GK1798554SQ01813142
公开日2006年7月5日 申请日期2001年7月20日 优先权日2000年8月1日
发明者A·阿杜尼 申请人:希格马托制药工业公司