专利名称：供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种对光稳定，不易析出，稳定性好的供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物及其制备方法。
背景技术：
机体不能通过胃肠摄取食物营养时，通过静脉输入营养液的方法。又称肠外营养。分一般静脉营养和完全静脉营养两类。一般静脉营养是通过外周静脉输入营养液(以葡萄糖为主)。此法沿用已久，操作简便，但从外周静脉不能输入高渗溶液(高渗液刺激静脉，易引起血栓静脉炎)，故不能满足患者营养的需要。完全静脉营养是通过深静脉输入高营养液(包括氨基酸、必需脂肪酸、维生素、电解质和微量元素等)，可满足患者高营养的需求，1962年临床应用此法获得成功。静脉营养的能源物质最早是以葡萄糖溶液为主，之后是麦 芽糖、果糖、糖醇等。乳化脂肪的研究与应用为静脉营养提供了高能源物质。乳化脂肪由植物油、乳化剂、水及张力剂组成。静脉营养的氮源物质主要是水解蛋白和结晶氨基酸。水解蛋白的原料主要是酪蛋白和血纤维蛋白。主要适应症为①无法通过胃肠道摄食者如食管瘘、肠瘘、胃肠道畸形等。②胃肠道严重创伤、严重炎症等。③胃肠道严重功能损害，如溃疡性结肠炎、消化道出血等。④经胃肠摄食有危险，如气管食管瘘、喉关闭不全等。完全静脉营养与等渗氨基酸或葡萄糖输液疗法的不同点是①溶液进入血循环的途径不同，前者由深静脉，后二者由周围静脉进入。②前者供给热量较高，常称为静脉高营养，后者供应热量较低。③前者可以长期应用以维持生命，高营养液连续滴注时间可达一个月、数月至一年不等，后者则不然。静脉营养液的性质不同，进入静脉的途径也不同。若静脉营养液是高渗糖类溶液，就只能采用导管从深静脉输注，因这类溶液浓度大，从周围静脉输注容易引起血栓静脉炎。若静脉营养液由糖类、乳化脂肪与氨基酸组成，则可从周围静脉输入。复合磷酸氢钾注射液1998年在中国上市，主要用于完全胃肠外营养疗法中作为磷与钾的补充剂，如各种手术及创伤病人、心脑血管、肝病等多种慢性病病人。申请号为CN201010208559. 5的发明涉及一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，依次包括配料、脱色、灌封、灭菌、检漏、灯检、烫瓶、印字以及包装步骤，所述生产方法还包括在所述灌封步骤之后、所述的包装步骤之前，对所述注射液进行至少一次加热-冷却处理，所述加热-冷却处理是指首先将注射液升温至40°C 100°C，接着任其自然冷却至环境温度。本发明所得注射液即使遇到骤冷的环境或在低温储存环境下也不会有结晶析出，保证了产品的质量和使用性能。但该专利仅仅从工艺上解决析晶问题，并没有从根本上解决问题。现有技术生产的复合磷酸氢钾注射液对存储温度控制、避光的要求都有非常严格的要求，在使用、保存及运输上都存在不便。临床应用中，已上市产品产品经常因为保存不当或运输过程中温度变化而造成，产品晶体析出，无法保证产品质量。本发明人经过长期研究，意外发现，应用特殊的辅料，特定工艺制备的复合磷酸氢钾药物组合物，耐光性好，不易析出，稳定性好，不仅成功解决了复合磷酸氢钾的稳定性差的问题，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容
本发明的第一目的在于提供一种供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物，该复合磷酸氢钾注射液对光稳定，不易析出，稳定性好，对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。本发明的第二目的在于提供本发明所述的供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的复合磷酸氢钾药物组合物，对光稳定，不易析出，澄明度好，稳定性好。为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案一种供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物，每1000支所述的复合磷酸氢钾药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾435.4-870.8g
磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计487.7-975.4g
依地酸钙钠l-2g
注射用水加至2L-4L。优选，每1000支所述的复合磷酸氢钾药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾435.4g
磷酸氢二钾二水合物以磷酸氢二钾计487.7g 依地酸钙钠 Ig
注射用水加至2L。更优选，每1000支所述的复合磷酸氢钾药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾870.8g
磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计975.4g
依地酸钙钠2g
注射用水加至4L。本发明所述的复合磷酸氢钾药物组合物是采用如下方法制备的取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在5. 5-6. 5 ；向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。本发明中，所述的药用炭的用量为O. 05-0. 1%。
