专利名称：取代的苯乙烯衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的取代的苯乙烯衍生物，其制备方法以及含有所述衍生物的药物组合物。
本发明的一个方面是提供如通式Ⅰ所示新的取代的苯乙烯衍生物及其药用酸加成盐和季铵盐
其中A代表C2-4直链或支链亚烷基;
R1和R2可以相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基;或R1和R2一起形成亚甲二氧基;
R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6环烷基;或R3和R4和与之相连的氮原子一起，形成4-7元环，该环还可含有氧或硫原子，或再含有另外的氮原子，后-氮原子还可任意带有C1-3烷基或苄基取代基。
术语“低级”指的是具有1-4个碳原子的基团。术语“烷基”指直链或支链饱和脂族烃基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等)。术语“烷氧基”指烷基醚基，其中“烷基”与上述定义相同。术语“卤素”包括氯、溴、氟和碘原子，且最好为氯或溴。-NR3R4杂环优选为哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-苄基哌嗪基、呜啉基、吡咯烷基或哌啶基。
通式Ⅰ中A优选为亚乙基、三亚甲基或2-甲基-三亚甲基。
R1和R2可以相同或不相同，各自优选为氢、氯或甲氧基。
R3和R4可以相同或不相同，各自优选为甲基或乙基。-NR3R4可优选为二甲氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、哌嗪基、N-苄基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、吗啉基、吡咯烷基或哌啶基。
通式Ⅰ化合物的药用盐可以是用药用的无机或有机酸(例如氢卤化物如盐酸、氢溴酸;或硫酸，硝酸，磷酸;马来酸，富马酸，柠檬酸，酒石酸，乳酸，琥珀酸，乙酸，甲磺酸，乙磺酸，丙酸，苹果酸等)形成的盐。2-(E)-丁烯二酸盐是特别适用的盐。
季铵盐可以是医疗上常用的季铵盐。
本发明包括通式Ⅰ所有立体异构体和旋光异构体及其混合物。
本发明的另一方面是提供制备通式Ⅰ化合物(其中R1、R2、R3和R4如上所定义)及其药用酸加成盐和季铵盐的方法，该方法包括在惰性溶剂或溶剂混合物中和在碱性缩合剂存在下，使通式Ⅱ所示的芪衍生物(其中R1和R2如上所定义，Y代表氧、硫或＝N-OH)
与式Ⅲ所表示的氨基烷基衍生物(其中A，R3和R4如上所定义，X代表卤素或-O-NH2)反应，
如有必要，将由此得到的通式Ⅰ的化合物转化药用酸加成盐或季铵盐，或者在必要时，由其盐中释放出通式Ⅰ的化合物。
通式Ⅱ的芪衍生物与通式Ⅲ的化合物最好在惰性溶剂或溶剂混合物中反应。作为反应介质，可以使用的具体实例有醇(如乙醇)，吡啶，烷基吡啶，三乙胺，芳烃(如苯、甲苯、二甲苯、甲酚等)，醚(如四氢呋喃、二异丙醚、二丁醚)，谆柞０罚谆阴０坊蛏鲜鋈芗恋幕旌衔铮ㄈ缍籽琼亢退幕旌衔铮 反应是在碳性缩合剂存在下完成的。所述缩合剂根据X和Y的定义进行选择。为此，可以使用的缩合剂的实例有碱金属(优选的是钠)，碱金属氨化物(如氨基钠)，碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或氢氧化钾或其混合物)，或有机碱(如吡啶、甲基吡啶或三乙胺)。
反应温度的变化范围很宽，可在大约25℃至反应混合物的沸点之间。最好是在50℃至130℃之间。
可将所得到的式Ⅰ化合物转化为药用酸加成盐或季铵盐。这一反应可采用已知的方法使通式Ⅰ的化合物在适宜的溶剂中与相应的酸反应。季铵化合物也可用已知的方法使通式Ⅰ的化合物与适用于季铵化的卤代烷或甲磺酸酯反应来制备。
作为原料的通式Ⅱ的芪衍生物可用已知的方法通过使异佛尔酮与芳香醛反应制备。
作为原料的通式Ⅲ的化合物(其中X代表H2N-O-)可用J.Pharm.Sci.58 138-140(1969)所公开的方法制备。
作为原料的通式Ⅲ的化合物(其中X表示卤素)是已知化合物，且有商品出售。
通式Ⅰ的化合物具有价值的药理性质。该化合物具有低毒性(其LD50值在1000-2000mg/kg范围内)，且在各种试验中证明具有生物活性。
通式Ⅰ的化合物对于环海索比妥引起的麻醉的增效，能动性的抑制、丁苯那嗪(tetrabenazine)引起的上睑下重的拮抗、育亨宾硷毒性、戊四唑引起的痉挛的抑制、最大电休克抑制、乙酸“扭动”以及烟硷引起的痉挛和致死试验中特别有效。
通式Ⅰ的化合物特别具有安定-镇静，抗抑郁，抗癫 ，抗帕金森氏症，止痛，局部麻醉，胃酸分泌抑制和抗心绞痛活性。
急性中毒试验使用雄性和雌性小白鼠(CFLP品系，18-22克)，每种剂量10只动物。试验化合物以20ml/kg体积量口服给药。服药后观察7天。将小鼠置于塑箱中，后者放在木架上，室温下喂养。动物可随意得到标准的鼠类饲料和自来水。毒性数据用Litchfield和Wilcoxon法〔J.L.Litchfield and F.W.WilcoxonJ.Pharmacol.Exp.Ther.96 99(1949)〕确定。由此得到的LD50数据在1000-2000my/kg的范围内。
对海索比妥麻醉的增强作用用小白鼠进行试验。每一剂量和每一试验化合物用6只小鼠为一组。试验化合物口服给药。1小时后，用40mg/kg(i.v)剂量的海索比妥诱导麻醉。对照组给载体，而不用试验化合物。
评价受试组小鼠的麻醉时间至少比对照组的长2.5倍被认为具有正反应。计算了由此换算的ED50值。表1示出了结果。
