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玻璃体结合蛋白受体新拮抗剂衍生物、其制备方法、作为药物的应用和包含其的药物组合物的制作方法
专利名称：玻璃体结合蛋白受体新拮抗剂衍生物、其制备方法、作为药物的应用和包含其的药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明的主题是玻璃体结合蛋白受体的新的拮抗剂衍生物，它们的制备方法，它 们作为药物的应用和包含它们的药物组合物。本发明的主题是具有下式(I)的化合物 其中R1, R2, R3, R4和G具有以下指明的意思，以及它们的生理可接受盐和它们的前 体药物。具有式(I)的化合物是具有药理活性的化合物并因此可以用作药物。它们是玻璃 体结合蛋白受体的拮抗剂和细胞粘着抑制剂并且它们抑制了通过破骨细胞作为媒介的骨 吸收。因此它们对于至少部分通过骨吸收的不希望的增长，例如骨质疏松引起的疾病的治 疗或预防治疗是有用的。本发明的主题也是制备具有式(I)的化合物的方法，它们的应用， 特别是作为药物，和包含它们的药物组合物。骨不断经受动态过程，其包括骨吸收和骨形成。这些过程通过专门的细胞作为媒 介。骨形成是通过成骨细胞的矿物基质沉淀的结果，和骨吸收是通过破骨细胞的该骨基质 溶解的结果。大部分骨失调是通过骨形成和骨吸收之间的受干扰的平衡引起的。骨质疏松 的特征是该骨基质的干损。通过蛋白酶的分泌粘着到骨基质上后活性成熟破骨细胞吸收该 骨，和粘着区内部的质子，导致了当破骨细胞本身从骨上脱离时出现的骨表面的凹陷或中 空。
背景技术：
研究显示破骨细胞在骨上的固定通过受体整联蛋白作为媒介。整联蛋白是受 体的超家族，其作为细胞/细胞和更特别地细胞/基质粘着过程的媒介，包括特别作为血 小板受体(血纤蛋白原)的aIIbi33和作为玻璃体结合蛋白受体的ανβ3。包含RGD单元 的肽和抗α ν β 3抗体对于它们抑制牙质的吸收和防止破骨细胞粘着到矿物基质上的能力 是已知的(Horton等，Exp. Cell. Res. (1991)，195，368)。从蛇毒中分离的银鳞血抑肽也包 含R⑶单元并作为破骨细胞粘着到骨上的抑制剂描述并且是体外(Sato等，J. Cell. Biol. (1990)，111，1713)和大鼠体内(Fisher 等，内分泌学(Endocrinology) (1993), 132,1411)培养的组织中骨吸收的强力抑制剂。ανβ3受体是在大量细胞，包括内皮细胞，平滑肌细胞，破骨细胞和癌细胞中表达 的跨膜糖蛋白，因此其导致了根据本发明的具有式(I)的化合物的多潜能。事实上，在破骨细胞的膜中表达的α ν β 3受体是粘着/吸收过程的基础，有助于细 胞骨架的建立，并涉及骨质疏松。在主动脉的平滑肌细胞中表达的ανβ3受体刺激它们朝 新血管内膜转移，其导致了动脉硬化的形成和进行血管成形术后狭窄的再发生(Brown等， Cardiovascular Res. (1994)，28，1815)。内皮细胞分泌生成因子，其是内皮的促细胞分裂 原并能够有助于形成新的血管(血管发生(Angiogenesis))。因此α νβ3整联蛋白的拮抗剂能够通过生血管的细胞凋亡诱发导致癌瘤的退化 (Brook 等，Cell (1994) 79，1157)。Cheresh 等(科学(Science) 1995，270，1500)已经描述了抗-α ν β 3 抗体或 ανβ3 受体的拮抗剂，其抑制了通过大鼠眼中的bFGF诱发的血管发生的过程，一种可以用于治疗 视网膜病，特别是糖尿病视网膜病的特性。专利申请W0-A-94/12181描述了芳族或非芳族取代的体系和W0-A-94/08577描述 了作为血纤蛋白原受体的拮抗剂和血小板聚集的抑制剂的取代杂环化合物。EP-A-528586 和EP-A-528587描述了通过氨基烷基或杂环取代的苯丙氨酸衍生物和W0-A-95/32710描 述了作为通过破骨细胞的骨吸收的抑制剂的芳基衍生物。W0-A-96/00574描述了苯并二氮 杂罩和W0-A-96/00730描述了抑制血纤蛋白原受体的化合物，特别是作为玻璃体结合蛋 白受体的拮抗剂的苯并二氮杂罩，其连接到具有5个氮的环上。W09800395，W099/32457 和TO99/37621描述了酪氨酸的玻璃体结合蛋白衍生物的受体的拮抗剂。EP0820991要求 保护作为玻璃体结合蛋白受体的拮抗剂的环烷基衍生物。其它研究使得能够显示具有式(I)的衍生物作为玻璃体结合蛋白受体和骨吸收 的拮抗剂显示了显著的活性，该骨吸收通过破骨细胞作为媒介。
发明内容
本发明的主题是具有下式(I)的化合物 以它们所有的异构形式存在，单独或以混合物，以及它们的生理可接受加成盐，其 中-G 代表R7R8N-C ( = NR6) -NH-CO-Het-NH-CO-；Het-NH-CH2-,Het-
Het代表单环或多环体系，每一个环由4-10芳族或非芳族成员(chahon )构
成，所述环或至少一个环包含1-4个氮原子，该体系被一个或多个R9基团取代或非取代-R1代表氢原子；(C5-C14)-芳基；(C5-C14)-芳基-(C1-C14)-烷基基团；非取代或通 过烷基基团和/或包含1-4个碳原子的酰基基团单取代或双取代的氨基基团；-R2代表氢原子；卤原子；硝基基团；含1-4个碳原子的烷基基团；非取代或通过烷 基基团和/或包含1-4个碳原子的酰基基团单取代或双取代的氨基基团；-(CH2) M-CO2R5基 团；或-(CH2)ch2-OR5 基团；-R3 代表-氢原子-CO2R5 基团，-SO2R5 基团或-单环或多环体系，每一个环由4-10芳族或非芳族成员构成，所述环或至少一个 环包含选自N，0或S的1-4个杂原子，被一个或多个Rx基团取代或非取代，-R4 代表 OH ； (C1-C8) _ 烷氧基-；(C5-C14) _ 芳基-(C1-C4) _ 烷氧基-；(C5-C14)-芳 氧基-；(C3-C12)-环烷氧基；(C3-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷氧基-；(C1-C8)-烷基碳酰氧基 (carbonyloxy) - (C1-C4)-烷氧基-；(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基碳酰氧基-(C1-C4)-烷氧 基-；(C1-C8) - 二烷基氨基羰基甲氧基_ ； (C5-C14)-芳基-(C1-C4) - 二烷基氨基羰基甲氧基_ ； 非取代或通过(C1-C4)-烷基和/或(C5-C14)-芳基和/或(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基-基 团和/或(C1-C5)-酰基基团单取代或双取代的氨基基团；或氨基酸D或L的余下部分-R5 代表(C1-C8)-烷基；(C5-C14)-芳基；(C5-C14)-芳基-(C1-C4)-烷基 _ ； (C3-C12)-环烷基或(C3-C12)-环烷基-(C1-C4)-烷基-；二环烷基-(C1-C4)-烷基-；三环烷 基-(C1-C4)-烷基-；所说的芳基，烷基，环烷基，二环烷基和三环烷基是非取代的或通过一 个或多个选择的R9的基团取代；-R6代表氢原子；羟基；硝基，(C1-C6)-烷基-0-C0-；或(C1-C6)-烷基-0-C0-0-基 团；-R7和R8，彼此独立代表氢原子或非取代的或被R9取代的(C1-C6)-烷基基团；-R9代表卤素；氨基；硝基；羟基；(C1-C4)-烷氧基-；(C1-C4)-烷基硫基-；羧基； (C1-C4)-烷氧基羰基非取代的或被一个或多个商原子取代的(C1-C8)-烷基，(C5-C14)-芳 基，(C5- "C14) _ 方基 _ (C1-C4) _ 焼基 _在式(I)的化合物中可以出现几次的所有基团，例如R9基团，是彼此独立并可以 是相同的或不同的。烷基基团可以是线性的或分支的。这也适用于当它们携带取代基或当它们包括在 基团，例如烷氧基，烷氧基羰基或芳烷基中时。(C1-C8)-烷基意思是甲基，乙基，丙基，丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基基团，这 些基团的正-异构体，异丙基，异丁基，异戊基，新戊基，异己基，3-甲基戊基，2，3，4_三甲基 己基，仲-丁基，叔-丁基，叔-戊基。在优选的基团中可以提到(C1-C4)-烷基基团，例如 甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。优选烷基代表甲基或乙基。环烷基基团可以是单环的，双环的或三环的。它们是，例如环丙基，环丁基，环戊 基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，环癸基，环i^一烷基，环十二烷基，环十四烷基或环十八烷基，其如果合适可以被例如包含1-4个碳原子的烷基取代。作为取代的环烷基基团， 可以提到4-甲基环己基和2，3-二甲基环己基。双环或三环基团可以是非取代的或在任意位置，例如通过一个或多个氧代基 (OXO)和/或1个或多个相同或不同的烷基基团，例如甲基或异丙基并优选甲基取代。双或 三环基的连接键可以位于分子的所有位置。该键位于桥碳原子或一个其它的碳原子上。从 立体化学的观点该键也可以占据任何位置，例如外式或内式(exo ou endo)。作为双环烷基 或三环烷基的例子，可以提到莰基，龙脑基，金刚烷基，例如1-金刚烷基或2-金刚烷基，蒈 烷基，异表龙脑基，表龙脑基，降冰片基或降菔烷基。卤素意思是氟，氯，溴或碘。
术语(C5-C14)-芳基意思是-或者是杂环(C5-C14)-芳基基团(=(C5-C14)-杂芳基)，其中环的一个或多个碳 原子以杂原子，例如氮，氧或硫替换。-或者是碳环(C6-C14)-芳基基团。在碳环(C6-C14)-芳基基团中，可以提及苯基，萘基，联苯基，蒽基或芴基和非常特 别提及1-萘基，2-萘基和苯基。除非另外指名，芳基基团，特别是苯基，可以是非取代的或被一个或多个相 同的或不同的选自以下的基团所取代= (C1-C8)-烷基，特别是(C1-C4)-烷基，羟基， (C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基硫基，卤素，例如氟，氯和溴，硝基，氨基，(C1-C4)-烷基氨 基，二 -(C1-C4)-烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基，(C1-C4)-烷基氨基羰基， 二 -(C1-C4)-烷基氨基羰基，羧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，苄基和苄氧基。就单取代的苯基而言，取代基可以位于2，3或4位，并优选3或4位。就苯基被二 取代时而言，取代基可以位于2，3或2，4或2，5或2，6或3，4或3，5位。优选地，在二取 代的苯基中，两个取代基位于3，4位。当该苯基被三取代时，位置如下2，3，4或2，3，5或 2，3，6或2，4，5或2，4，6或3，4，5。相同地，萘基基团或其它芳基基团可以在任何位置取 代，例如1-萘基基团在2_，3_，4_，5_，6_，7-和8位，和2-萘基基团在1_，3_，4_，5_，6_，和 7位。(C5-C14)-芳基基团也可以代表单环或多环芳族体系，其中环的1，2，3或4个碳原 子以杂原子替换，特别是相同的或不同的氮，氧或硫。在杂环(C5-C14)-芳基(=(C5-C14)-杂 芳基)基团中可以提到2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，咪唑基， 吡唑基，噁唑基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，异 吲哚基，吲唑基，酞嗪基(phthalazinyle)，喹啉基，异喹啉基，喹噁啉基，喹唑啉基，噌啉基， β -咔啉基或这些基团苯并缩合的，环戊_，环己-或环庚_缩合的衍生物。对于碳环体系 杂环体系可以被以上提到的相同的取代基取代。在式(I)的化合物中所包含的光学活性碳原子可以相互独立地具有R构型或S构型。具有式(I)的化合物可以是以纯对映异构体或纯非对映异构体的形式或以对映 异构体混合物的形式，例如以外消旋物或非对映异构体混合物的形式。因此本发明的主题是纯对映异构体，这些对映异构体的混合物，纯非对映异构体 和这些非对映异构体的混合物。
本发明包括具有式(I)的两种或多种立体异构体的混合物和在所说的混合物中 这些立体异构体的所有比例。如合适，具有式(I)的化合物可以以E异构体或Z异构体的形式存在。因此本发 明的主题是纯E异构体，纯Z异构体和以任何比例的E/Z混合物。本发明也涉及具有式(I)的化合物的所有互变异构体形式，例如涉及通过式(I) 代表的形式，其中G = R7R8N-C ( = NR6)-NH-C0-，其中酰基胍以-CO-N = C(NR6)-NR7R8基团 的形式存在，并考虑通过氢原子的不同位置区分的所有其它形式。非对映异构体，包括E/Z异构体，可以分离成各个异构体，例如通过色谱。外消旋 物可以通过通常方法，例如手性相色谱或通过拆分方法分离成两种对映异构体。具有式(I)化合物的生理可接受盐特别是可药用的盐或无毒性盐或可生理使用 的盐。当具有式(I)的化合物包含酸基团，例如羧酸时，例如它们是碱金属或碱土金属 的盐，例如钠，钾，镁，钙盐，和与生理可接受季铵离子形成的盐和与酸，例如氨和生理可接 受有机胺，例如三乙基胺，乙醇胺或三-(2-羟基乙基)胺的加成盐。当具有式(I)的化合物包含碱性基团时，它们可以与酸，例如与无机酸，例如氢氯 酸，硫酸，磷酸或与有机羧酸，例如乙酸，三氟乙酸，柠檬酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，酒石 酸，甲烷磺酸或对甲苯磺酸形成加成盐。包含碱性基团和酸性基团，例如胍基和羧基的具有式(I)的化合物可以以两性离 子(甜菜碱)的形式存在，其也包括在本发明中。如合适，生理可接受Q—阴离子可以包含在包含带电铵基团的具有式(I)的化合物 中。它优选有机或无机无毒的、生理可接受并特别是药理可接受酸的一价阴离子或多价阴 离子的等价物，例如一种以上提到的用于形成加成盐的酸的阴离子或阴离子等价物。例如Q-可以是选自下列的一种阴离子(或阴离子等价物)氯，硫酸根，磷酸根，乙 酸根，三氟乙酸根，柠檬酸根，苯甲酸根，马来酸根，富马酸根，酒石酸根，甲烷磺酸根或对甲 苯磺酸根。具有式(I)的化合物的盐可以通过本领域技术人员已知的通常方法，例如通过具 有式(I)的化合物与有机或无机酸或碱在溶剂或分散体中混合或通过阳离子或阴离子交
换由另一种盐获得。本发明也包括具有式(I)的化合物所有的盐。因为它们低的生理可接受性，其不 能直接用作药物，但可以用作中间产物以在具有式(I)的化合物中实施随后的化学改性或 用作为制备生理可接受盐的起始产物。本发明也包括具有式(I)的化合物的所有溶剂合物，例如水合物，与醇形成的溶 剂合物，和具有式(I)的化合物的所有衍生物，例如酯，前体药物和其它生理可接受衍生 物，和具有式(I)的化合物的代谢物。本发明的更特别的主题是具有式(I)的化合物，其中G代表Het，Het-NHCO-或 Het-NH-CH2-基团，其中Het代表
CCX
本发明的更特别的主题是如以上定义的具有式(I)的化合物，其中民是 -选自以下的杂环 和它们的可药用加成盐。本发明的更特别的主题是如以上定义的具有式(I)的化合物，其中R3是苄氧基羰 基基团，和它们的药理可接受加成盐。本发明的更特别的主题是如以上定义的具有式(I)的化合物，其中R2是氢，包含 1-4个碳原子的烷基基团，更特别地甲基和乙基，或氟原子，和它们的药理可接受加成盐。本发明的更特别的主题是如以上定义的具有式(I)的化合物，其中