本发明中，所述的搅拌是在70-80°C下搅拌30分钟。本发明中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15-20分钟，优选为121°C热压灭菌15分钟。为实现本发明的第二目的，本发明采用如下技术方案本发明所述的复合磷酸氢钾药物组合物的制备方法，其中，该方法包括如下步骤取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在5. 5-6. 5 ；向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。
根据前述的制备方法，其中，所述的药用炭的用量为O. 05-0. 1%。根据前述的制备方法，其中，所述的搅拌是在70-80°C下搅拌30分钟。根据前述的制备方法，其中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15-20分钟，优选为121°C热压灭菌15分钟。以下对本发明更加详细的阐述本发明一方面提供一种供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物，每1000支所述的
复合磷酸氢钾药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾435.4-870.8g
磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计487.7-975.4g
依地酸钙钠l-2g
注射用水加至2L-4L。传统的复合磷酸氢钾注射液，对光稳定性差，易降解，析出，质量无法保证。本发明中，在对复合磷酸氢钾注射液光的稳定性研究过程中，发现选用一定量的依地酸钙钠，络合金属离子后，再溶解磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物，可以有效提高该制剂对光的稳定性，也使其不易析出，有关物质无变化。经过数十次的试验处方的筛选及试验数据的总结，优化了其处方量，不仅解决了对光稳定性差的问题，而且使产品澄明度好，产品质量稳定。本发明所述一种供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物，每1000支所述的复合磷
酸氢钾药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾435.4-870.8g
磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢一.钾计487.7-975.4g
依地酸钙钠l-2g
注射用水加至2L-4L。优选，每1000支所述的复合磷酸氢钾药物组合物，其配方组成为磷酸二氢钾435.4g
磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计487.7g
依地酸钙钠Ig
注射用水加至2L。优选，每1000支所述的复合磷酸氢钾药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾870.8g
磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计975.4g 依地酸钙钠 2g
注射用水加至4L。本发明人经过大量的试验研究发现，当作数的复合磷酸氢钾药物组合物为上述更有选配方时，所述的注射液的质量最佳，稳定性最好。本发明的另一方面提供本发明所述的复合磷酸氢钾注射液的制备方法，该方法简单易行，所制备的复合磷酸氢钾注射液对光稳定，不会析出，澄明度好，稳定性好。本发明所提供的制备方法包括取处方量注射用水70%，温度在70-80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节PH值范围在5. 5-6. 5 ;向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。按照本发明方法制得的复合磷酸氢钾注射液经工业化放大生产机稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。本发明所述的制备方法中，所述的药用炭的用量为O. 05-0. 1%。本发明所述的制备方法中，所述的搅拌是在70-80°C下搅拌30分钟。加入适量药用炭能提高溶液的澄明度，又能吸附热源、色素，药用炭对复合磷酸氢钾并无吸附，本发明人采用紫外可见分光光度法测定复合磷酸氢钾的含量，考察了药用炭、温度、吸附时间对注射液中复合磷酸氢钾含量的影响。结果表明，药用炭用量在O. 05-0. 1%，吸附时间在30分钟，吸附温度在70-80°C，效果最佳。本发明所述的制备方法中，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15-20分钟，优选为121°C热压灭菌15分钟。本发明产品为复合磷酸氢钾的灭菌水溶液，灭菌条件很关键，既要达到灭菌效果，又不能破坏溶液，本发明人对灭菌条件进行了考察，详见试验例4。结果表明，在121°C热压灭菌15-20分钟，其中在121°C热压灭菌15分钟，效果最佳。与现有技术相比，本发明具有如下优点I)本发明所提供的新的复合磷酸氢钾组合物彻底解决了复合磷酸氢钾对光的稳定性问题。2)本发明所提供的复合磷酸氢钾注射液对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。3)本发明所提供的新的复合磷酸氢钾组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，溶液对血管无刺激，无过敏反应，也无溶血现象，对人体无伤害。4)本发明所提供的新的复合磷酸氢钾组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的复合磷酸氢钾注射液对光稳定，不会析出，澄明度好，稳定性好。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明作进一步详细说明实施例I每1000支所述的复合磷酸氢钾注射液药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾435.4g