表1治疗指数试验化合物例号 LD50mg/kg ED50LD50/ED501618504046.017160013123.01520002580.01318009200.012100010020.011200014014.38200018011.130＞200021.5＞93.029＞200021.5＞93.0甲丙氨酯11002604.2氯氮草6201062.0
对小鼠能动性的抑制试验根据Borsy等人的方法，试验在-10通道Dews体系装置中进行，每个通道使用3只小鼠。试验化合物和载体分别口服给药，1小时后，将动物置于该装置中，记录30分钟的红外幅射中断次数。
评价结果列于表2，并用适宜的统计学方法对每一组试验进行了处理。
表2对小鼠的能动性的抑制作用试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数2200019010.5113006022.0310005817.016185015012.35200012017.013180010018.01010006016.78200017011.8251300约2006.526＞1000约200＞5.030＞2000约200＞10.029＞2000约200＞10.0甲丙氨酯11002704.1〔J.Borsy，E.Csányi，I.LázárArch.Int.Pharmacodyn.124，l(1960)〕。
丁苯那嗪(Tetrabenazin)引起的眼睑下垂的拮抗作用采用Hoffmeister等人的方法，用小鼠进行试验。将10-20只一组的小鼠口服给试验化合物每一种剂量。对照组用口服载体。三十分钟后，腹腔注射50mg/kg剂量的丁苯那嗪(tetrabenazine)，在30，60，90和120分钟后，记录各组中眼睑闭合的动物数。
评价根据所有测定，计算出各组平均下垂值，用与对照组相比的百分偏离值(抑制)来表示。根据所得到的数据，计算出了ED50值。结果示于表3表3试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数18200040.050.02020008.5235.3阿米替林22512.018.7〔Hoffmeister，F.，Wuttke，W.，andKroneberg，G.Arzneim.-Forsch.(Drug.Res.)19，846(1969)〕。
对育亨宾硷引起小鼠毒性的作用方法根据Quinton的方法进行试验。每种剂量用10只小鼠为一组。以适当的剂量处理实验组，用载体处理对照组。1小时后，以低于致死剂量的育亨宾硷按20ml/kg的量腹腔给药。1和24小时后，死亡的动物记数。结果示于表4。
表4育亨宾硷毒性试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数11200040501010004025920005040820003557.1720006033.3维洛沙嗪4402022丙咪嗪3202115.2阿米替林22512.518〔Quinton，R.M.Brit.J.Pharmacol.21，51(1963)〕对戊四唑引起小鼠痉挛的抑制试验方法使用Benziger和Hane的改良方法，用小白鼠进行试验。每种剂量用6只小鼠为一组。腹腔注射12.5mg/kg剂量的戊四唑诱导后肢强直痉挛。在用戊四唑处理前1小时，试验化合物口服给药。对照组的动物同时口服载体。结果示于表5。
表5对戊四唑引起小鼠痉挛的抑制作用试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数2200014014.3113005623.2310006814.716185018510.0
17160014810.818200019010.54200018011.15200012516.015200012016.61420007028.51210002343.51120007825.69200016012.5820005834.5720008025.023100058.017.225130015.583.933＞100063.0＞15.924＞1000110.0＞9.134＞2000180.0＞11.0三甲双酮20504904.3〔Bensiger，R.，Hane，D.Arch.Int.Pharmacodyn.167，245(1967)〕。
对小白鼠最大电休克的抑制作用方法试验以20-29g重的小白鼠进行，动物经角膜电极(50H2;45mA，0.4秒)接受电击。后肢强直痉挛的总抑制率被认为是抗痉作用的标准。试验化合物和载体分别在电击前1小时口服给药。结果示于表6。
表6对小鼠最大电休克的抑制作用试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数1130011011.8310008811.41318006428.1三甲双酮20504005.1〔Swinyardetal.J.Pharmacol.Exp.Ther.106，319(1952)〕。
对小鼠的乙酸“扭动试验”方法试验是根据Neubould的方法，用小白鼠进行，不同的只是腹腔给药的乙酸量有所改变。采用浓度为0.75%，剂量为20mg/kg，容量为20ml/kg，可得到更可靠的反应。在乙酸给药后第5和第10分钟的期间内，计数每只动物的特征的“扭动”反应，将“总的扭动数”(5分钟内的)表示为对照组动物所得值的百分数。小鼠在注射乙酸前1小时分别口服试验化合物和载体。每个剂量使用12只动物。结果示于表7。
表7对小鼠的乙酸“扭动试验”试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数113001608.15200015512.91210005020.01010001536.5
8200017811.2251300约2006529＞2000约160＞12.534＞2000约200＞10.0醋氨酚5101802.8〔Newbould，B.D.Brit.J.Pharmacol.35，487(1969)〕。