G 代表 和它们的可药用加成盐。本发明的更特别的主题是如以上定义的具有式(I)的化合物，其中G 代表 R1代表氢原子R2代表氢原子，氟原子，甲基基团或乙基基团，R3代表苄氧基羰基基团R4代表羟基或(C1-C4)-烷氧基基团，和它们的可药用加成盐。本发明的特别的主题是具有式⑴的化合物，其名称如下3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘(naphthyridin) _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[[5-乙基-6-[4-(l，2，3，4，5，6-六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶 基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[[6-[4-[(1，2，3，4，5，6_六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶基]_5_甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶 基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯 3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3-[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(1-萘基磺酰基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯它们以(R)构型或⑶构型或它们的混合物存在，以及这些化合物的加成盐。本发明的主题也是制备具有式(I)的化合物的方法。该化合物通常可以例如在汇集合成中通过偶联两个或多个片断制备，该片断可通过具有式(I)的化合物的逆合成得 到。为了避免在每一阶段合成中官能团导致不希望的或副反应，在具有式(I)的化合物的 合成中引入前体形式的官能团可是有利的或必需的，该前体随后转化成希望的官能团或通 过实施对合成合适的保护基团策略临时阻止这些官能团，这对于本领域的技术人员是已知 的(Greene, Wuts Protective Groupin Organic Synthesis, Wiley 1991)。因此具有式⑴的化合物可以根据下图制备 因此本发明的主题是制备式具有(I)的化合物的方法，其中使具有式(II)的化合
物， 其中R1，R2，R3和R4如前面所定义，a)在碱或过渡金属偶联剂存在的条件下与具有式(III)的化合物反应， 其中G如前面所定义，b)之后具有式(I)的化合物经受任选R3-NH-官能团断裂以产生游离胺，随后具 有-CO2-R5或-SO2-R5结构的R3基团缩合，和/或如合适水解和任选酯化或酰胺化和/或成 盐作用。作为一种变化形式，本发明的主题也是制备式具有(I)的化合物的方法，其中a)为了获得具有下式(IV)的中间体化合物 如前面所定义的具有式(II)的化合物与具有下式(IIIa)的化合物反应， b)之后为了获得G代表Het-NHCO-基团的具有式(I)的化合物使具有式Het-NH2 的化合物反应，c)之后获得的具有式(I)的化合物经受任选R3-NH-官能团断裂以产生游离胺，随 后具有-CO2-R5或-SO2-R5结构的R3基团缩合，和/或如合适，进行酯化或酰胺化和/或成 盐作用。具有式(II)的化合物与具有(III)或式(IIIa)的哌啶衍生物的偶联可以在回流 下在位阻(encombWe)强碱存在的条件下进行。特别地使用二异丙基乙基胺。在回流下反 应可以在4-12小时变化。因此在具有式(IV)的化合物的水平上，当OR是羟基时，如果具有式(Het-NH2)的 胍与具有式(IV)的羧酸反应，那么羧酸首先被活化。活化可以用例如二环己基碳二亚胺(DCCI)或用0-((氰基(乙氧基羰基)_亚甲 基)氨基)-1，1，3，3_ 四甲基脲鐺四氟硼酸盐(T0TU ； KSnig 等，Proc. 21st Europ. Peptide Symp. 1990 (Eds Giralt，Andreu)，Escom，Leiden 1991，243 页)或目前在肽合成中使用的 另外的活化剂进行。除了游离的具有式(Het-NH2)的胍外，胍盐也可以用于与具有式(IV)的化合物的 反应中，游离的胍通过碱就地或通过分开的阶段形成。具有式(IV)的活化羧酸衍生物与具有式(Het-NH2)的胍(或衍生物)的反应优 选在有机质子或非质子但惰性溶剂中以本身已知的方式进行。在这种情况下，在o°c到这些 溶剂的回流温度下使用溶剂，例如甲醇，异丙醇，叔-丁醇，二甲基甲酰胺，二氯甲烷或四氢呋喃，特别是在甲基或乙基酯(OR是甲氧基或乙氧基)与胍的反应中。具有式(IV)的化合物与游离胍的反应在惰性非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺， 二氯甲烷，四氢呋喃，二甲氧基乙烷或二噁烷中进行是有利的，如合适通过添加碱，例如 叔-丁醇钾，甲醇钠或无机碱，例如N-甲基吗啉。然而，在具有式(IV)的化合物与具有式 (Het-NH2)的胍的反应中也可以使用水作为溶剂，例如通过使用碱，例如氢氧化钠。之后处理反应混合物并且如希望根据本领域技术人员已知的方法提纯反应产物。之后通过常规方法除去任选在具有式(I)的化合物中存在的保护基团，该保护基 团从具有式(IV)的化合物和具有式Het-NH2W胍或从具有式(II)的化合物和具有式(III) 的化合物获得；例如叔丁基酯基团通过用三氟乙酸处理转化成羧酸，苄基基团通过氢化除 去或芴基甲氧基羰基基团在仲胺存在的条件下除去和其它反应使用标准方法，例如通过酰 化反应进行。为了获得酸(COR4 = CO2H)衍生物的水解反应，为了获得酯和前体药物的酯化反应 (特别地COR4 =从相应的酸开始的烷氧基羰基或芳氧基羰基)或酰胺化反应(COR4 =从相 应的酸开始的单或二取代的氨基羰基)根据本领域技术人员已知的通常方法进行。特别地，水解在酸性介质中，例如在三氟乙酸存在的条件下，在卤代有机溶剂，例 如二氯甲烷中进行。如必要，到生理可接受盐的转化通过本领域技术人员已知的方法进行。具有式(II)的起始化合物可以根据文献中描述的方法制备或通过类似的方法获 得。具有式(II)的化合物的制备在以上描述的图中解释，它理解成本发明不被这些合成或 这些起始物限制。对于本领域的技术人员而言，为了制备根据本发明的具有式(II)的其它 化合物设想改进在我们的申请中描述的方法设有大的困难。因此本发明的主题是制备具有式(II)的化合物的方法，特征在于在强碱存在的 条件下，使具有式(V)的化合物 其中R1和R2如前面所定义，和X代表卤素，优选氯与具有式(VI)的化合物反应， 其中R3和R4如前面所定义。通常，对于亲核取代的实施在本领域技术人员已知的反应条件下使用位阻强碱， 例如二异丙基乙基胺。优选操作在二甲基甲酰胺存在的条件下和在回流温度下进行。而且 COR4基团将优选代表位阻酯基团，例如叔丁氧基羰基基团。根据本发明的另一种变化形式，具有式(I)的产物也可以根据下图制备
根据本发明，制备具有式(I)的产物的方法包括a)在强碱存在的条件下，或通过用钯催化使具有式(IIa)的产物 其中R1，! 2，G和X如前面所定义，与具有式(VI)的产物反应， 其中R3和R4如前面所定义，b)之后具有式(I)的化合物经受任选R3-NH-官能团断裂以产生游离胺，随后具 有-CO2-R5或-SO2-R5结构的R3基团缩合，和/或如合适水解和任选经过酯化或酰胺化和/ 或成盐作用。对于具有式(V)的嘧啶与具有通式(VI)的胺的反应，使具有式(IIa)的嘧啶与具 有通式(VI)的胺的反应在与前面描述的条件相似的条件下进行。特别地，可以在二异丙 基乙基胺和在有机溶剂，例如酰胺(例如二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺)中，在90°c-反应 混合物的回流温度的温度下操作。也可以在氟化铯存在的条件下，在反应混合物的回流温 度下，通过用钯催化(例如三(二亚苄基(benzylic^ne)丙酮)二钯)操作。它理解成保 护了能介入反应的官能团。这些官能团的保护和释放根据通常的方法进行，该方法未改变 分子的剩余部分。
在游离胺上的具有-CO2-R5或-SO2-R5结构的R3基团的缩合，和水解如前面描述的 方法进行。具有式(IIa)的嘧啶衍生物可以通过具有式(III)的产物 其中G如前面所定义，作用在具有式(V)的嘧啶的二卤代衍生物上， 其中R1，R2和X如前面所定义，从而得以制备。在位阻强碱存在的条件下，在反应混合物的回流温度下进行该反应是有利的。在 下文中的实施例描述的条件下并且特别是在位阻胺，例如二异丙基乙基胺存在的条件下， 在酰胺，例如二甲基乙酰胺中进行该操作。它理解成保护了能介入反应的官能团。这些官 能团的保护和释放根据通常的方法进行，该方法未改变分子的剩余部分。具有式(I)的化合物是具有药理活性的化合物并因此可以用作药物，特别是在治 疗和防止骨骼疾病，肿瘤疾病和心血管疾病中。因此本发明的主题是作为药物的具有式(I)的化合物和/或它们的生理可接受盐具有式(I)的化合物和它们的生理可接受盐和它们的前体药物可以作为治疗或 预防药物给予动物，优选哺乳动物，特别是人类服用。它们可以以原样服用或以与一种或多种其它具有式(I)的化合物的混合物或以 药物制剂(药物组合物)的形式服用，该药物制剂使得能够肠胃内或肠胃外服用并且其包 含有效量的至少一种作为活性成分的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受盐和通常 和药物惰性载体和/或添加剂。根据本发明的药物组合物使得能够肠胃内或肠胃外服用，其包含有效量的至少一 种作为活性成分的具有式(I)的化合物和/或其生理可接受盐，和一种或多种药物惰性载 体和/或一种或多种通常的添加剂。因此本发明的主题是包含如前面所定义的具有式(I)的化合物和一种或多种赋 形剂的药物组合物。药物可以口服，例如以丸，片，涂覆的片，包膜的片，颗粒，明胶胶囊和软胶囊，溶 液，糖浆，乳液，悬浮液或气溶体混合物的形式。然而服用可以通过直肠途径进行，例如以栓剂的形式，通过肠胃外途径，例如以可 注射溶液，输注液，微囊或植入物，通过经皮肤的途径，例如以软膏，溶液，颜料或着色剂的 形式，以小片的形式通过透皮途径，或通过其它的途径，例如以气雾剂或鼻喷的形式。根据本发明的药物制剂根据本身已知的方法制备，药物惰性有机或无机载体被添加到具有式(I)的化合物和/或它们的生理可接受盐中。为了生产丸，片，涂覆的片，包膜的片和硬的明胶胶囊，可以使用，例如乳糖，玉米 淀粉或它的衍生物，滑石，硬脂酸或它的盐。对于软的明胶胶囊或对于栓剂合适的载体是， 例如脂肪，蜡，半固体或液体多羟基化合物，天然的或改性的油等。制备溶液的合适的载体， 例如可注射溶液，乳液或糖浆是，例如水，醇，甘油，多羟基化合物，蔗糖，转化糖，葡萄糖，植 物油等。微囊或植入物的合适的载体是，例如乙醛酸和乳酸共聚物。药物制剂通常包含0. 5 重量％-90重量％的具有式(I)的化合物和/或它们的生理可接受盐。除了活性成分和载体外，药物制剂还可以包含添加剂，例如稀释剂，崩解剂，粘合 剂，润滑剂，湿润剂，稳定剂，乳化剂，防腐剂，香化剂，着色剂，增香剂或芳香化剂，增稠剂， 缓冲剂，和溶剂或增溶剂或获得延迟释放效应的剂和改变渗透压的盐，涂层剂或抗氧化剂。它们也可以包含两种或多种具有式(I)的化合物和/或它们的生理可接受盐。而 且，除了至少一种或多种具有式(I)的化合物和/或它们的生理可接受盐外，它们还可以包 含至少一种或多种可以用于治疗或预防用途的其它活性成分。药物制剂(药物组合物)通常包含0. 2-500mg,优选l_200mg的具有式(I)的化合 物和/或它们的生理可接受盐和/或它们的前体药物。具有式(I)的化合物非常特别地是玻璃体结合蛋白受体的拮抗剂并因此能够例 如抑制破骨细胞在骨表面的粘着和因此通过破骨细胞的骨吸收。具有式(I)的化合物的作用可以例如在试验中展示，其中测定玻璃体结合蛋白对 包含玻璃体结合蛋白受体的细胞粘着的抑制。以下给出了关于该试验的进一步的信息。作 为玻璃体结合蛋白受体的拮抗剂，在细胞_细胞或细胞_基质相互作用过程中或在可以被 这种类型的相互作用的抑制影响的过程中，当希望抑制这种类型的相互作用时，具有式(I) 的化合物和它们的生理可接受盐通常适合于治疗或预防与玻璃体结合蛋白受体和它们的 配位体之间的相互作用有关的疾病以缓解和治愈。如开始解释的，这种相互作用在骨吸收， 在血管发生或在血管平滑肌细胞的细胞增殖中起重要作用。其治疗或预防需要具有式(I)的化合物的应用的骨疾病，特别是骨质疏松，高血 症，骨质减少，例如通过骨转移引起的，牙失调，例如牙周炎，甲状旁腺功能亢进，类风湿关 节炎中的动脉外膜炎，和派杰病。并且具有式(I)的化合物可以用于缓解，预防或治疗骨失 调，其由用糖皮质激素的治疗，与服用类固醇或皮质类固醇有关的治疗或男性或女性性激 素缺乏引起。所有的这些失调特征是骨损失，其通过骨形成和骨破坏之间平衡缺失引起并且其 可以被通过破骨细胞的骨吸收的抑制有利地影响。除了作为通过破骨细胞作为媒介的骨吸 收的抑制剂这种用途，具有式(I)的化合物和它们的生理可接受盐被用作肿瘤生长或肿瘤 转移的抑制剂，治疗炎症失调，用于治疗或预防心血管失调，例如动脉硬化或心瓣手术后 的再狭窄或治疗或预防肾病或视网膜病，例如糖尿病视网膜病。根据本发明该化合物也可具有关于其它整联蛋白的活性，该整联蛋白与它们的配 位体通过三肽序列RGDh^1，ανβ5, α ΙΛβ3)相互作用，赋予它们药理学特性，其可以用 于治疗与这些受体有关的病变。因此该关于整联蛋白的活性使具有式(I)的化合物可用于预防或治疗大量疾病， 例如以上的那些或在Dermot Cox DN § P出版的出版物8 (4)May 1995，197-205中提到的那些，该出版物的内容在本申请中插入。因此本发明的更特别的主题是作为药物的如以上定义的具有式⑴的化合物和/ 或它的生理可接受盐，该药物在玻璃体结合蛋白受体上具有拮抗剂活性。因此本发明的更特别的主题是作为药物的如以上定义的具有式⑴的化合物和/ 或它的生理可接受盐和/或它的前体药物，该药物对于骨吸收或对于骨质疏松的治疗或预 防具有抑制活性。因此本发明的更特别的主题是作为药物的如以上定义的具有式⑴的化合物和/ 或它的生理可接受盐，该药物对于肿瘤生长或肿瘤转移具有抑制活性。因此本发明的更特别的主题是作为药物的如以上定义的具有式(I)的化合物和/ 或它的生理可接受盐，该药物具有抗炎症活性或用于心血管失调，心瓣手术后的再狭窄，动 脉硬化，或肾病或视网膜病的治疗或预防。本发明的主题也是如以上定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受盐用 于制备用于骨质疏松的预防或治疗的药物的应用。本发明的主题也是如以上定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受盐用 于制备用于抑制肿瘤生长或癌转移的药物的应用。本发明的主题也是如以上定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受盐用 于制备用于心血管失调，心瓣手术后的再狭窄，动脉硬化，肾病或视网膜病的药物的应用。当使用具有式(I)的化合物时，剂量可以在宽限内变化并应当根据待治疗的人 设定。这取决于例如使用的化合物和要治疗的疾病的性质和严重程度，并且情况是否是严 重的或慢性的或是否使用预防治疗。在口服途径的情况下，每日的剂量通常从0. l-100mg/kg并优选从0. l_50mg/kg， 特别从0. l-5mg/kg变化。例如，对于75kg重的成年人，每日的剂量可以设想从0. 3_50mg/ kg变化。在静脉内服用途径的情况下，每日的剂量大约从0. Ol-lOOmg/kg并优选从 0. 05-10mg/kg 变化。每日的剂量可以划分为几份，例如2，3或4份，特别是在服用大量活性成分的情况 下。如合适，取决于个体性质，服用不同的增加的或降低的剂量可能是必须的。除了具有式(I)的化合物用作药物，为了特异地朝作用点(Drugtargeting，参见 Targeted Drug Delivery,R. C. Juliano,Handbook ofExperimental Pharmacology，卷100， Ed. Born, G. V. R.等，SpringerVerlag)输送这些活性化合物也可能设想它们作为活性成分 载体的应用。可以输送的活性成分特别是用于治疗和预防以上提到的疾病的那些。具有式(I)的化合物和/或它们的盐也可以用作诊断试剂，例如对于体外方法或 作为生化研究的助剂，其中希望阻断玻璃体结合蛋白受体或影响细胞_细胞或细胞_基质 相互作用。它们还可以用作制备其它化合物的中间体，特别是可以从具有式(I)的化合物 获得，例如通过基团或官能团的改性或引入获得的其它活性成分。
