专利名称：一种熊果酸脂肪乳注射剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物脂肪乳注射剂，特别涉及一种熊果酸脂肪乳注射剂及其制备方法。
背景技术：
熊果酸是一种存在于天然植物中的五环三萜类化合物，以游离体和配糖体的形式存在于许多植物中，熊果酸(Ursolic acid)又名乌索酸、乌苏酸，主要存在于芦苇、车前草、山楂叶、女贞子(叶)、杜鹃叶等植物中，在中药山茱萸、夏枯草、山楂等中也存在，为这些中药的有效成份之一。目前，国内的熊果酸原料主要是从女贞叶、山楂叶以及山茱萸等植物中提取获得。高纯度的熊果酸成分是一种淡绿色的粉末，具有特殊的特征气味，不溶于水，乙醇中溶解，溶解后无异物，其分子结构式如下 熊果酸具有镇静、抗炎、抗菌、抗糖尿病、抗溃疡、降低血糖等多种生物学效应。近年来研究人员发现熊果酸具有抗致癌、抗促癌、诱导F9畸胎瘤细胞分化和抗血管生成作用，国外日、美、法、英、韩等国也发现熊果酸对肾癌、黑色素瘤(Z.Naturforsch，56(1-2)45-8，2001)，结肠癌、卵巢癌、中枢神经系统癌、人非小细胞肺癌(Planta Med，66(5)485-6，2000)，人表皮样瘤(AnticancerRes.20(6B)4563-70，2000)、人肝癌、卵巢癌(Arch Pharm Res，23(2)155-8，2000)，人急性早幼粒细胞白血病(Pharmacol Toxicol，86(2)53-8，2000)及畸胎瘤(PlantaMed，64(5)468-70，1998)等癌细胞有一定的细胞毒效应。所以，熊果酸有可能成为新型抗癌药物。另外，熊果酸具有对杀灭和抑制变形链球菌组及牙周病原菌、口腔舌癌细胞具有明显的效果。因此，可以作为有效成分用于制备口腔卫生用品、口腔保健用品以及制备治疗口腔疾病的药物。
目前，有关熊果酸的药理作用，还停留在实验室的研究工作，国外的有关熊果酸的研究也都只是原料的普通形式，并没有熊果酸的制剂上市。近年来国内有人申报了熊果酸的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液的中国专利(申请号为99126892-X)，用于治疗病毒性肝炎。熊果酸为强疏水性药物，水溶性较小，利用一般的制剂学方法，不能有效解决生物利用度的问题，为此，有人申报了熊果酸的有关冻干粉针熊果酸氰基丙烯酸酯纳米粒冻干粉针剂及制备方法(申请号为CN02147712.4)、熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法(申请号为CN02147711.6)、熊果酸聚乳酸纳米粒冻干粉针及制备方法(申请号为CN02147713.2)。虽然冻干粉针解决了生物利用度的问题，但在缓释和靶向给药作用，特别对是肿瘤手术后的虚弱、需要给予一定能量的病人，有一定的缺限。因此，本发明提供一种熊果酸脂肪乳注射剂，既能提高熊果酸的生物利用度，又有一定的缓释和靶向给药作用，同时还能给病人提供一定的能量。

发明内容
本发明要解决的技术问题就是提供一种熊果酸脂肪乳注射剂及其制备方法，所制得的注射剂能作为静脉给药的剂型应用于临床，提高熊果酸的生物利用度，同时起到缓释、靶向和提供能量的作用。
本发明提供的技术方案是熊果酸脂肪乳注射剂，该脂肪乳剂以熊果酸为活性成分与药用辅料组成，其重量份组成包括熊果酸0.01％-0.15％、注射用油5-30％、乳化剂1-9％、增溶剂1-6％、等渗剂2-2.5％、抗氧剂0.01-0.03％，其余为注射用水。上述熊果酸脂肪乳注射剂的较佳组成为熊果酸0.01％-0.15％、注射用油10％、乳化剂1.2％、增溶剂1％、等渗剂2.2％、抗氧剂0.01％，其余为注射用水。
其中注射用油选自大豆油、茶油、麻油、中长链脂肪酸酯、橄榄油中的一种或几种的混合物；乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂中的一种。增溶剂为聚乙二醇、羟丙基β-环糊精、聚维酮中的一种，抗氧剂选用维生素E，等渗调节剂选用甘油。
本发明还提供了上述脂肪乳注射剂的制备方法，该方法包括下列步骤1.将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm；2.取已粉碎的熊果酸、注射用油于50-100℃混合，温度至50-80℃时，加入磷脂，混合形成混合液(1)；3.将注射用水、乳化剂、等渗调节剂与增溶剂混合后搅拌，使磷脂完全溶解为水相，形成水相(2)；4.在搅拌条件下，将油相(1)加入水相(2)中，然后调节pH至6.5-7.0，再加注射用水至规定量，得乳白色初乳；5.将制得的初乳移入高压匀质机，匀化；匀化后脂肪乳剂进行灌封、灭菌，即得所需注射乳。
本发明所得脂肪乳注射剂其特征在于粒径为0.05-1.0μm，其中约10％的乳剂粒径＜0.1μm、50％的乳剂粒径＜0.35μm、98％的乳剂粒径＜0.6μm，产品性状为白色乳状液体。
本发明所提供的熊果酸脂肪乳注射剂的优点是1.既能发挥熊果酸药效学的效果，同时加入了适量的脂肪油作为营养补充剂，适用于危重肿瘤病人急救和肿瘤病人术后营养补充。
2.药物直接进入人体血液，起效快，吸收较完全。避免了药物的首过效应，提高了熊果酸的生物利用度，最大限度的发挥药物的疗效。熊果酸包裹在脂肪油中，有效增加了药物的稳定性。
3.由于熊果酸药物不溶于水，因此熊果酸作为抗癌、抗转移药物制剂，较适宜制备成静脉注射乳剂，药物被动定向浓集在富含吞噬细胞的肝、脾、淋巴系统等部位，不仅可实现靶向给药，并且具有潜在的缓释作用，由于r＜1.0μm而不易被网状皮质系统摄取，达到“长循环”的功效。