对烟硷引起的小鼠痉挛和致死的抑制试验试验根据Stone的方法进行，试验化合物和载体分别口服给药，1小时后，使动物接受1.4mg/kg(i.v)剂量的烟硷，在1小时内记录处理组和对照组的痉挛和致死率。结果示于表8。
表8试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数220007825.61130012108.0310003330.31618507026.41716004040.01820008822.71520007028.6820003557.1720008025苯海索3652018.3〔Stone，C.C，Mecklenburg，K.L.，Torchiana，M.L.Arch.Int.Pharmacodyn.117，419(1958)〕
对大鼠的抗心绞痛作用试验用体重为180-220g的雄性大鼠。用氯醛糖乌拉坦(70-700mg/kgi.p.)使动物麻醉。用针电极以标准Ⅱ输出记录ECG。根据Nieschultz的方法试验抗心绞痛作用。每个剂量用10-12只动物给后叶加压素(1IU/kgi.v.)使产生实验性冠状机能不全。测量治疗组和对照组后叶加压素给药前后的T-波高度。结果示于表9。
表9试验化合物例号剂量mg/kg抑制%282-31302-45332-47.1202-54.4普尼拉明(心可定)2-32.0对大鼠的溃疡形成的抑制作用方法根据Nakamura的方法用体重150-230g的大鼠(Wistar品系)禁食48小时后进行试验。每组动物由4只雄性和4只雌性大鼠组成。实验时将动物的幽门结扎，术后立即口服给相应剂量的试验化合物。术后5小时用乙醚将动物处死，取出胃，沿大弯切开，置于塑料盘，结果示于表10。
表10试验化合物例号 LD50mg/kg ED50mg/kg 治疗指数26高于1000约50高于2030高于2000约150高于13.3
29高于2000约200高于10.034高于2000约100高于20.0三硫嗪高于200约240高于8.3上述诸表中的治疗指数是用下式计算出的治疗指数＝ (LD50)/(ED50)本发明的另一部分是提供含有作为活性组分的至少一种通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或其季铵盐的药物组合物。本发明的药物组合物适于口服、直肠或胃肠外给药。活性组分可以制成固体(如片、丸、糖衣片、糖衣丸、胶囊、栓剂)，半固体(如油膏)或液体(如溶液、乳液、悬浮液)等形式。药物组合物含有适宜的常规有机或无机固态液态载体(如淀粉、滑石粉、硬脂酸镁、碳酸钙、水、聚亚烷基二醇等)。药物组合物还可含有适用的常规助剂(如防腐剂、稳定剂、悬浮剂、乳化剂、润湿剂、崩解剂、缓冲剂、调节渗透压的盐类等)。药物组合物还可含有除通式Ⅰ化合物以外的其它有治疗价值的化合物。
本发明的药物组合物可用医药工业已知的方法，通过将通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或其季铵盐与适用的惰性固体或液体药用载体混合，使混合物制成格林制剂。
本发明的另一部分是提供了使用通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或季铵盐制备的具有安定-镇静、抗抑郁、抗癫
、抗帕金森、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心绞痛作用的药物组合物的方法。
最好是将通式Ⅰ的化合物制成活性组分含量为0.5-500的剂型。
本发明的另一部分是提供了安定-镇静、抗抑郁、抗癫痫、抗帕金森氏症、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心绞痛的治治方法，是将有效量的通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或季铵盐施于患者。
下面的实例更详细地介绍了本发明，但本发明的范围不受这些实例的限制。
实施例15，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(3′-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯在连续搅拌下，向温度为60℃的由2.4g(0.1mole)氢化钠和50ml无水二甲苯组成的悬浮液中加入由22.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和150ml无水二甲苯组成的溶液。在60下搅拌反应混合物2小时，此时，在连续搅拌下，加入由13.3g(0.11mole)1-二甲氨基-3-氯丙烷和20ml二甲苯组成的溶液。在130℃下，再搅拌反应混合物6小时，然后冷却至30℃。用100ml水洗涤混合物，再用15g(0.1mole)酒石酸的水溶液或11.0g(0.11mole)36.5%的盐酸水溶液与50ml水的混合物萃取。将得到的水溶液冷却至0-5℃，然后用氢氧化铵浓溶液将其调至碱性PH10。用二氯乙烷萃取沉析出的油状碱。蒸去溶剂，将残余物真空分馏，由此得到23.3g所需化合物，产率为71.5%。
B.P178-180℃/25Pa。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)在剧烈搅拌下，将22.8g(0.07mole)上述碱溶于200ml丙酮，然后加入8.1g(0.07mole)富马酸。富马酸溶解后几分钟，析出黄色绒毛状晶体。在0℃下结晶3小时，滤出析出的晶体，干燥，得到29.9g所需的盐，产率为96.4%，m.p.152-154℃。
分子式C25H34N2O5(442.5)的分析计算值C%＝67.85;H%＝7.74;N%＝6.33;
实测值C%＝67.93;H%＝7.97;N%＝6.19.