具体实施例方式实施例产物通过质谱(MS)，红外(IR)和/或NMR谱鉴定。该化合物，其通过使用包含例如乙酸或三氟乙酸的洗脱液的色谱提纯，并且之后其被干燥或其中在最后合成阶段为了除 去叔丁基保护基团使用例如三氟乙酸，该化合物取决于产物干燥的方式有时包含起始于洗 脱液或最后合成阶段的酸并且因此发现部分或完全以使用的酸的盐的形式，例如以乙酸或 三氟乙酸盐的形式。它们也可以或多或少的水合。缩写/任选使用的化学名称AcOEt 乙酸乙酯；EDCI 1_ (3_ 二甲基氨基丙基)_3_乙基-碳二亚胺氢氯化物 DMF:二甲基甲酰胺；DIPEA 二异丙基乙基胺；MeOH:甲醇；TEA 三乙基胺；TFA 三氟乙酸 THF 四氢呋喃；MCPBA 间-氯过氧苯甲酸；DBU :1，8-二氮杂二环[5.4.0] i^一 -7-烯 PTSA 对甲苯磺酸；DPPA 二苯基磷酰基叠氮化物(azide) ；DMSO 二甲基亚砜；Pd/C碳上的 钯；Boc 叔丁氧基羰基；CBz 苄氧基羰基DCC1，3- 二环己基碳二亚胺；BrTMS 溴三甲基硅 烷；TMSI 碘化三甲基硅烷。IR 红外；NMR 核磁共振；MS 质谱；PES 正模式电喷(Electrospraymode positif) ； sh 肩；S 强；s 单峰；d 双峰；t 三峰；quad 四峰；quint 五峰；b 宽；m 多 峰J 偶合常数；Rf 保留因子(色谱)。理解成在随后的实施例中实施例1-5的产物是外消旋形式，实施例6-9，11，和 13-41的产物和它们的酯前体是在3-氨基丙氨酸的不对称中心上的(S)形式并且实施例 10和12和如合适它们的酯前体是在3-氨基丙氨酸的不对称中心上的(R)形式。制备14，6-二氯,-5-乙某-嘧啶(H有式(V)的化合物)的合成 58(35.7讓01)5-乙基-4，6-二羟基-嘧啶(Aldrich销售)在30ml磷酰氯中的混 合物被回流1小时。回到环境温度后，4ml N，N-二乙基苯胺在IOml磷酰氯中的混合物被 滴加并且反应物被回流4小时。回到环境温度后，反应介质被到入冰水混合物中，用乙酸乙 酯萃取，用2N氢氯酸洗涤有机相，通过硫酸镁干燥并在真空下蒸发至干。获得了原样用于 以下步骤的6g(产率=95%)期望产物的褐色油。TLC :Rf = 0. 5 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇90-10)实施例13-[[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_ 哌啶基]_4_ 嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)阶段a)3- [ (6-氯-5-乙基-4-嘧啶基)氨基]_N_ [(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二 甲基乙基)酯的合成。
IOml 二异丙基乙基胺添加到3. 8g (21mmol) 4，6_ 二氯_5_乙基-嘧啶和 4.4g(15mm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根据 J. Med. Chem. (2001) ,44(8)，1158-1176制备)在50ml的二甲基甲酰胺的混合物中，之后混 合物在120°C下加热6小时。之后在真空下除去二甲基甲酰胺并且在乙酸乙酯，水和碳酸氢 钠的饱和溶液的混合物中吸收残余物。滗析有机相之后通过硫酸镁干燥并在真空下通过蒸 发除去溶剂。残余物在用100%庚烷至庚烷-乙酸乙酯50-50的梯度洗脱的硅胶上进行色 谱分离。获得了 4. 7g(产率=70%)以油形式的期望产物。TLC=Rf = 0.2 (硅胶，洗脱液庚烷-乙酸乙酯70 30)IR(CHC13) 3411 (NH) ； 1718 (C = O) ； 1571 ； 1498cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰胺)IH-NMR(DMS0-d6) δ 1. 02 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1. 30 (s，9H，tBu) ；2. 57 (q, 2H, CH2-CH3) ；3. 74 (m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；4. 29 (bq, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 00 和 5. 06 (syst. AB, 2H, O-CH2-Ph) ；7. 22 (bt, 1H, Mi-CH2-CH-NH) ；7. 34 (m, 5H, Ph) ；7. 64 (bd, 1H, NH-CH2-CH-腿)； 8. 16ppm(s, 1H, N = CH-N)HPLC/MS (tr = 26 分钟)435 (MH+) ；379 (MH-tBu+) ·阶段b)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 1.68g(3mmol) 1,2,3,4-四氢_7_(4_哌啶基)_1，8_ 二氮杂萘，三(三氟乙酸盐) (根据专利EP1065207或WO 0078317制备)和7. 5g (14. Immol碱等价物)氨基甲基聚苯 乙烯(Polymer Labsl. 88mmols/g)在200ml 二氯甲烷-甲醇50-50的溶液中的混合物在 环境温度下搅拌1小时。过滤混合物，用甲醇和二氯甲烷洗涤树脂并且滤液在真空下浓 缩至干燥，产生了 630mg游离胺。651mg(1.5mm0l)的3-[ (6-氯-5-乙基-4-嘧啶基)氨 基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和2ml 二异丙基乙基胺被添 加到该残余物中并且反应介质回流8小时，随后反应介质在真空下通过蒸发至干燥并且在 乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收残余物。分离有机相，通过硫酸镁干燥并在真 空下蒸发掉溶剂。残余物在用纯二氯甲烷，二氯甲烷-甲醇90-10的混合物之后用二氯甲 烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1连续洗脱的硅胶上进行色谱分离。获得了 115mg(产率= 12% )以油形式的期望产物。还回收了 280mg(产率=43% )氯代起始化合物。TLC =Rf = 0. 55 (氧化铝，洗脱液庚烷-乙酸乙酯50 50)。
23
IR(CHC13) 3438 (NH1717 (C = 0) ； 1583 ;1500cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰胺).IH-NMR(DMS0-d6) δ 1. 06 (t, 3H, CH2-CH1) ；1. 31 (s,9H, tBu) ；1. 77 (m, 2H, CH2-CE^-CH2-NH) ； 1. 78(m,4H, CE^-CH-CH2) ;2.43(q，2H，CE^-CH3) ;2.51(m，lH，CH2-CH-CH2)； 2. 61 (m, 2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 82 和 3.44(2m，4H，CHa-CH2-N-CH2-CHa) ;3.23(m，2H， CH2-CH2-CHi-NH) ；3. 72 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 23 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.03(bd，2H， CH2-Ph) ；6. 22 (m, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 禾口 7. 05 (2m, 2H, H 二 氮杂萘)；6· 35 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 34(m，5H，Ph) ；7. 60 (m, 1H, NH-CH2-CH-腿)；8. Ilppm (N = CH-N).HPLC/MS (rt = 14 分钟)616 (MH+) ·阶段c)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成，双(三氟乙酸盐)。 在环境温度下5ml 二氯甲烷中的 110mg(0. 18mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和Iml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始产物消失。添加甲苯并且反应介质在真空下蒸发至 干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。过滤沉 淀。获得了 IOSmg(产率=76%)以无定形固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 33 (硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸-90-10-1-1)IR(CHCl3) 1677 (C = 0) ； 1626 ;1586 ;1500cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰胺).IH-NMR (DMS0_d6) δ 1. 07 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 77 禾口 1. 94 (2m，4H， N-CH2-CH2-CH-) ； 1. 84(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ；2. 45(q,2H, CH2-CH3) ；2. 75(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ； 2. 85(t，lH，N-CH2-CH2-CH-) ；2.98 和 3. 53(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-)； 3. 43 (m, 2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3. 61 禾口 3.85(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 32 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 99 和 5. 04 (syst AB，2H，0- CH2~Ph) ；6· 67 (d，1H，H二氮杂萘)；7.22(bs， 1H，MI-CH2-CH-NH) ；7. 35 (m，5H，Ph) ；7. 60 (d, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 64 (d，1H，H 二氮杂萘)， 8. 26 (s，1H, N = CH-N) ；8. 29ppm(bs, 1H, MI-CH2-CH2-CH2-).HPLC/MS (rt = 8. 0 分钟)560 (MH+) ；427 (MH- 二氮杂萘 +) ；280 (M+2H++)微量分析 理论值 C = 51. 84% ；H = 4. 99% ；N = 12. 45% ； 实测值 C = 52. 0% ；H = 5. 2% ；N = 12. 4% ；实施例23-[[5-乙基-6-[4-(l，2，3，4，5，6-六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶 基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。
阶段a)3-[ [5-乙基-6-[4-(甲氧基羰基)哌啶基]_4_嘧啶基]氨基]_N_[(苯基甲 氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
酸(1，1-二甲基乙基)酯，5ml甲基4-哌啶基羧酸甲酯和Iml异丙基乙基胺的混合物在 110-120°C加热4小时。冷却到环境温度后，在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收 反应介质。分离有机相，通过硫酸镁干燥之后在真空下浓缩至干燥。残余物在用纯庚烷至 纯乙酸乙酯的梯度的硅胶上进行色谱分离。获得了 260mg(产率=17%)以油形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 36 (硅胶，洗脱液庚烷-乙酸乙酯50-50)IR(CHCl3) 3422 (NH) ； 1725 (C = O) ； 1582 ;1499cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰胺).IH-匪R(DMS0-d6) δ 1. 05(t,3H, CH2-CH3) ；1. 30(s，9H，tBu) ；1. 67 禾口 1. 88 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ；2.40(q，2H，CH2-CH3) ；2. 50(m,1H, N-CH2-CH2-CH) ；2. 81 禾口 3. 33(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 62(s,3H, Q-CH3) ；3. 71(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 22(q,1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 02(s,2H, Q-CH2~Ph) ；6. 36(t，lH，M"CH2-CH-NH) ；7. 34(m,5H, Ph)； 7. 64 (d, 1H, NH-CH2-CH- Μ) ；8. IOppm (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 12 分钟)564 (MNa+) ；542 (ΜΗ+) ；486 (MH-tBu+) ·阶段b)3-[[5-乙基-6-[4_(l，2，3，4，5，6-六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶
基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。
基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和200mg(2. Ommol) 2-氨基-1， 4,5,6-四氢嘧啶(根据 R. F. EvansJ. Chem. Soc. 1964，2450-2455 制备)在 15ml 二氯甲烷中 的混合物在环境温度下搅拌24小时。真空下蒸发至干燥后，残余物在用纯二氯甲烷至二氯 甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2的混合物洗脱的硅胶上进行色谱分离。蒸发掉有用馏分 的溶剂后，残余物在最少量的甲醇_ 二氯甲烷50-50混合物中吸收并且通过添加乙基醚沉 淀酸。过滤和真空干燥后，获得了 18mg(产率=7%)以无定形形式的期望产物。
TLC =Rf = 0. 5 (硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇_乙酸70-20-10)。