磷酸氢一.钾三水合物以磷酸氢一.钾计487.7g
依地酸钙钠Ig
注射用水加至2L。制备工艺取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在5. 5-6. 5 ;向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。实施例2每1000支所述的复合磷酸氢钾注射液药物组合物，其配方组成为
磷酸二氢钾435.4g
磷酸氢一.钾三水合物以磷酸氢一.钾计487.7g
依地酸钙钠Ig
注射用水加至4L。制备工艺同实施例I。实施例3每1000支所述的复合磷酸氢钾注射液药物组合物，其配方组成为
磷酸二氧钾870.8g
磷酸氢二钾二水合物以磷酸M 二钾计975.4g
依地酸钙钠2g
注射用水加至4L。
制备工艺取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在5. 5-6. 5 ;向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。比较实施例I每1000支所述的复合磷酸氢钾注射液药物组合物，其配方组成为磷酸二氢钾435. 4g磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计487. 7g注射用水加至2L。
制备工艺取处方量注射用水70%，温度在70_80°C，加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在5. 5-6. 5 ；向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。比较实施例2CN201010208559. 5 实施例 I一种复合磷酸氢钾注射液的生产方法，包括如下步骤(I)配料称取处方量的磷酸二氢钾和磷酸氢二钾(三结晶水)，加入注射用水，搅拌使完全溶解；(2)脱色向步骤(I)的溶液中加入活性炭，搅拌脱色后过滤，保留滤液；(3)灌封将步骤(2)所得滤液灌装入清洁合格的安瓿瓶中熔封；(4)高温(121°C下)灭菌；(5)检漏在真空条件下的灭菌柜内，吸入80°C的色水进行检漏，检漏后，取出注射液，放置在室温条件下(10°c左右)使其自然降至室温；(6)灯检；(7)烫瓶用80°C热水清洗安瓿瓶的外表面；(8)印字在安瓿瓶外写上批号、生产日期和有效期；(9)包装产品进入外包装入库。试验例I该试验例用于考察处方的溶液稳定性及依地酸钙钠处方量和溶液的澄明度、结晶及沉淀的影响情况。处方组成
权利要求
1.一种供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物，其特征在于，每1000支所述的复合磷酸氢钾药物组合物，其配方组成为 磷酸二氢钾435.4-870.8g 磷酸氢一.钾三水合物以磷酸氢一.钾计487.7-975.4g依地酸钙钠l-2g注射坩水加至2L-4U
2.权利要求I所述的复合磷酸氢钾药物组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤 取处方量注射用水70%，温度在70-80°C，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始PH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在5. 5-6. 5 ；向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的药用炭的用量为O.05-0. 1%。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的搅拌是在70-80°C下搅拌30分钟。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15-20分钟。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述的灭菌是在121°C热压灭菌15分钟。
全文摘要
本发明公开了一种供注射用的复合磷酸氢钾药物组合物，该复合磷酸氢钾注射液由磷酸二氢钾、磷酸氢二钾三水合物、依地酸钙钠组成，每支含有磷酸二氢钾435.4-870.8mg，磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计487.7-975.4mg，依地酸钙钠1-2mg，注射用水加至2L-4L。其制备方法为取处方量注射用水70%，温度在70-80℃，加入处方量的依地酸钙钠，搅拌溶解后；加入处方量的磷酸二氢钾及磷酸氢二钾三水合物以磷酸氢二钾计，搅拌至溶解完全；测得初始pH值，根据初始pH值，用4%氢氧化钠溶液及10%磷酸溶液调节pH值范围在5.5-6.5；向加入药用炭，搅拌；抽滤，补充注射用水至全量，混合均匀；精滤；灌装；灭菌；灯检；入库；即得复合磷酸氢钾注射液。该复合磷酸氢钾药物组合物对光稳定性好，不会产生结晶、澄明度，稳定性好，该发明对提高产品收率，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。
文档编号A61K47/18GK102813675SQ20121033149
公开日2012年12月12日 申请日期2012年9月7日 优先权日2012年9月7日
发明者张昊 申请人:天津市嵩锐医药科技有限公司