U.V.λmax1＝320nm(ε＝48363);
λmax2＝328nm(ε＝38973)。
实施例25，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(4′-甲基-1′-哌嗪基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用19.4g(0.11mole)1-(4′-甲基-哌嗪基)-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到32.2g所需化合物，产率87.0%，产物为粘稠油状物。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/2)的熔点218-220℃。
分子式C32H43N3O9(613.7)的分析计算值C%＝62.63;H%＝7.06;N%＝6.85;
实测值C%＝63.07;H%＝7.12;N%＝6.87.
U.V.λmax＝318nm(ε＝48388)。
实施例35，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(2′-二甲氨基-乙氧亚氨基)-2-环己烯在连续搅拌下，向温度为50℃的由2.4g(0.1mole)氢化钠和100ml无水苯组成的悬浮液中加入由22.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和50ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液。搅拌该混合物10分钟，然后在60℃加入由11.8g(0.11mole)1-二甲氨基-2-氯乙烷和20ml无水苯组成的混合物。在沸腾下搅拌反应混合物4小时，然后冷却，再用由16.5g(0.11mole)酒石酸和100ml水组成的溶液萃取。将水相冷却至0-5℃，用氢氧化铵将其调节至碱性PH10，用二氯乙烷萃取，然后蒸去溶剂，由此得到29.8g所需化合物，产率为95.3%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点216-219℃。
分子式C24H32N2O5(428.5)的分析计算值C%＝67.26;H%＝7.53;N%＝6.54;
实测值C%＝67.73;H%＝7.67;N%＝6.64.
U.V.λmax＝318nm(ε＝48475).
实施例45，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(4″-甲基-1″-哌嗪基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例2相似的方法操作，所不同的是用26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟代替5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-(E)-肟。产量48.1g(93.2%)。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/2)的熔点218-220℃。
分子式C32H42ClN3O9的分析计算值C%＝59.59;H%＝6.53;Cl%＝5.47;N%＝6.48;
实测值C%＝59.61;H%＝6.62;Cl%＝5.50;N%＝6.42.
U.V.λmax＝324nm(ε＝500.99).
实施例55，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯向室温下的由9.2g(0.4mole)钠和200ml无水乙醇制备的乙醇钠溶液中加入26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和23.7g(0.15mole)1-二甲氨基-3-氯丙烷盐酸盐。将反应混合物加热沸腾4小时，然后冷却至室温，滤去沉淀出的氯化钠，真空蒸发滤液。将残余物与100ml水混合，用氯仿萃取，蒸发，由此得到128.8g所需的化合物，产率89.2%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点178-180℃。
分子式C25H33ClN2O5(477.0)的分析计算值C%＝62.96;H%＝6.97;Cl%＝7.43;N%＝5.87;
实测值C%＝63.05;H%＝7.03;Cl%＝7.47;N%＝5.84.
U.V.λmax1＝229nm(ε＝13517)，λmax2＝322nm(ε＝53312).
实施例65，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二氯苯基)-乙烯基〕-1(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用3.9g(0.1mole)氨基钠代替氢化钠，并且用29.8g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟代替5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-(E)-肟，由此得到34.9g所需化合物，产率88.3%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点164-166℃。
计算值C%＝58.71;H%＝6.31;Cl%＝13.86;N%＝5.48;
实测值C%＝58.92;H%＝6.51;Cl%＝13.83;N%＝5.41.
U.V.λmax1＝322nm(ε＝25500)λmax2＝240nm(ε＝6923).
实施例75，5-二甲基-3-〔(2′，6′-二氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用5.5g(0.1mole)氨基钾代替氢化钠，并采用29.8g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′，6′-二氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟作为肟，由此得到37.1g所需化合物，产率为93.8%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点135-137℃。
分子式C25H32Cl2N2O5(511.4)的分析计算值C%＝58.71;H%＝6.31;Cl%＝13.86;N%＝5.48;
实测值C%＝58.87;H%＝6.42;Cl%＝13.78;N%＝5.40.
U.V.λmax＝308nm(ε＝34345)。
实施例85，5-二甲基-3-(E)-〔3′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯将由24.8g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮、19.1g(0.1mole)1-二甲氨基-3-丙氧基胺盐酸盐、200ml无水乙醇和75ml吡啶组成的混合物加热沸腾2小时，然后真空蒸去溶剂。用氢氧化钠溶液将残余物调至碱性PH10，然后用二氯乙烷萃取碱，由此得到33.0g所需的化合物，产率为91.4%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点150-153℃。
分子式C25H33ClN2O5(477.0)的分析计算值C%＝62.95;H%＝6.97;Cl%＝7.43;N%＝5.87;
实测值C%＝62.87;H%＝7.10;Cl%＝7.34;N%＝5.80;
U.V.λmax＝322nm(ε＝46681)。
实施例95，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯在50-60℃和剧烈搅拌下，向由40g(1.0mole)氢氧化钠、11.2g(0.2mole)氢氧化钾和50ml水组成的溶液中加入20ml二甲亚砜、26.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和13.4g(0.11mole)1-二甲氨基-3-氯丙烷，再将混合物搅拌4小时。冷却混合物，用水稀释，用苯萃取碱，然后真空蒸去溶剂。由此得到31.2g所需的化合物，产率为86.7%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点136-138℃。
分子式C25H32ClN2O5(476.0)的分析计算值C%＝63.08;H%＝6.78;Cl%＝7.45;N%＝5.88;
实测值C%＝62.94;H%＝6.82;Cl%＝7.35;N%＝5.82.