IR(CHCl3) :3287(0H/NH) ； 1700 ； 1600 (C = 0) ； 1582 ； 1499cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰 胺)·IH-NMR (DMS0~d6) δ 1. 05 (t, 3Η, CH2-CH3) 1. 67 禾口 1.86(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-) ；1. 80 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 26 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ；2. 38 (m, 2H, CH2-CH3) ；2.78 禾Π 3.33 (2m,4Η, N-CH2-CH2-CH-) ;3.24(m，4H，NH-CH2-CH2-CH2-NH)； 3.42 和 3. 75(2m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 08(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 95 和 5. 00(syst AB, 2H, 0-CH2~Ph) ；6. 10(bt，lH，M"CH2-CH-NH) ；6. 74 (bs, 1H, NH-CH2-CH_Mi) ；7. 30 (m, 5H, Ph) ；8. 05 (s，1H, N = CH-N) ；8. 55ppm(bs, 2H, Mi_CH2-CH2-CH2-腿).HPLC/MS (rt = 6 分钟):553 (MH+) ；364 (MH-tBu_PhCH2+) ；320 (MH-tBu-Z+).实施例33- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶 基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸阶段a)3-[(6-氯-5-甲基-4-嘧啶基)氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二 甲基乙基)酯的合成。 325mg(2mmol)4,6- 二氯 _5_ 乙基-嘧啶(SPECS 销售)，600mg (2mmol) 3-氨 基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根据J.Med· Chem. (2001)， M(8)，1158-1176制备)在3ml 二甲基甲酰胺和3ml 二异丙基乙基胺中的混合物在120°C 下加热过夜。反应介质在真空下浓缩至干燥并且在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液的 混合物中吸收残余物。分离有机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸 镁干燥之后在真空下蒸发掉溶剂。残余物在用庚烷(100% )至庚烷-乙酸乙酯(50-50)混 合物的梯度洗脱的硅胶上进行色谱分离。获得了 450mg(产率=53%)以油形式的期望产 物。TLC =Rf = 0. 5 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-庚烷25 75)IH-NMR(CDC13) δ 1. 48(s,9H, tBu) :2· 08(s,3H, CH3) ；3. 80 禾口 3.97(2m，2H， NH-CH2-CH-NH) ；4.50 (m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 08 禾口 5. 15 (systAB,2H, Q-CH2~Ph)； 5. 86 (bd, 1H, NH-CH2-CH_Mi) ；6. 12 (bs, 1H, M-CH2-CH-NH) ;7.35(m，5H，Ph) ；8. 30ppm(s， 1H, N = CH-N).MS(FAB) 421(ΜΗ+) ；365(MH-tBu)·阶段b)3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
N^N
Λ
26丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和1.0g(1.79mmol) 1,2,3,4-四氢-7_(4_哌啶基)_1，8_ 二 氮杂萘，三(三氟乙酸盐)(根据专利EP1065207或WO 0078317制备)在Iml 二异丙基乙 基胺中的混合物在120°C下加热2小时。之后添加IOml 二甲苯并且介质回流4小时。在 水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收反应介质。滗析有机相并且含水相用 乙酸乙酯重萃取。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在真空下蒸发至干燥，残余物在用100% 乙酸乙酯到乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺-二氯甲烷50-10-10-50的混合物洗脱的硅胶上进 行色谱分离。获得了 32mg(产率=6% )期望产物并回收了 200mg(产率=54% )氯代起 始产物。TLC =Rf = 0. 6 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-40-10)Ih-NMR(CDCI3) δ 1.49(s，9H，tBu) ； 1. 97 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 01 (s, 3H, CH3) ；2. 18(m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；2. 79(m,2H, NH-CH2-CH2- CH2) ；2. 98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 39 和 3. 89(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；3. 52 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 77 禾口 4.09(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 13(bs，2H，Q-CH2~Ph)； 5. 92 (bs, 1H, NH-CH2-CH- Μ) ；6. 47 (bd, 1H, H 二氮杂萘)；7. 37 (m, 5H, Ph) ；7. 38 (m, 1H, H 二 氮杂萘)；8. 41 ；8. 68 和 14. 80ppm(3bs, 3H, N = 和移动的).MS:602(MH+) ；546 (MH-tBu+).阶段c)3-[ [6-[4-(1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_5 甲基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。 38mg (0. 06mmol) 3_[ [6-[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8_二氮杂萘 ~7~基)-1-哌啶基]_5 甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和2ml 三氟乙酸在IOml 二氯甲烷中的混合物在环境温度下搅拌3小时。之后添加5ml甲苯，蒸发 混合物至干燥。获得了 26mg(产率=76%)以无定形固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 8 (硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 84(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ;1.92(s，3H，CH3) ；1. 75 和 1.91(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ； 2. 74 (m，2H，NH-CH2-CH2- CH2) ；2. 84 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH)； 2.92 和 3. 67(2m,4H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 63 和 3. 82(2m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 29 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 02(bs，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 68 (d, 1H，H 二氮杂萘)；7. 20 to 7. 40 (m, 5H, Ph) ；7. 64 (bd, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 65 (d，1H，H 二氮杂萘)； 7. 82 和 8. 21ppm(2bs，3H，N = CH-N 和移动的).HPLC/MS (rt = 7 分钟)546 (MH+) ；273 (M+2H++) ·实施例43-[[6-[4-(1，2，3，4，5，6_六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶基]_5_甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸阶段a)3-[[6-[4-(甲氧基羰基)-1_哌啶基]-5-甲基_4_嘧啶基]氨基]_N_[(苯基甲 氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 80mg(0. 19mmol) 3_[ (6_氯_5_甲基_4_嘧啶基)氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和3ml 4-哌啶基羧酸甲基酯在回流条件下加热3小时。冷 却后，在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收反应介质。分离有机相并且用乙酸乙酯 重萃取含水相。通过硫酸镁干燥合并的有机相，之后在真空下除去溶剂。残余物在用庚烷 (100% )至庚烷-乙酸乙酯(50-50)的梯度洗脱的硅胶上进行色谱分离。获得了 25mg(产 率=25% )以油形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 3 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-庚烷50 50)IR(CHCl3) 3421(NH) ； 1724 (C = 0) ；1585 ； 1501cm_l(C = C, C = N)IH-WR (DMS0_d6) δ 1. 31(s,9H, tBu) ； 1. 68(bq,2H, CH2~CH(C = 0)) ； 1. 87 (m, 2H, CH2~CH(C = 0)) ;1.87(s，3H，CH3-C = ) ；2. 51 (掩蔽的，1H，-CH2-￡H_CH2-) ；2. 80 (bt, 2H, -N- (CH2)2~(CH2)2~) ；3. 44(bd，2H，~N~ (CH2) 2~ (CH2) 2~) ； 3. 62(s,3H, CH3-Q)； 3. 71(m,2H, NH-CH2-CH-NH-) ；4. 22(m,1H, NH-CH2-CH-NH-) ；5. 03(bs,2H, Q-CH2~Ph)； 6.35bs，lH，M-CH2-CH-NH-) ；7. 34(m，5H，Ph) ；7. 63 (bd, 1H, NH-CH2-CH-MJ-) ；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 17 分钟)528 (ΜΗ+) ；472 (MH-tBu+)阶段b)3-[[6-[4-(l，2，3，4，5，6-六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶基]_5_甲
基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。 IOOmg (0. 19mmo 1) 3_[ [6_[4_ (甲氧基羰基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶基]氨 基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和150mg(1.5mmOl)2-氨基-1， 4,5,6-四氢嘧啶(根据 R. F. EvansJ. Chem. Soc. 1964, 2450-2455 制备)在 IOml 二氯甲烷中 的混合物在环境温度下搅拌5小时。反应介质在真空下蒸发至干燥并且残余物在用二氯甲 烷-甲醇-水-乙酸混合物85-15-2-2洗脱的硅胶上进行色谱分离。获得了 IOmg(产率=10% )以无定形形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 4 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)。IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 64 禾口 1. 74(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；1. 77(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2-NH) ；1.85(s,3H, CH3) ；2. 11 (m,1H, N-CH2-CH2-CH) ；3. 17(m,4H, NH-CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 68 禾口 3.42(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；3. 30 禾口 3. 62 (2m，2H， HN-CH2-CH-NH) ；3. 73(m,1H, N-CH2-CH-NH) ；5. 00(m,2H, Q-CH2~Ph) ；6. 54(bd,1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 77(bs, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；7. 33(m,5H, Ph) ；8. 04ppm(s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 1. 9min) 1077 (2MH+) ；539 (MH+) ；440 (MH-氨基四氢嘧啶 +)实施例53-[[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_ 哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯，二氢氯化物 在氮氛围下，向冷却到-12°C的4ml乙醇中添加160 μ 1亚硫酰氯(2. 19mmol)并且 混合物搅拌30分钟。之后添加354mg(0. 45mmol) 3-[ [5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氢_1， 8_ 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双 (三氟乙酸盐)在13ml乙醇中的溶液。混合物在_12°C下搅拌30分钟，之后回到环境温度 并在氮气下在40°C下加热4小时。反应介质在真空下蒸发至干燥并且残余物从二异丙基醚 和戊烷的混合物中结晶，过滤固体。获得了 284mg(产率=95%)以无定形米黄色固体形式 的期望产物。TLC=Rf = 0.4(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) 3400-3000 (0H，NH) ；1719(C = 0) ；1654 ；1623 ；1580 ；1504cm-l (C = C, 0=队芳香的)IH-匪R(DMS0-d6) δ 1. 09(t，3H，CH2-CH3) ；1. 14(t，3H，0-CH2-CH3) ；1. 85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 85 和 2. 00(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；2. 48 (m, 2H, CH2-CH3) ；2.75 (t， 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 92 (m, 1H, N-CH2-CH2- CH) ；3. 03 和 3. 57(2m，4H，N-CH2-CH2-CH)； 3. 44(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 76 禾口 3.87(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 07 (q, 2H, 0-CH2-CH3) ；4. 39 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 03 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 62 (d, 1H, H 二氮杂 萘)；6. 86 (bs, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 30 (m, 5H, Ph) ；7. 33 (bs, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 58 (d, 1H, H 二氮杂萘)；8. 20ppm(s, 1H, N = CH-N).
