专利名称：作为trpv3拮抗剂的稠合咪唑衍生物的制作方法
作为TRPV3拮抗剂的稠合咪唑衍生物技术领域
本专利申请总体而言涉及具有瞬时受体电位香草素3(TRPV3)拮抗剂活性的稠合咪唑衍生物。
背景技术：
离子移动通过细胞膜通过专门的蛋白实现。TRP通道是一个非选择性阳离子通道的大家族，起到协助调控离子流和膜电位的作用。TRP通道被分为包括TRPV家族在内的6个亚家族。TRPV3是TRP通道的TRPV类的成员。
TRPV3是钙通透性通道，尤其是钙通透性的非选择性阳离子通道。除了钙离子，TRPV3通道对其他阳离子、如钠离子而言是通透性的。因此，TRPV3通道通过调节阳离子(如钙离子和钠离子)流来调节膜电位。TRPV3受体在机理上有别于电压门控钙通道。通常，电压门控钙通道对膜去极化进行应答，并打开通道以允许钙离子从胞外基质流入，从而引起胞内钙水平或浓度的增加。相反，非选择性的L型(1ng-1asting)TRP通道通常是配体门控的(通过化学试剂如2-氨基乙氧基二苯基硼酸酯[2-APB]、香草素(vanilloid)和热进行调节)，并且在离子浓度方面产生更持久的变化。这些机理上的不同伴随着电压-门控通道和TRP通道结构上的差异。因此，尽管在多种细胞类型中和应答众多刺激方面有很多不同的通道起到调节离子流与膜电位的作用，认识到不同种类的离子通道之间在结构性、功能和机理方面的显著差异十分重要。
TRPV3 蛋白是在皮肤细胞(Peier 等，Science (2002)，296，2046-2049)和背根神经节、三叉神经节、脊髓和脑(Xu 等，Nature (2002)，418，181-185 ;Smith 等，Nature (2002),418,186-188)中表 达的热敏通道。TRPV3在皮肤中也高度表达。在角质形成细胞系中，TRPV3的刺激引起炎症介体、如白细胞介素-1的释放。因此，TRPV3也可在调节由炎症刺激的释放引起的疼痛和炎症中发挥重要作用。如本文所述，尤其是TRPV3蛋白可被用于筛选分析，以鉴别对TRPV3 (包括但不限于人TRPV3、小鼠TRPV3、大鼠TRPV3和果蝇TRPV3)的功能进行调节的化合物。US2004/0009537(' 537申请)公开了对应于人TRPV3、小鼠TRPV3和果蝇TRPV3的序列。例如，,537申请的SEQ ID Nos 106和107分别对应于人的核酸序列和氨基酸序列。'537申请的SEQ ID Nos 108和109分别对应于小鼠的核酸序列和氨基酸序列。
TRPV3的功能基本上牵涉到疼痛的接收和转导。因此，期望鉴别并制出可调节TRPV3的一种或多种功能的化合物。
WO 2007/056124、WO 2006/017995, WO 2008/140750 和 W02008/033564 公开了用于治疗TRPV3介导的多种疾病的TRPV3调节剂、尤其是拮抗剂。WO 2006/065686和 TO 2007/042906 公开了苯并吡喃衍生物；W0 2009/084034、WO 2009/109987 和WO 2009/130560申请公开了用于TRPV3调节剂、尤其是涉及TRPV3拮抗剂的不同支架(scaffolds)。
在致力于发现更好的镇痛药的过程中，仍然需要对由TRPV3调节的疾病、病症(conditions)和/或障碍(disorders)进行治疗性处理。发明内容
一方面，本专利申请提供具有TRPV3拮抗剂活性的式(I)的化合物:
权利要求
1.式⑴的化合物:
2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(II):
3.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有式(III):
4.如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自: 2- {(E) -2- [2-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基}-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑； 2-[(E)-2-(2-环戊氧基-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1-吡啶-2-基-1H-苯并咪唑； 1-(5-氯吡啶-2-基)-2-{(E) -2- [2-(环戊氧基)-3-甲氧基苯基]乙烯基} -1H-苯并咪唑； 2-[ (E) -2- (2-[环戊氧基]-3-甲氧基苯基)乙烯基]-1- (5-硝基吡啶-2-基)-1H-苯并咪唑； 2- [ (E) ~2~ (2-节氧基_3_甲氧基苯基)乙稀基]-1- (3, 5- _■氣卩比淀~2~基)-1H-苯并咪唑；
5.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于在有需要的受试者体内预防、改善或治疗由香草素受体介导的综合征、疾病或障碍的药物方面的用途。
6.如权利要求5所述的化合物在药物制备方面的用途，其中与TRPV3功能相关的疾病、障碍、综合征或病症的症状选自于由下述症状组成的组:疼痛；急性疼痛；慢性疼痛 ’伤害感受性疼痛；神经性疼痛；术后疼痛；牙痛；癌症疼痛；缺血心肌引起的心痛；因偏头痛引起的疼痛；关节痛；神经病变；神经痛；三叉神经痛；神经损伤；糖尿病神经病变；神经退行性疾病；视网膜病变；神经性皮肤障碍；中风；膀胱过敏症；尿失禁；外阴痛；胃肠障碍，如肠易激综合征、胃-食管反流病、肠炎、回肠炎、胃-十二指肠溃疡、炎性肠病、克罗恩氏病、乳糜泻；炎性疾病，如胰腺炎；呼吸障碍，如过敏性和非过敏性鼻炎、哮喘或慢性阻塞性肺病；皮肤、眼或粘膜的刺激；皮炎；瘙痒症，如尿毒症瘙痒；发热；肌肉痉挛；呕吐；运动障碍；抑郁症；亨廷顿氏舞蹈病；记忆力减退；脑功能受限；肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS);痴呆；关节炎；骨关节炎；糖尿病；肥胖症；荨麻疹；光化性角化病；角化棘皮瘤；脱毛症；美尼尔氏病；耳鸣；听觉过敏；焦虑症；和良性前列腺增生。
7.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于在有需要的受试者体内治疗疼痛的药物方面的用途，包括给予所述受试者治疗有效量的药物，优选所述疼痛为急性疼痛、慢性疼痛或术后疼痛。
8.如权利要求6所述的化合物的用途，所述用途为在制备用于治疗骨关节炎或类风湿性关节炎的药物方面的用途。
9.如权利要求1-4任一项所述的化合物在制备用于在有需要的患者体内治疗神经性疼痛或炎症的药物方面的用途，包括给予所述受试者治疗有效量的药物。
10.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐具有小于IOOnM的I C5tl，所述IC5tl通过45钙吸收分析测定。
全文摘要
本发明提供了式(I)的瞬时受体电位香草素(TRPV)调节剂。特别地，本文所述的化合物可用于治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍。同时，本文也提供了制备本文所述的化合物的方法、在其合成中所用的中间体、其药物组合物以及治疗或预防由TRPV3调节的疾病、病症和/或障碍的方法。
文档编号A61K31/428GK103204813SQ201210008469
公开日2013年7月17日 申请日期2012年1月12日 优先权日2012年1月12日
发明者维·萨·普拉萨达奥·林加姆, 亚伯拉罕·托马斯, 尚塔拉姆·卡希纳特·帕唐加尔, 阿吉塔·尚卡尔·明德, 贾维德·优素福·卡廷, 尼利马·坎拉特卡-乔希, 维迪亚·加纳帕蒂·卡蒂格 申请人:格兰马克药品股份有限公司