U.V.λmax＝322nm(ε＝41356)。
实施例105，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例9相似的方法操作，所不同的是采用28.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′，4′-二甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟作为肟，由此得到34.1g所需的化合物，产率为88.3%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点135-138℃。
分子式C27H38N2O7(502.6)的分析计算值C%＝64.52;H%＝7.62;N%＝5.58;
实测值C%＝64.79;H%＝7.66;N%＝5.62.
U.V.λmax1＝839.8nm(ε＝42215)λmax2＝253.6nm(ε＝12759)。
实施例115，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例9相似的方法操作，所不同的是采用25.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟作为肟，由此得到32.9g所需化合物，产率为92.3%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点163-165℃。
分子式C26H36N2O6(472.6)的分析计算值C%＝66.08;H%＝7.68;N%＝5.93;
实测值C%＝66.15;H%＝7.76;N%＝5.89.
U.V.λmax＝nm(ε＝45532)。
实施例125，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基)-1-(E)-2′-〔双-(2″-甲基-乙基)-氨基-乙氧亚氨基〕-2-环己烯在连续搅拌下，向温度为50℃的由2.4g(0.1mole)氢化钠和100ml无水苯组成的悬浮液中滴加由22.9g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和50ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液。气体完全逸出后，于60℃加入15.7g(0.1mole)1-溴-3-氯丙烷，然后将得到的悬浮液加热沸腾2小时。冷却后，用水洗涤反应混合物，真空蒸发，由此得到28.5g5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(3′-氯-丙氧亚氨基)-2-环己烯(产率93.2%)。向该产物中加入250ml无水乙醇和20.2g(0.2mole)二异丙胺。将反应混合物加热沸腾10小时。真空蒸发得到的棕色溶液，然后加入200ml水和20ml氢氧化铵浓溶液。将该混合物分别用100ml苯萃取二次，干燥，真空蒸发，由此得到29.9g所需化合物，产率为81.3%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点123-125℃。
分子式C28H40N2O5(484.6)的分析
计算值C%＝69.39;H%＝8.32;N%＝5.78;
实测值C%＝69.55;H%＝8.25;N%＝5.75.
U.V.λmax＝320nm(ε＝53413)。
实施例13D，L-5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(3′-二甲氨基-2′-甲基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用14.9g(0.11mole)1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到29.0g所需化合物，产率为85.2%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点173-175℃。
分子式C26H36N2O5(456.6)的分析计算值C%＝69.39;H%＝7.95;N%＝6.15;
实测值C%＝69.12;H%＝8.04;N%＝6.04.
U.V.λmax1＝227nm(ε＝13848)λmax2＝318nm(ε＝52267)。
实施例145，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-2″′-〔双-(2″-甲基-乙基)-氨基-乙氧亚氨基〕-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是使26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟与18.0g(0.11mole)1-二异丙基氨基-2-氯乙烷反应，由此得到34.2g所需化合物，产率为84.9%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点150-151℃。
分子式C23H39ClN2O5(519.1)的分析计算值C%＝64.78;H%＝7.57;Cl%＝6.83;N%＝5.39实测值C%＝64.37;H%＝7.44;Cl%＝6.66;N%＝5.32U.V.λmax＝325nm(ε＝53228)。
实施例155，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-二甲氨基-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例5相似的方法操作，所不同的是用11.8g(0.11mole)1-二甲氨基-2-氯乙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到29.5g所需化合物，产率84.9%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点176-178℃。
分子式C24H31ClN2O5(463.0)的分析计算值C%＝62.26;H%＝6.74;Cl%＝7.65;N%＝6.05实测值C%＝62.26;H%＝6.38;Cl%＝7.57;N%＝5.9U.V.λmax＝325nm(ε＝55759)。
实施例165，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(2′-N-哌啶基-乙基)-氧亚氨基-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用16.2g(0.11mole)N-哌啶基-2-氯乙烷代替2-二甲氨基-1-氯乙烷，由此得到26.2g所需化合物，产率为74.3%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点157-159℃。
分子式C27H36N2O5(468.6)的分析计算值C%＝69.19;H%＝7.75;N%＝5.98;
实测值C%＝68.92;H%＝7.82;N%＝5.95.