HPLC/MS (rt = 6.2 分钟)588 (MH + ) ； 4 5 4 (MH-CO 0CH2 Ph+ ) 437(MH-NHC00CH2Ph+).实施例64，6- 二羟基-5-甲基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %的乙酸钠乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)盐酸甲脒在 250ml冷却到0°C的乙醇溶液中并且该混合物搅拌30分钟；之后添加13ml (94mmol)的甲基 丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液，随后在环境温度下搅拌过夜。在减压(2kPa)下蒸发 该反应混合物至干燥并且为了调整PH到6该混合物在乙酸乙酯，水和乙酸中吸收。过滤沉 淀，之后连续用水，异丙醇，乙醚并最后用戊烷洗涤。获得了 7g(产率=60%)以米黄色固 体形式的期望产物。 6g(47. 6mmol)5-甲基_4，6_ 二羟基-嘧啶在18g三溴氧化磷中的混合物被在 200°C保持3小时。回到环境温度以后，反应混合物在冰水和碳酸氢钠的混合物中吸收并 用乙酸乙酯进行萃取，随后用水洗涤有机相，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发至干 燥。获得了 9g(产率=75%)米黄色固体。TLC =Rf = 0. 27 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-戊烷50-50)。IH-NMR(CDC13) :ppm 2. 58 (s, 3H, C-CHa) ；8. 51 (s, N = CH-N) ·MS 253-255 (MH+).6-[4_(1，2，3，4-四氢-1,8- 二氮杂萘_7_基)哌啶基]_5_甲基_4_溴-嘧啶
的合成 70ml 二甲基乙酰胺，在40ml 二甲基乙酰胺中的7. 56g (3(kimol) 4，6_ 二溴-5-甲 基-嘧啶溶液和14ml 二异丙基乙基胺被添加到单颈烧瓶中，该单颈烧瓶包含从其盐释放的 8g(36.8mmol)4-(l，2，3，4-四氢 _1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌啶。该混合物在 140°C力口热4小时，之后在减压(2kPa)下浓缩至干燥。获得的残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的 饱和溶液中吸收。分离有机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干 燥，之后在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。获得的固体用异丙基醚之后用戊烷洗涤几次，获得 了 7.7g以淡棕色粉末形式的期望产物。滤液浓缩至干燥，之后用乙酸乙酯(100% )，之后 乙酸乙酯-甲醇(95-5)的梯度洗脱的硅胶上进行色谱分离。获得了 533mg以黄色粉末形 式的期望产物。(总产率=70%)以游离胺形式的二氮杂萘的制备在CH2Cl2/MeOH/AcOEt1/1/1 混合物中通过6质量当量 Equivalents massiques) 的碱性amberlyst A21树脂(R-NMe2类型树脂)从它的盐替换22g 二氮杂萘，在搅拌下30 分钟。该树脂预先洗涤并在溶剂混合物中溶胀20分钟。为了使盐的替换完全该操作必须 重复3次。过滤树脂和蒸发溶剂后，获得了 8g(36.8mmol)的游离二氮杂萘。TLC=Rf = 0.33 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯(100%))IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮杂萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS(FAB) 388 (M) ； 389 (MH+)3-[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 620mg(l. 6mmol)4-溴-5-甲基-[6-[4-(1，2，3，4_ 四氢 _1，8_ 二 氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，565mg(l. 92mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根据 J. Med. Chem. (2001) 44 (8)，1158-1176 制备)， 340mg(2. 25mmol)氟化铯，73mg(0. 08mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0), IOOmg (0. 16mmol) S(-)2，2'-双(二苯基-膦基)-1，1'-联萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加热5 小时。冷却后之后再添加280mg(0.96mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1-二甲基乙基)酯，340mg(2. 25mmol)氟化铯，73mg (0. 08mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯 (0), IOOmg (0. 16mmol)S(-)2,2'-双(二苯基-膦基)-1，1 ‘-联萘并且反应混合物在回 流下加热5小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸乙酯，水和碳 酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥之后并在减压(2kPa)下蒸发掉 溶剂。残余物首先在用乙酸乙酯-二氯甲烷-三乙基胺_甲醇从50-50-0-0到50-50-2-2 的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得的产物其次在用庚烷_ 二氯甲烷50-50之后用乙酸乙 酯-二异丙基醚50-50洗脱的氧化铝上色谱分离。获得了 360mg(产率=37%)以无定形 白色固体形式的期望产物。 TLC=Rf = 0.20 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇95-5)IR(CHC13) 3435 (NH) ； 1717 (C = O) ； 1583. 1555. 1501cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰 胺)·IH-匪R(CDC13) δ 1. 47(s,9H, tBu) ；1.94(s，3H，C-CHa) ；1. 75 to 2. 05(m,6H, CH2-OirCH2-NH 和 OirCH-Oy ； 2· 60 至 2· 77 (m, 3H, CH2-CH-CH2 禾Π CE^-CH2-CH2-NH) ；2. 93 和
3.90 (2m, 4H, CH2-CE^-N-CH2-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CE^-NH) ；3. 66 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH)；
4.45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 95,5. 25 禾口 6. 20 (3m，3H CH2-CH2-CH2-NH NH-CH2-CH-Mi, M-CH2-CH-NH) ；5. 12 (s, 2H, CH2-Ph) ；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 29ppm(s, N = CH-N) ·MS 602(ΜΗ+) ；546(MH-tBu+) ；412(MH-C00CH2Ph+).[ α D] (0· 625% EtOH) :_4· 5°3-[[5-甲基-6-[4-(1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成。
4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-Ν-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和3ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压(2kPa) 下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。 过滤沉淀。获得了 330mg(产率=37%，以双三氟乙酸盐表示)以白色固体形式的期望产 物。TLC :Rf = 0. 44(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR(CDC13) δ 1. 96(s，3H，C-CHa) ；1. 80to 2. 05(m，6H，CH2-CHa-CH2-NH 和 CH2-CH-CHa) ;2.76(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2-) ；2. 96 (t, 1H, N-CH2-CH2-CH-) ；3. 21 和 3. 83(2m,4H, N-CH2-CH2-CH-) ；3. 50(m,2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3.83 禾口 4. 05(2m，2H， NH-CH2-CH-NH) ；4. 54 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 50 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 40 (d, 1H, H 二氮 杂萘)；6. 55 (bd, 1H, M) -J. 28 (m, 5H, Ph) ；7. 45 (ml, 1H,腿)；8. 22 (d, 1H, H 二氮杂萘)， 8. 22 (s，1H, N = CH-N) ；9. 62ppm(bs, 1H).MS 546 (MH+) ；412 (MH_C00CH2Ph+) ；544-(Μ_Η_) ；436-(544-0CH2Ph_)； 1089-(2M-H-)[aD] (0. 60% MeOH) :_14· 0·实施例7以游离胺形式的二氮杂萘的制备在CH2Cl2/Me0H/Ac0Et 1/1/1混合物中通过6质量当量的碱性amberlyst A21树 脂(R-NMe2类型树脂)从它的盐替换22g 二氮杂萘，在搅拌下30分钟。该树脂预先洗涤并在溶剂混合物中溶胀20分钟。为了使盐的替换完全，该操作必须重复3次。过滤树脂和蒸 发溶剂后，获得了 8g(36.8mmol)的游离二氮杂萘。TLC=Rf = 0.33[硅胶，洗脱液乙酸乙酯(100%)]IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮杂萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS (FAB) (rt = 0. 50 分钟和 2. 80 分钟)388 (M) ；389 (MH+)N-(a)-Z-L，2-3-二氨基丙酸乙基酯的合成 在0°C下向单颈烧瓶中滴加12ml(168mm0l)亚硫酰氯，该单颈烧瓶包含26ml无 水乙醇。该混合物在AT下搅拌大约20分钟，之后以少量的形式向其中添加2g(8. 4mmol) N-(a)-Z-L，2_3-二氨基丙酸，出现白色浑浊。之后回流(78°C )反应混合物2小时(加热几分钟后，溶液变清)。冷却后溶液浓缩至干燥，向其中添加异丙基醚获得了黄色液体。固化期望产物，之 后除去上清液并且残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。分离有 机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥，之后在真空下蒸发掉 溶剂。获得了 1.4g(产率=75%)浅黄色油，它是以游离胺形式的酯(产率=63%)。TLC =Rf = 0. 41(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%的水-乙酸(1-1))。IH-NMR (CDC13) 1. 33(t,3H, CH3-CH2-0) ；2. 53 (m, 2H, NH2-CH2-CH) 3. 15 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ；4. 22(q，2H，CH3-CH2-Q) ；4. 42(m，lH，NH2-CH2- CH-NH) ；5. 85(m，lH， CH-M-CO) ；5. 15(s，2H，Q-CH2~Ph) ；7. 35 (m, 5H, Ph)MS (FAB) (rt = 0. 51 分钟和 1. 2 分钟)267 (MH+) ；533 (2MH+)[a ]d(CHC13) = +6. 3363-[ [6-[4-(1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-l-哌啶基]-5-甲基-4-嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的合成。 1. 9mg (4. 9mmol) 6_[4- (1，2，3，4-四氢-1，8_ 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]-5-甲 基-4-溴-嘧啶和1.62mg(6. OSmmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的 混合物在 1.06g(6. 86mmol)氟化铯，310mg (490 μ mol) 2，2 ‘-双(二苯基膦基)-1，1 ‘-联 萘和230π^(245μπιΟ1)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在的条件下在40ml 1,2-甲氧基乙 烷中加热回流4小时。之后反应混合物回温以添加230mg(245ymol)三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)，之后再回流16小时。冷却后溶液浓缩至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中 吸收。滗析有机相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥之后在真空下 蒸发至干燥。残余物在用100%乙酸乙酯洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 1. 15g以浅黄色 油形式的期望产物。(产率=40%)TLC =Rf = 0. 16 (硅胶，洗脱液100%乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 25(t,3Η,CH3-CH2-0) ； 1.80 至 2. 05(m,9H,NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C = C-) ；2. 72(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3.45 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3.68 (d,2H, NH-CH2-CH-NH)4. 