4.该品种原料易得，工艺简单，可用常规的生产设备和工艺制备，适合于具GMP生产注射剂的药厂大规模地投入批量生产。
本发明的熊果酸脂肪乳，其特征在于既可静脉注射用药也可作口服用药。
具体实施例方式
实施例1将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸100mg投入到容器中；加入注射用大豆油50g，将该容器置于水浴中，加热至100℃，搅拌至药物分散，降温至80℃，投入卵磷脂25g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相。将注射用水800ml置于另一容器中，加入聚维酮40g、甘油25g及卵磷脂25g于80℃搅拌溶解形成水相；将含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃、机械搅拌下与含有甘油、聚维酮(PVP)和卵磷脂的水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在80℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳，将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、压盖；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成10mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.7，乳粒的大小范围0.05-1.0μm。
实施例2将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸100mg投入到容器中；加入注射用大豆油50g，将该容器置于水浴中，加热至100℃，搅拌至药物分散，降温至80℃，投入卵磷脂5g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相。将注射用水800ml置于另一容器中，加入聚维酮10g、甘油20g及卵磷脂5g于80℃搅拌溶解形成水相；将含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃、机械搅拌下与含有甘油、聚维酮(PVP)和卵磷脂的水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在80℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳，将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、压盖；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成10mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.6，乳粒的大小范围0.05-1.0μm。
实施例3将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸100mg投入到容器中；加入注射用大豆油100g，将该容器置于水浴中，加热至100℃，搅拌至药物分散，降温至80℃，投入卵磷脂6g、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相。将注射用水800ml置于另一容器中，加入聚乙二醇10g、甘油22g及卵磷脂6g于80℃搅拌溶解形成水相；将含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在80℃、机械搅拌下与含有甘油、聚乙二醇和卵磷脂的水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在80℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳，将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、压盖；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，逐渐冷却。在室温下贮存。即制成10mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.7，乳粒的大小及范围小于1μm。见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.7，乳粒的大小范围0.05-1.0μm。