U.V.λmax＝318nm(ε＝47116)。
实施例175，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-(N-吗啉代-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用16.5g(0.11mole)1-吗啉代-2-氯乙烷代替1-二甲氨基-2-氯乙烷，由此得到30.0g所需化合物，产率为87.8%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点154-155℃。
分子式C25H34N2O6(458.5)的分析计算值C%＝65.48;H%＝7.47;N%＝6.11;
实测值C%＝65.73;H%＝7.56;N%＝6.05.
U.V.λmax＝318nm(ε＝42172)。
实施例18D，L-5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(3″-二甲氨基-2″-甲基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以26.4g5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和14.91g(0.11mole)1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷为原料，由此得到34.2g所需化合物，产率为91.3%，m.p.65-67℃。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点180-183℃。
分子式C26H35ClN2O5(491.0)的分析计算值C%＝63.59;H%＝7.19;Cl%＝7.22;N%＝5.71实测值C%＝63.53;H%＝7.23;Cl%＝7.19;N%＝5.43U.V.λmax＝238nm(ε＝13867)。
实施例195，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-3″-〔双-(2′-甲基-乙基)-氨基-丙氧亚氨基〕-2-环己烯按与实施例12相似的方法操作，所不同的是采用26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮(E)-肟作为肟，由此得到34.1g所需化合物，产率为81.8%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点104-109℃。
分子式C29H41ClN2O5(533.1)的分析计算值C%＝65.33;H%＝7.75;N%＝5.26;Cl%＝6.66实测值C%＝65.29;H%＝7.92;N%＝5.22;Cl%＝6.65U.V.λmax＝323nm(ε＝53985)。
实施例205，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(4″-苯基-甲基-1″-哌嗪基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例1相似的方法操作，所不同的是以26.4g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和27.8g(0.11mole)1-(4′-苯基-甲基-1′-哌嗪基)-3-氯丙烷为原料，由此得到48.0g所需化合物，产率为97.6%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/2)的熔点218-219℃。
分子式C38H46ClN3O9(724.2)的分析计算值C%＝63.02;H%＝6.40;N%＝5.80;Cl%＝4.90实测值C%＝63.10;H%＝6.62;N%＝5.71;Cl%＝4.90U.V.λmax＝324nm(ε＝52501)。
实施例215，5二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-〔(4″-苯基-甲基)哌嗪基〕-丙氧亚氨基-2-环己烯按与实施例1相似的方法操作，所不同的是用27.8g(0.11mole)1-(4′-苯基-甲基-1′-哌嗪基)-3-氯丙烷代替1-二甲氨基-3-氯丙烷，由此得到43.3g所需的化合物，产率94.7%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/2)的熔点210-212℃。
计算值C% 6.16;H%＝6.87;N%＝6.10;
实测值C%＝66.04;H%＝6.91;N%＝5.97.
U.V.λmax＝319nm(ε＝50887)。
实施例22D，L-5，5-二甲基-3-(E)-苯基-乙烯基-1-(E)-〔(2′-二甲氨基-2′-甲基)-乙氧亚氨基〕-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是用13.3g(0.11mole)D，L-2-二甲氨基-2-甲基-1-氯乙烷代替1-二甲氨基-2-氯乙烷，由此得到26.3g所需化合物，产率为80.5%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点142-144℃。
分子式C25H34N2O5(442.5)的分析计算值C%＝67.85;H%＝7.75;N%＝6.33;
实测值C%＝67.82;H%＝7.81;N%＝6.30.
U.V.λmax＝318nm(ε＝47946).
实施例235，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-二乙氨基-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和14.91g(0.11mole)1-二乙氨基-2-氯乙烷作原料，由此得到32.5g所需化合物，产率为87.7%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点138-141℃。
分子式C27H38N2O6(486.6)的分析计算值C%＝66.64;H%＝7.87;N%＝5.76;
实测值C%＝66.75;H%＝7.75;N%＝5.84.
U.V.λmax1＝331nm(ε＝38142)λmax2＝243nm(ε＝12940)。
实施例245，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-吗啉代-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和18.01g(0.11mole)1-氯-3-吗啉代丙烷作原料，由此得到38.28g所需化合物，产率为95%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点186-191℃。
分子式C27H35ClN2O5(519.02)的分析计算值C%＝62.47;H%＝6.79;Cl%＝6.83;N%＝5.39实测值C%＝62.51;H%＝6.63;Cl%＝6.76;N%＝5.35U.V.λmax1＝327nm(ε＝47821)λmax2＝340nm(ε＝37664)。
实施例25D，L-5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-甲基-3″-二甲氨基-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和14.9g(0.11mole)1-二甲氨基-2-甲基-3-氯丙烷为原料，由此得到30.46g所需化合物，产率为82.2%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点160-167℃。
分子式C27H38N2O6(486.6)的分析计算值C%＝66.64;H%＝7.87;N%＝5.76;
实测值C%＝66.56;H%＝7.86;N%＝5.77.