23(t,2H, CH3-CH2-Q),4. 45 (m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；5.10 禾Π 5. 17(syst AB,2H,0-CH2-Ph) ；-6. 41 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)；7. 35 (m，5H，Ph) ；8. 27 (s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 48 分钟禾口 2.9 分钟)574 (MH+) ；440[MH_Z+]； 287[MH-(tBu-Z+)][α ]d(CHC13) = +0. 788氢氯化物的形成 1. 15g 3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氢-1，8_ 二氮杂萘-7-基)-l-哌啶基]-5-甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯溶解于最少量的二氯甲烷 中。该溶液倒入乙醚中，溶液应保持清澈。之后，在搅拌下滴加2. 65ml以少量乙醚稀释的 2N HCl0氢氯化物固化，除去上清液，之后残余物从异丙基醚中结晶。之后获得了固体，其 被过滤，用醚之后用戊烷洗涤。干燥后，获得了 890mg浅黄色粉末。(产率=73%)实施例8以游离胺形式的二氮杂萘的制备在CH2Cl2/MeOH/AcOEt 1/1/1混合物中通过6质量当量的碱性amberlyst A21树 脂(R-NMe2类型树脂)从它的盐替换22g 二氮杂萘，在搅拌下30分钟。该树脂预先洗涤并 在溶剂混合物中溶胀20分钟。为了使盐的替换完全，该操作应重复3次。过滤树脂和蒸发溶剂后，获得了 8g(36.8mmol)的游离二氮杂萘。TLC=Rf = 0.33[硅胶，洗脱液乙酸乙酯(100%)]IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 7 至 1. 85(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2- CH2~CH~CH2)； 2. 23(s，3H，CH3-) ；2. 60(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2- CH2) ；3. 23(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 和 3. 92(2m,4H, CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；6. 3 和 7. 05 (2d,2H, CH = CH 二氮杂萘)；8. 28 (s，1H，N = CH-N).MS (FAB) (rt = 0. 50 分钟和 2. 80 分钟)388 (M) ；389 (MH+)N-(a) -Z-L，2_3_ 二氨基丙酸异丙基酯的合成 在0°C下向单颈烧瓶中滴加46ml(840mmol)亚硫酰氯，该单颈烧瓶包含125ml 异丙醇。该混合物在AT下搅拌大约20分钟之后以少量的形式向其中添加10g(42mmol) N-(a)-Z-L, 2-3- 二氨基丙酸，出现白色浑浊。之后回流(78°C )反应混合物2小时(加热几分钟后，溶液变清)。冷却后溶液浓缩至干燥，向其中添加异丙基醚获得了黄色液体。固化期望产物，之 后除去上清液并且残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。分离有 机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥之后在真空下蒸发掉溶 剂。获得了 7. 4g白色粉末，它是以游离胺形式的酯(产率=42%)。TLC=Rf = 0.5 [硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%的水-乙酸(I-I)J0IH-NMR (CDC13) δ 1. 25(d，6H，CH3~CH~CH3) ；1. 60(m，2H，NH2-CH2-CH) 3. 10 (m, 2H, NH2-CH2-CH) ；4. 35(m,1H, NH2-CH2-CH-NH)5. 10(m,1H, CH3-CH-CH3) ；5. 15(s，2H， 0-CH2~Ph) ；5. 2 (m, 1H, CH-M-CO)，7. 37 (m, 5H, Ph)MS (FAB) (rt = 0. 52 分钟和 2. 09 分钟)281 (MH+) ；239 (MH-ipr+)[α ]d(CHC13) = +15. 023-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 甲基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯的合成。 1. 5g (3. 86mmol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8_二氮杂萘 _7_基)哌啶基]_5_ 甲 基-4-溴-嘧啶和1. 30g (4. 63mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯的 混合物在 825mg(5. 41mmol)氟化铯，241mg (386 μ mol) 2，2 ‘-双(二苯基膦基)-1，1 ‘-联 萘和180π^(193μπιΟ1)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在的条件下在40ml 1，2_ 二甲氧 基乙烷中加热回流5小时。之后反应混合物回温以添加180π^(245μπιΟ1)三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)，之后再回流16小时。第二天，反应混合物添加180mg(193 μ mol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)后再加 热9小时。冷却后溶液浓缩至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中 吸收。滗析有机相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在真空下蒸 发至干燥。残余物在用100%乙酸乙酯洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 1.52g以浅黄色结 晶形式的期望产物。(产率=50%)TLC =Rf = 0. 18 (硅胶，洗脱液100%乙酸乙酯)IH-NMR (CDC13) δ 1. 2 7 (d, 6H, CH3-CH-CH3) ； 1. 83to 2. 05 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2, CH3-C = C-) ；2. 72(m,3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 45 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 68 (d,2H, NH-CH2-CH-NH)，4. 50(m,1H, NH-CH2- CH-NH) ；5. 07(m,1H, CH3-CH-CH3) ；5. 12 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 48 分钟禾口 3.03 分钟)588 (MH+) ；454[MH_Z+]； 412[MH-(ipr-Z) +][α ]d(CHC13) = +0. 7655氢氯化物的形成
M W 824.1Θ M F :C32H41N7。4.HCI3.8g 3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氢-1，8_ 二氮杂萘-7-基)-l-哌啶基]_5_ 甲 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯溶解于20ml 二氯甲烷 中。该溶液倒入乙醚中，溶液应保持清澈。之后，在搅拌下滴加3. 23ml以少量乙醚稀释的 2N HCl0氢氯化物固化，除去上清液，之后残余物从异丙基醚中结晶。之后获得了固体，其 被过滤，用醚之后用戊烷洗涤。干燥后，获得了 3. 44g白色粉末。(产率=85%)实施例94，6- 二溴-5-乙基-嘧啶的合成 2. 8g(20mmol)5-乙基-4,6- 二羟基-嘧啶(Aldrich 销售)和 8. 85g(31mmol)三 溴氧化磷的混合物在160°C保持1小时。回到环境温度后，反应混合物被到入冰，碳酸氢钠 的饱和溶液和乙酸乙酯的混合物中。滗析后，有机相用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤，随后通过 硫酸镁干燥并通过在减压(2kPa)下蒸发除去溶剂。残余物在用100%庚烷到庚烷-乙酸乙 酯50-50的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 3. 92g(产率=74% )原样用于以下步骤 的淡棕色固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 5 (硅胶，洗脱液庚烷-乙酸乙酯90-10)IR(CHCl3) 1538 ； 1503 (C = C, C = N)IH-WR(DMS0_d6) δ 1. 16(t,3H, CH2-CH3) ；2. 86 (q, 2H, CE^-CH3) ；8. 63ppm(s, 1H, N =CH-N)MS 266(ΜΗ+) ；249(MH-CH3+) ； 184(MH-HBr+).4-溴-5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)哌啶基]-嘧啶 的合成在150ml的二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇1_1_1的溶液中，将3. 67g(6. 45mmol)的 1,2,3,4-四氢-7-(4-哌啶基)-l，8-二氮杂萘，三(三氟乙酸盐)(根据专利EP1065207 或 W00078317 制备)和 25g 的 Amberlyst A-21 树脂(origin Fluka 06424，预先用二氯甲 烷-乙酸乙酯-甲醇1-1-1的溶液洗涤)的混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤混合 物，树脂用所述三元溶液洗涤。所得滤液在25g如前处理的Amberlyst A-21树脂存在下，在 环境温度下搅拌1小时；该操作重复沙次。如此得到的滤液在减压下(2kPa)浓缩至干，得 到1. 4游离胺。在该残余物中加入2. 06g(7. 74mmol)的4,6- 二溴-5-乙基-嘧啶，200ml 的二甲基乙酰胺和5ml的二异丙基乙基胺，并在100°C下保持1小时。反应混合物在减压 下(2kPa)蒸发至干，并且残余物通过乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液吸收。分离有机 相，用硫酸镁干燥，在减压下(2kPa)蒸发溶剂。残余物在硅胶色谱上分离，使用100%的庚 烷直至庚烷-乙酸乙酯50-50的梯度来洗脱。得到了 1.5g(产率=58%)的以米色固体形 式的期望产物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化铝，洗脱液庚烷-乙酸乙酯50-50)。IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1596，1586，1547，1508，1480cm_l (杂环 + 芳香的)IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 23(t，3H，CH2-CH1) ；1. 75 (m,6H, CH2-CHa-CH2-NH, CHa-CH-CEi) ;2.67(m，5H，CHa-CH3. CH2-CH-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ;3.02(t，2H，CH2-CHa-N)；
3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 90 (d, 2H, CH2-CH2-N) ；6. 20 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-腿)；6. 30 和 7. 04 (2d, 2H, H 二氮杂萘)；8. 27ppm(s, N = CH-N).MS 403 (ΜΗ+).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 317mg(0. 79mmol)4-溴-5-乙基-[6_[4_ (1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，279mg(0. 95mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯(根据 J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制备)， 168mg(l. llmmol)氟化铯，36mg (0. 04mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，49mg (0. 08mmol) S(-)2，2'-双(二苯基-膦基)-1，1'-联萘在Ilml 二噁烷中的混合物在回流下加热21 小时。冷却后之后再添加2ml 二噁烷中的140g(0.48mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，168mg(l. llmmol)氟化铯，36mg(0. (Mmmol)三(二亚苄 基丙酮)二钯(0)，和49!^(0.08讓01)3(-)2，2'-双(二苯基-膦基)-1，1 ‘-联萘并且 反应混合物在回流下加热3. 5小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物 在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥，之后在减压 (2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用庚烷-乙酸乙酯-甲醇50-50-0，25-75-0，0-100-0，和 最后0-100-3的梯度洗脱的硅胶上进行色谱分离。获得了 400mg(产率=83% )以油形式 的期望产物。TLC =Rf = 0. 55 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺95_2_2)IR(CHC13) 3435 (NH) ； 1717 (C = O) ； 1583. 1555. 1501cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰 胺)·IH-NMR (DMS0-d6) δ 1. 06(t,3H, CH2-CHa5I. 31(s,9H, tBu) ；1. 75 (m, 2H, CH2-CEi-CH2-NH) ； L77(m，4H，CEi-CH-CH2) ；2. 46 (m, 2H, CEi-CH3) ；2. 53 (m, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 62(t,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 83 禾口 3.44(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；3. 24(m,2H, CH2-CH2-CH2-NH) ;3.72(m，2H，NH- CHa-CH-NH) ；4. 23 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.02(s，2H， CH2-Ph) ；6. 24 (s，1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 和 7. 