实施例4将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸200mg投入到容器中；加入注射用大豆油75g、中链脂肪酸酯25g，投入到容器中，将该容器置于水浴中，加热至90℃左右，搅拌至药物分散，降温至70℃，投入卵磷脂6g、维生素E100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相.将注射用水800ml置于另一容器中，聚乙二醇50g、甘油22g及卵磷脂6g于70℃搅拌溶解形成水相将含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在70℃、机械搅拌下与含有甘油、聚乙二醇和卵磷脂的水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在70℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳。将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、熔封；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在室温下贮存。即制成20mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.5，乳粒的大小及范围0.05-1.0μm。
实施例5将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸400mg投入到容器中；加入注射用大豆油150g，投入到容器中，将该容器置于水浴中，加热至90℃左右，搅拌至药物分散，降温至70℃，投入卵磷脂10g、维生素E100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相。将注射用水800ml置于另一容器中，羟丙基β-环糊精30g、甘油25g及卵磷脂5g于60℃搅拌溶解形成水相将含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在60℃、机械搅拌下与含有甘油、羟丙基β-环糊精和卵磷脂的水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在60℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳。将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、熔封；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在室温下贮存。即制成40mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值7.0，乳粒的大小范围0.05-1.0μm。
实施例6将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸1000mg投入到容器中；加入注射用茶油200g，投入到容器中，将该容器置于水浴中，加热至80℃左右，搅拌至药物分散，降温至60℃，投入25g合成磷脂、维生素E100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相。将注射用水700ml置于另一容器中，甘油25g、羟丙基β-环糊精40g、及合成磷脂15g于60℃搅拌溶解形成水相。将含有熊果酸、大豆油和磷脂的混和液在60℃机械搅拌下与上述水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0；再加注射用水至1000ml，并在60℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳。将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、熔封；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在室温下贮存。即制成100mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.8，乳粒的大小范围0.05-1.0μm。
实施例7将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸1500mg投入到容器中；加入注射用大豆油50g、中长链脂肪酸酯50g，投入到容器中，将该容器置于水浴中，加热至80℃左右，搅拌至药物分散，降温至60℃，然后加入6g卵磷脂、维生素E 100mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相。将注射用水650ml置于另一容器中，加入聚维酮10g、甘油22g、及卵磷脂6g于80℃搅拌溶解形成水相。将含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在60℃机械搅拌下与上述水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，并在60℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳。将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、熔封；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在室温下贮存。即制成150mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.8，乳粒的大小范围0.05-1.0μm。
实施例8