U.V.λmax1＝330nm(ε＝42345)λmax2＝244nm(ε＝12199)。
实施例265，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-哌啶基-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和14.3g(0.11mole)1-氯-2-哌啶基乙烷为原料，由此得到31g所需化合物，产率为80.3%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点147-149℃。
分子式C27H35ClN2O5(503.02)的分析计算值C%＝64.46;H%＝7.01;Cl%＝7.04;N%＝5.5实测值C%＝64.55;H%＝6.97;Cl%＝7.06;N%＝5.55U.V.λmax1＝235nm(ε＝12600)λmax2＝322nm(ε＝41487)。
实施例275，5-二甲基-3-(E)-〔(4′氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-吗啉代-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和16.46g(0.11mole)1-氯-2-吗啉代乙烷为原料，由此得到36.56g所需化合物，产率为94%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点154-157℃。
分子式C26H38ClN2O6(504.99)的分析计算值C%＝61.83;H%＝6.58;Cl%＝7.01;N%＝5.54实测值C%＝61.81;H%＝6.53;Cl%＝6.95;N%＝5.59U.V.λmax1＝327nm(ε＝48132)λmax2＝340nm(ε＝36921)。
实施例285，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-吗啉代-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和16.4g(0.11mole)1-氯-2-吗啉代乙烷为原料，由此得到33.91g所需化合物，产率为87.2%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点136-138℃。
分子式C26H33ClN2O6(504.99)的分析计算值C%＝61.83;H%＝6.58;Cl%＝7.01;N%＝5.54实测值C%＝61.62;H%＝6.59;Cl%＝6.96;N%＝5.49U.V.λmax1＝324nm(ε＝43152)λmax2＝337nm(ε＝33209)。
实施例29
5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-吗啉代-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和16.46g(0.11mole)1-氯-2-吗啉代-乙烷为原料，由此得到31.8g所需的化合物，产率为82.7%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点123-125℃。
分子式C27H36N2O7的分析计算值C%64.77;H%＝7.24;N%＝5.59;
实测值C%64.52;H%＝7.17;N%＝5.56.
U.V.λmax＝327nm(ε＝42260)。
实施例305，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-吗啉代-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和18.01g(0.11mole)1-氯-3-吗啉代丙烷为原料，由此得到35.78g所需化合物，产率为89.8%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点125-130℃。
分子式C28H32N2O7(514.6)的分析计算值C%＝65.34;H%＝7.14;N%＝5.44;
实测值C%＝66.74;H%＝7.75;N%＝5.47.
U.V.λmax＝327nm(ε＝41736)。
实施例315，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″二乙氨基-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(4′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和14.91g(0.11mole)1-二乙氨基-2-氯乙烷为原料，由此得到33.45g所需化合物，产率为89.2%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点134-137℃。
分子式C26H35ClN2O5(491.0)的分析计算值C%＝63.59;H%＝7.19;Cl%＝7.22;N%＝5.7;
实测值C%＝63.50;H%＝7.13;Cl%＝7.20;N%＝5.65U.V.λmax1＝323nm(ε＝51805)λmax2＝239nm(ε＝13375).
实施例325，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(2″-二异丙基氨基-乙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和18.8g(0.11mole)1-二异丙基氨基-2-氯乙烷为原料，由此得到34.64g所需化合物，产率为87%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点131-133℃。
分子式C29H42N2O6(514.2)的分析计算值篊%＝67.71;H%＝8.17;N%＝5.44;
实测值C%＝67.57;H%＝8.22;N%＝5.56.
U.V.λmax1＝336nm(ε＝30953)λmax2＝240nm(ε＝11878)。
实施例335，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-哌啶基-乙氧亚氨基)-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.1g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(2′-甲氧苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和14.3g(0.11mole)1-氯-2-哌啶基乙烷为原料，由此得到34.78g所需化合物，产率为91%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点146-148℃。
分子式C28H38N2O6(498.6)的分析计算值C%＝67.44;H%＝7.68;N%＝5.61;
实测值C%＝67.29;H%＝7.77;N%＝5.59.