06(2d，2H，H 二 氮杂萘)；6· 36 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 34 (m, 5H, Ph) ；7. 62 (d, 1H, NH-CH2-CH-腿)；8. llppm(s, N = CH-N) ·MS 616(ΜΗ+) ；560(MH-tBu+) ； 426(MH-C00CH2Ph+).[aD] (1% CHC13) +2. 4°[ a D] (1. 05% EtOH) :_6· 1°3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成。 在环境温度下，15ml二氯甲烷中的 475mg(0. 77mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和3. 5ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始产物消失。添加甲苯并且反应介质在减压(2kPa) 下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。 过滤沉淀。获得了 368mg (产率=61%，以双三氟乙酸盐表示)以无定形固体形式的期望产 物。TLC=Rf = 0.33 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) 1677 (C = 0) ；1625 ；1587 ； 1492cm_l (二轭体系 + 芳香的)·IH-NMR (DMS0~d6) δ 1. 04 (t, 3Η, CH2-CH3) 1. 77 禾口 1.90(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-) ；1.81 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ；2.45(q,2H, CH2-CH3) ；2.73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2-) ； 2. 78(t，lH，N-CH2-CH2-CH-) ；2.87 和 3. 48(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-)； 3. 23(m,2H, N-CH2-CH2-CH2-) ；3. 58 禾口 3. 83 (2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 28 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 01(syst AB，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 65 (d, 1H, H 二氮杂萘)；6.55(bs，lH， M-CH2-CH-NH) ；7. 33 (m, 5H, Ph) ；7. 68 (d, 1H, NH-CH2-CH_Mi) ；7. 58 (d, 1H, H 二氮杂萘)； 8. 15 (s，1H, N = CH-N) ；6. 24ppm(bs, 1H, M-CH2-CH2-CH2-).MS 560 (MH+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ；558-(Μ_Η_) ；450-(558-0CH2Ph_)； 1117-(2M-H-)[aD] (1% CHC13) :+2· 4°实施例10Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。 Iml高氯酸滴加到15乙酸叔丁基酯中的480mg(2mmol)N-[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸中。两相混合物在环境温度下搅拌24小时。混合物用乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱 和溶液吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥，之后并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物 在用庚烷_乙酸乙酯-甲醇100-0-0，0-100-0，和最后0-95-05的梯度洗脱的硅胶上进行色 谱分离。获得了 50mg(产率=10% )以油形式的期望产物。TLC :Rf = 0. 20 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)
[ α D] (1. 25% CHCl3) :_9· 0°3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 200mg(0. 5mmol)4-溴 _5_ 乙基-[6_[4_ (1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，50mg(0. 17mmol) (D) 3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1-二甲基乙基)酯，40mg(0. 26mmol)氟化铯，15mg(0. 016mmol)三(二亚苄基丙酮) 二钯(0)，20mg(0. 032mmol)2，2'-双(二苯基-膦基)-1，Γ -联萘在20ml 二噁烷中的 混合物在回流下加热5小时。冷却后之后再添加15mg(0. 016mmol)三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)并且反应混合物在回流下加热15小时，随后在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余 物在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥，之后并在 减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物首先在用乙酸乙酯-二异丙基醚-二氯甲烷50-50-50， 10-50-50，和最后10-20-70洗脱的氧化铝上之后在用乙酸乙酯洗脱的硅胶上色谱分离。获 得了 40mg(产率=38% )以油形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 25 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯)MS 616 (MH+) ；560 (MH-tBu+).[aD] (1. 0% CHC13) -2. 43-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成。 在环境温度下IOml 二氯甲烷中的 40mg(0. 77mmol) 3_[ [5_ 乙基 _6-[4_(1，2，3， 4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸酯(1，1_ 二甲基乙基)和Iml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱 液CH2C12-Me0H-H20-AC0H90-10-l-l)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压 (2kPa)下蒸发至干燥。残余物在用CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH混合物90-10-1-1洗脱的硅胶上 色谱分离。获得了 25mg(产率=48%，以双三氟乙酸盐表示)以无定形固体形式的期望产 物。TLC :Rf = 0. 10 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 560 (MH+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ；558-(Μ_Η_) ；450-(558-0CH2Ph_)； 1117-(2M-H-)
[a J (1. 75% CHCl 3) :_6· 0实施例113-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯，二氢氯化物 在氮氛围下向冷却到-12°C的5ml乙醇中添加160 μ 1 (2. 19mmol)亚硫酰氯并且 混合物搅拌30分钟。之后添加354mg(0. 45mmol) 3-[ [5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氢_1， 8_ 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双 (三氟乙酸盐)在13ml乙醇中的溶液。混合物在_12°C下搅拌30分钟之后回到环境温度 并在氮下和在40°C下加热4小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物从 二异丙基醚和戊烷的混合物中结晶并过滤固体。获得了 284mg(产率=95%)以无定形米 黄色固体形式的期望产物。TLC=Rf = 0.4(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) :3400-3000(0H,NH) ；1719(C = 0) ；1654 ；1623 ；1580 ；1504cm-l (C = C, C = N芳香的)IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 09(t，3H，CH2-CH3) ；1. 14(t，3H，0-CH2-CH3) ；1. 85 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 85 和 2. 00(2m，4H，N-CH2-CH2-CH) ；2. 48 (m, 2H, CH2-CH3) ；2.75 (t， 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 92 (m, 1H, N-CH2-CH2- CH) ；3. 03 和 3. 57(2m，4H，N-CH2-CH2-CH)； 3. 44(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 76 禾口 3.87(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 07 (q, 2H, 0-CH2-CH3) ；4. 39 (q, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 03 (s, 2H, Q-CH2~Ph) ；6. 62 (d, 1H, H 二氮杂 萘)；6. 86 (bs, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 30 (m, 5H, Ph) ；7. 33 (bs, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；7. 58 (d, 1H，H 二氮杂萘)；8. 20ppm(s，1H，N = CH-N).MS 588 (ΜΗ+) ；454 (MH-C00CH2Ph+) ； 426 (454-C2H4+).[aD] (1% CHC13) +4实施例12N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯 在氮氛围下向冷却到0°C的12ml乙醇中添加6ml (63mmol)亚硫酰氯并且混合物在 环境温度下搅拌20分钟。之后添加950mg(4mmol)N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯 在5ml乙醇中的溶液。混合物在氮下和在回流下搅拌1小时。反应混合物在减压(2kPa) 下蒸发至干燥并且残余物从二异丙基醚和戊烷的混合物中结晶并过滤固体。获得的固体在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。获得了 535mg (产率=50%)以无色油形式 的期望产物。TLC=Rf = 0.4(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)HPLC/MS (rt = 0. 5 禾口 1. 4min) 267 (ΜΗ+) ·[aD] (1.0% CHCl3) -ll. 2 3-[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯的合成。
320mg(0.8mmol)4-溴-5-甲基-[6-[4-(1，2，3，4_ 四氢 _1，8_ 二 氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，215mg(l. (Mmmol) Φ) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基] 丙氨酸乙基酯，190mg(1.25mmOl)氟化铯，37mg (0. (Mmmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)， 50mg(0. 08mmol)S(-)2,2'-双(二苯基-膦基)-1，1 ‘-联萘在15ml 二噁烷中的混合物 在回流下加热5小时。冷却后之后再添加37mg(0. 04mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0) 并且反应混合物在回流下加热7小时，随后在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸 乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥之后并在减压(2kPa) 下蒸发掉溶剂。残余物在用乙酸乙酯_ 二异丙基醚_ 二氯甲烷50-50-50，10-50-50，和最后 10-20-70的梯度洗脱的氧化铝上色谱分离。获得了 260mg(产率=55%)以油形式的期望 产物。TLC =Rf = 0. 25(硅胶，洗脱液乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 16(t，3H，CH2-CH3) ；1. 27(t,3H, Q-CH2-CH3) ；1. 85 to 2. 00(m,6H, N-CH2-CH2-CH 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 46(m,2H, CH2-CH3) ；2. 75(t,3H, NH-CH2-CH2-CH2 和N-CH2-CH2-CH) :3.89(t,2H, N-CH2-CH2-CH2) ；3. 47 禾口 3.61(2m，4H， N-CH2-CH2-CH) ；3.00和 3. 98(2m,2H,NH-CH2-CH-NH) ；4. 22(m,2H,0-CH2-CH3) ；4. 54(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.13(s，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 43 (d, 1H, H 二氮杂萘)；7.22(d，lH，H 二氮杂 萘)；7. 35(m，5H，Ph) ；8. 27ppm(s，1H，N = CH—N) ·MS 588(ΜΗ+) ；454(MH-C00CH2Ph+).[aD] (1. 3% CHCl3) :_6· 0实施例136-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)哌啶基]_5_乙基_4_氯-嘧啶