将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm，称取已粉碎的熊果酸1500mg投入到容器中；加入注射用橄榄油200g、中长链脂肪酸酯100g，投入到容器中，将该容器置于水浴中，加热至80℃左右，搅拌至药物分散，降温至60℃，然后加入45g卵磷脂、维生素E 300mg搅拌至磷脂溶解形成均匀混和相。将注射用水650ml置于另一容器中，加入聚维酮60g、甘油25g、及卵磷脂45g于80℃搅拌溶解形成水相。将含有熊果酸、大豆油和卵磷脂的混和液在60℃机械搅拌下与上述水相混和，并用1％的氢氧化钠调节pH值至6.5～7.0，再加注射用水至1000ml，并在60℃下继续机械搅拌1个小时制成初乳。将制得的初乳经高速分散机分散，移入高压均质机，匀化到乳滴粒径检查合格为止；再将初乳乳液经微孔滤膜过滤，灌装，通氮、熔封；用旋转高压灭菌器在100℃，F0为20的条件下灭菌。灭菌完毕后，冲热水逐渐冷却。在室温下贮存。即制成150mg/100ml的熊果酸脂肪乳静脉注射液制剂。
稳定性测定方法系采取新鲜制备的脂肪乳，置于具塞离心管中，4000rpm离心15min后，未发现分层，也未见药物沉淀析出。室温阴凉处贮存一年，乳剂外观、粒径、Zeta电位等理化性质以及含量均未发生明显变化，表明乳剂稳定。
检查结果脂肪乳静脉注射液pH值6.7，乳粒的大小范围0.05-1.0μm。
实施例9药效学研究S180腹水瘤模型小鼠制作在无菌条件下取生长良好的S180腹水瘤，用生理盐水稀释，制成1.0×106个/ml瘤细胞悬液，接种于90只小鼠腹腔内，每只分别为0.2ml。
实验动物及分组雄性封闭群昆明种小鼠90只，体重18-22g，制成EAC模型鼠，随机分成A、B、C组，每组30只，分别为A生理盐水对照组，B熊果酸钠注射液治疗组，C熊果酸脂肪乳治疗组实验方法A组生理盐水对照组每只小鼠尾静脉注射0.9％生理盐水0.2ml.，每天注射一次，连续注射8天B组熊果酸钠注射液治疗组每只小鼠尾静脉注射熊果酸注射液(10mg/kg)，每天注射一次，连续注射8天。
C组本发明熊果酸脂肪乳治疗组每只小鼠尾静脉注射1mg/ml熊果酸脂肪乳0.2ml(10mg/kg)，每天注射一次，连续注射8天。
在给药周期内小鼠饲喂常备饲料常备饲料，正常饮水。8天后断锥处死小鼠，分离出腹水瘤体，去掉表皮组织精确称重，并计算抑瘤率。
抑瘤率＝(A-B)/A×100％(A为生理盐水对照组的平均瘤重，B为治疗组的平均瘤重)比较熊果酸钠注射液治疗组和熊果酸脂肪乳治疗组的抑瘤率是否存在显著性差异。
实验结果连续注射8天后，生理盐水对照组平均瘤重为3.1克，熊果酸钠注射液治疗组平均瘤重为2.5克，抑制率为19.35％熊果酸脂肪乳治疗组平均瘤重为1.4克，抑制率为54.84％。熊果酸钠注射液治疗组和脂肪乳治疗组的抑瘤率存在显著性差异(p＜0.01)。熊果酸脂肪乳抑瘤率约是钠注射液的3倍，由于以闭环形式包封于脂肪乳的乳滴内，活性及药效均有显著提高。
另外，熊果酸钠注射液治疗组8天后平均体重减轻2-7％，但是熊果酸脂肪乳治疗组平均体重增加8-15％，进一步表明，熊果酸以内酯闭环形式增溶于脂肪乳中，毒副作用显著下降，脂肪乳的营养作用也提高了肿瘤小鼠的生存质量。
权利要求
1.一种熊果酸脂肪乳注射剂，其特征在于它的重量份组成为熊果酸0.01％-0.15％、注射用油5-30％、乳化剂1-9％、增溶剂1-6％、等渗剂2-2.5％、抗氧剂0.01-0.03％，其余为注射用水；其中脂肪乳注射剂中的乳剂粒径为0.05-1.0μm。
2.根据权利要求1的熊果酸脂肪乳注射剂，其重量份组成为熊果酸0.01％-0.15％、注射用油10％、乳化剂1.2％、增溶剂1％、等渗剂2.2％、抗氧剂0.01％，其余为注射用水，其中脂肪乳注射剂中的乳剂粒径为0.05-1.0μm。
3.根据权利要求1的熊果酸脂肪乳注射剂，其中所述的注射用油为大豆油、茶油、麻油、中长链脂肪酸酯、橄榄油中的一种或几种混合物。
4.根据权利要求1的熊果酸脂肪乳注射剂，其中所述的乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、合成磷脂中的一种。
5.根据权利要求1的熊果酸脂肪乳注射剂，其中所述的增溶剂为聚乙二醇、羟丙基β-环糊精、聚维酮中的一种；抗氧剂为维生素E；等渗调节剂为甘油。
6.根据权利要求1的熊果酸脂肪乳注射剂，其制备方法为a.将熊果酸粉碎，使熊果酸的粒径小于80μm；b.取已粉碎的熊果酸、注射用油于50-100℃混合，温度至50-80℃时，加入磷脂，混合形成混合液(1)；c.将注射用水、乳化剂、等渗调节剂与增溶剂混合后搅拌，使磷脂完全溶解为水相，形成水相(2)；d.在搅拌条件下，将油相(1)加入水相(2)中，然后调节pH至6.5-7.0，再加注射用水至规定量，得乳白色初乳；e.将制得的初乳移入高压匀质机，匀化；匀化后脂肪乳剂进行灌封、灭菌，即得所需注射剂，其中脂肪乳注射剂中的乳剂粒径为0.05-1.0μm。
7.根据权利要求1、2的熊果酸脂肪乳注射剂，其特征在于所述脂肪乳剂还可作口服用药。
全文摘要
本发明涉及一种熊果酸脂肪乳注射剂及其制备方法，该脂肪乳剂是以熊果酸为活性成分与药用辅料组成的，包括熊果酸0.01％－0.15％、注射用油5－30％、乳化剂1－9％、增溶剂1－6％、等参剂2－2.5％、抗氧剂0.01－0.03％，其余为注射用水。本发明不仅制备方法简单，所制得的注射剂能作为静脉给药的剂型应用于临床，其生物利用度高，而且药物包封于脂肪乳油相中，稳定性好，药效增强，起到缓释和靶向给药作用，同时还可以起到提供能量的作用。
文档编号A61P31/04GK1771968SQ20051011481
公开日2006年5月17日 申请日期2005年11月14日 优先权日2005年11月14日
发明者刘永宏, 韩宇萍, 吴才梅 申请人:广东天之骄药物开发有限公司