U.V.λmax＝338nm(ε＝37914)。
实施例345，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-1-(E)-(N-吗啉代-丙氧亚氨基)-2-环己烯按与实施例3相似的方法操作，所不同的是以27.5g(0.1mole)5，5-二甲基-3-(E)-〔(3′-氯苯基)-乙烯基〕-2-环己烯-1-酮-(E)-肟和18.81g(0.1mole)1-氯-3-吗啉代丙烷为原料，由此得到37.56g所需化合物，产率为93.4%。
2-(E)-丁烯二酸盐(1/1)的熔点141-145℃。
分子式C27H35ClN2O6(519.02)的分析计算值C%＝62.47;H%＝6.79;Cl%＝6.83;N%＝5.39实测值C%＝62.61;H%＝6.71;Cl%＝6.85;N%＝5.33U.V.λmax1＝320nm(ε＝43529)λmax2＝239nm(ε＝12868)。
实施例35活性成分含量为25mg的可注射组合物一安瓿含有下述组分组分含量活性成分25.0mg二次蒸馏水5ml实施例36活性成分含量为25mg的片剂制备具有下述组成的片剂组分含量(mg)活性成分25.0玉米淀粉97.0聚乙烯吡咯烷酮175.0硬脂酸镁3.0总重300.0
将活性成分与玉米淀粉的混合物与10-15%聚乙烯吡啶烷酮水溶液一起湿法制粒。将颗粒干燥，与硬脂酸镁混合并压制成片剂。
实施例37活性成分含量为25mg的糖衣片制备具有下述组成的糖衣片芯组分含量(mg)活性成分25.0玉米淀粉245.0明胶8.0滑石粉18.0硬脂酸镁4.0总重300.0用10%明胶水溶液将活性成分与玉米淀粉的混合物润湿，使其通过筛网而制粒，于40-45℃干燥所得颗粒。将干燥颗粒再次通过筛网，与滑石粉和硬脂酸镁混合均匀并压制成糖衣片芯，总重300.0mg。
用已知技术在糖衣片芯上包上一层由糖和滑石粉组成的薄层。将由此得到的糖衣片用无毒食用染料染色并用蜂蜡抛光。
实施例38活性成分含量为50mg的糖衣片制备具有下述组成的糖衣片芯组分含量(mg)活性成分50.0
乳糖97.0聚乙烯吡咯烷酮2.0硬脂酸镁1.0总重150.0按实施例37所述的方法制备糖衣片芯，包衣并抛光。
实施例39活性成分含量为100mg的胶囊制备具有下述组成的胶囊;
组分含量(mg)活性成分100.0玉米淀粉190.0硅胶(Aerosil)6.0硬脂酸镁4.0总重300.0将上述组分混合均匀并将混合物填充到适当大小的胶囊中。
权利要求
1.如通式Ⅰ所示的取代的苯乙烯衍生物和其药用酸加成盐和其季铵盐
(其中A代表C2-4直链或支链亚烷基；R1和R2可以相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，或R1和R2一起形成亚甲二氧基；R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6环烷基，或R3和R4和与之相连的氮原子一起，形成4-7元环，该环还可含有氧或硫原子，或再含另外的氮原子，后一氮原子还可任意带有C1-3烷基或苄基取代基)
2.权利要求1的化合物，其中A代表亚乙基、三亚甲基或2-甲基-三亚甲基。
3.权利要求1或2的化合物，其中R1和R2可以相同或不相同，各自代表氢、氯或甲氧基。
4.权利要求1-3的任一化合物，其中R3和R4可以相同或不相同，各自代表甲基或乙基。
5.权利要求1-3的任一化合物，其中R3和R4与相邻的氮原子一起形成哌嗪、N-甲基哌嗪、N-苄基哌嗪、吗啉、哌啶和吡咯烷环。
6.权利要求1-3中任一化合物的丁烯二酸盐。
7.制备通式Ⅰ所示化合物及其药用酸加成盐和季铵盐的方法，
(其中A代表C2-4直链或支链亚烷基;R1和R2可以相同或不相同，各自代表氢、卤素、低级烷基或低级烷氧基，或R1和R2一起形成亚甲二氧基;R3和R4可以相同或不相同，各自代表C1-5烷基或C3-6环烷基，或R3和R4和与之相连的氮原子一起，形成4-7元环，该环还可含有氧或硫原子，或再含另外的氮原子，后一氮原子还可任意带有C1-3烷基或苄基取代基)该方法包括在惰性溶剂或溶剂混合物中和在碱性缩合剂存在下，使通式Ⅱ所示的芪衍生物(其中R1和R2如上所定义，Y代表氧、硫或＝N-OH)
与通式Ⅲ所示的氨基烷基衍生物(其中A、R3和R4如上所定义，X代表卤素或-O-NH2)反应
和，如有必要，将由此得到的通式Ⅰ的化合物转化为药用酸加成盐或季铵盐，或者在必要时，由其盐中释放出通式Ⅰ的化合物。
8.权利要求7的方法，包括使用碱金属醇化物，有机碱，碱金属氢化物，碱金属氨化物或碱金属氢氧化物作为碱性缩合剂。
9.权利要求8的方法，包括使用甲醇钠、吡啶、氢化钠、氨基钠或氢氧化钾或氢氧化钠作为碱性缩合剂。
10.药物组合物，含有作为活性组分的至少一种的通式Ⅰ化合物或其药用酸加成盐或季铵盐和与之相混合的适用的惰性固态或液态药用载体。
11.制备权利要求10所述药物组合物的方法，包括使通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或季铵盐与适用的惰性固态或液态药用载体混合。
12.使用通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或季铵盐制备具有安定-镇静、抗抑郁，抗癫
、抗帕金森氏症、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和抗心绞痛作用的药物组合物的方法。
13.安定-镇静、抗抑郁、抗癫
、抗帕金森氏症、止痛、局部麻醉、抑制胃酸分泌和/或抗心绞痛的医疗方法，包括将有效量的通式Ⅰ的化合物或其药用酸加成盐或季铵盐给患者服用。
14.根据权利要求7-11的任一方法制备的通式Ⅰ的化合物及其药用酸加成盐和季铵盐。
15.参照实例所描述的方法。
全文摘要
通式I所示新化合物(其中A代表C
文档编号A61P25/04GK1034709SQ8810562
公开日1989年8月16日 申请日期1988年12月29日 优先权日1987年12月31日
发明者佐尔坦·巴德艾, 卢赞·皮托切, 蒂博·迈蔡, 恩科·斯泽特, 玛亚·森特艾, 加布·吉格勒, 克拉亚·赖特 申请人:埃吉斯药物工厂