的合成 80ml 二甲基乙酰胺，溶解于在40ml 二甲基乙酰胺中的11. 8g(3(kimol)4，6-二 氯-5-甲基-嘧啶和24ml 二异丙基乙基胺被添加到单颈烧瓶中，该单颈烧瓶包含从其盐 释放的12. 5g(57. 5mm0l)4-(l，2，3，4-四氢_1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌啶。该混合物 在140°C加热4小时之后在真空下浓缩至干燥。获得的残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠 的饱和溶液中吸收。分离有机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁 干燥之后在真空下蒸发掉溶剂以得到15. 5g橙色油。该油溶解于最少量的二氯甲烷中并从 异丙基醚沉淀，获得了 9g以米黄色粉末形式的期望产物。滤液浓缩至干燥之后用环己烷 (100%)，乙酸乙酯-环己烷(50-50)，之后乙酸乙酯-环己烷(70-30)的梯度洗脱的硅胶 上色谱分离。获得了 3g以浅黄色粉末形式的期望产物。(总产率=58% )以游离胺形式的二氮杂萘的制备在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通过6质量当量的碱性amberlyst A21树 脂(R-NMe2类型树脂)由它的盐替换28. 5g 二氮杂萘，在搅拌下30分钟。该树脂预先洗涤 并在溶剂混合物中溶胀20分钟。为了使盐的替换完全，该操作应重复3次。过滤树脂和蒸发溶剂后，获得了 12. 5g(57. 5mmol)的游离二氮杂萘。TLC =Rf = 0. 32[硅胶，洗脱液乙酸乙酯(100% )]IH-NMRO δ 1.32(t，3H，CH3-CH2) ；1. 81 to 2. 05(m,6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-H-CH2) :2· 70(m，5H，CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2, CH3-CH2) ;3.43(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2) ；3.05 和 3.97 (2m,4H,CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；6.4 和 7. 12(2d,2H,CH = CH 二氮杂萘)；8. 37 (s，1H，N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 51 分钟和 2. 93 分钟)358 (MH+) 3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 乙基 _4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯的合成。
Ig (2. 79mmol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢-1,8- 二氮杂萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_5_ 乙 基-4-溴-嘧啶和940mg(3. 35mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯的 混合物在 594mg(3. 91mmol)氟化铯，174mg (279 μ mol) 2，2 ‘-双(二苯基膦基)-1，1 ‘-联萘和ISOmg(HOym0I)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在的条件下在35ml 1，2-二甲氧基 乙烷中加热回流5小时。之后反应混合物回温以添加ISOmg(HOymol)三(二亚苄基丙 酮)二钯(0)，之后再回流16小时。冷却后溶液浓缩至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中 吸收。滗析有机相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在真空下蒸 发至干燥。残余物在用100%乙酸乙酯洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 1.07g以浅黄色结 晶形式的期望产物。(产率=64%)TLC =Rf = 0. 20 (硅胶，洗脱液100%乙酸乙酯)IH-NMR(CDC13) δ 1. 18(t，3H，CH3-CH2) ；1. 25(d,6H, CH3-CH-CH3) ；1. 83 至 2. 05(m,6H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ;2.45(q，2H，CH3-CH2) ；2. 72 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 禾口 3.93(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.45(m，2H， NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 60(d,2H, NH- CH2~CH~NH),4. 50(m,1Η, NH-CH2-CH-NH) ；4.97 至 5. 20 (m, 3H, CH3-CH- CH3, Q-CH2~Ph) ；6. 43 和 7. 18 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 50 分钟禾口 3.14 分钟):602(MH+) ；468 [ΜΗ-Ζ+]； 426[MH-(ipr-Z) +][α ]d(CHC13) = +2. 175氢氯化物的形成 3. 2g(5. 3mmol)3-[[6-[4-(l，2，3，4-四氢 _1，8- 二 氮杂萘-7-基)-1-哌啶 基]-5-乙基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯溶解于最少 量的二氯甲烷中。该溶液倒入乙醚中，溶液应保持清澈。之后，在搅拌下滴加在乙醚中的 2.65ml 2N HCl。氢氯化物固化，除去上清液，之后残余物从异丙基醚中重结晶。之后获得 了固体，其被过滤，用醚之后用戊烷洗涤。干燥后，获得了 3. 5g灰白色的粉末。(产率=定 量的)实施例142-(2_ 苄氧基羰基氨基-3-(5_ 乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氢-[1.8]-二氮杂 萘-2-基)-1-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基]-丙炔基氨基)-4-甲基戊酸叔丁基酯的合 成。
M W =036.22 M F >C33H43N704.HCI 80mg (0. 15mmol) 3_[ [5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8_二氮杂萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，45mg(0. 20mmol)盐酸L-白 氨酸叔丁基酯，22mg(0. 16mmol)l-羟基苯并三唑，30mg(0. 16mmol)盐酸1_[3_( 二甲基氨 基)丙基]-3-乙基碳二亚胺，在5ml 二甲基甲酰胺中的0. 050ml (0. 45mmol)N-甲基吗啉和 0. 070ml (0. 50mmol)三乙基胺在环境温度下搅拌24小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸 发至干燥并且残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁 干燥并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0到 50-45-5的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 60mg(产率=55%)以白色固体形式的期 望产物。TLC =Rf = 0. 66 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-WR(CDC13) δ 0. 91(t，3H，CH2-CH3) ；1. 16(d，6H，CHCH2CH(CH3) 2) ；1. 28 (bt, 2H, CHCH2CH(CH3)2) ；1. 41 至 1. 57 (m, 1H, CHCH2CH(CH3) 2) ;1.48(s，9H，tBu) ；1. 80to 2. 05 (m, 6H, CH2-CH2-CH2-NH, CH2-CH-CE,) ；2. 49 (m, 2H, CE^-CH3) ；2. 67 (tt, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 73(t，2H，CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 98 禾口 3. 66 (bq 禾口 m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 70 和 4. 16 (2m, 2H, NH-CHa-CH-NH) ；4. 32 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 49 (m, 1H, C0NH-CHCH2CH (CH3) 2) -CO) ；5. 13(m，2H，逃-Ph) ；5. 42，6. 83 和 7. 92 (3H，移动的 Hs)； 6. 43 和 7. 15 (2d，2H，H 二氮杂萘)；7. 37 (m，5H，Ph) ；8. 2ppm(s, 1H, N = CH-N).MS 729 (ΜΗ+).2-(2_ 苄氧基羰基氨基-3_{5-乙基-6-[4_(5，6，7，4-四氢-[1.8]-二氮杂
萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)-4-甲基戊酸的合成。
在环境温度下5ml 二氯甲烷中的60mg(0. 083mmol) 2-(2-苄氧基羰基氨 基-3-{5-乙基-6-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]_二氮杂萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基 氨基}“丙炔基氨基)-4-甲基戊酸叔丁酯和0. 5ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC (硅胶， 洗脱液CH2C12-Me0H-H20-AC0H90-10-l-l)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减 压(2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中之后倒入二异 丙基醚中。过滤沉淀。获得了 55mg(产率=74%，以双三氟乙酸盐表示)以白色固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 52 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)MS 673 (MH+)。实施例154，6- 二羟基-5-丙基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %乙酸钠的乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)盐酸甲脒在 200ml冷却到0°C的乙醇的溶液中并且该混合物搅拌30分钟；之后添加19. 5ml (94mmol)的 丙基丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液并且反应混合物在环境温度下搅拌过夜，随后在 减压(2kPa)下蒸发该混合物至干燥。残余物在IOOml氯化钠的饱和溶液中吸收并用800 和200ml正丁醇进行萃取。通过硫酸钠干燥有机相，过滤并在减压(2kPa)下蒸发至干燥。 获得了 7. 3g(产率=50% )以米黄色固体形式的期望产物。IH-NMR (DMSO d6) :0.85(t，3H，CH2-CH2-CHa) ； 1· 39 (sext，2H，CH2- CHa-CH3)； 2. 23 (t, 2H, CEi-CH2-CH3) ；7. 85ppm(s, N = CH-N).MS 155 (ΜΗ+) ；159 (Μ_Η_).4，6- 二氯-5-丙基-嘧啶的合成 3g(19. 5mmol)5-丙基_4，6_ 二羟基-嘧啶在20ml三氯氧化磷中的混合物回流1 小时。回到环境温度后，滴加3ml N, N- 二乙基苯胺在IOml三氯氧化磷中的混合物并且反 应混合物回流4小时。回到环境温度后，反应混合物倒入冰水混合物中，之后缓慢添加碳酸 氢钠到碱性PH，随后用乙酸乙酯萃取，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发至干燥。残 余物在用庚烷_ 二氯甲烷100-0到80-20的梯度洗脱的氧化铝上色谱分离。获得了 2g(产 率=54% )以带点蓝色的固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 35 (硅胶，洗脱液庚烷-乙酸乙酯90-10)。6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)哌啶基]_5_丙基_4_氯-嘧啶
的合成 50ml 二甲基乙酰胺，2g(10. 5mmol)4，6-二氯-5-丙基-嘧啶和4ml 二异丙基乙 基胺被添加到单颈烧瓶中，该单颈烧瓶包含从其盐释放的1.6g(7. 4mm0l)4-(l，2，3，4-四 氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-l-哌啶。该混合物在140°C加热5小时之后，在减压(2kPa)下 浓缩至干燥。获得的残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相并 且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥之后，在减压(2kPa)下蒸发掉 溶剂。残余物在用庚烷-二氯甲烷-乙酸乙酯50-50-0到0-0-100的梯度洗脱的硅胶上色 谱分离。获得了 875mg以无定形固体形式的期望产物。(产率=50% )TLC=Rf = 0.25[硅胶，洗脱液乙酸乙酯(100%)]IH-NMR(CDC13) δ 1. 02(t,3H, C-CH2-CH2-CH3) ； 1. 72 (sext，2H，C-CH2- CH2-CH3)；
1.81 至 2.07(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ;2.64(t，2H，C-CE^-CH2-CH3)；
2.73 (m, 3H, CH2-CH-CH2, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 46 (t, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 06 和 3. 96 (m 和 d，4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；5. 00 (m, 2H，腿-CH2-CH2-CH2) ；6. 40 和 7. 14 (2d, 2H,CH = CH 二氮杂萘)；8. 38 (s，1H，N = CH-N) ·MS 372. 374 (MH+).3-[ [5-丙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]-4-嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 600mg(l. 62mmol)4-氯-5-丙基-[6-[4_ (1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二 氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，590mg(2mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1- 二甲基乙基)酉旨(根据 J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制备)，380mg(2. 51mmol) 氟化铯，76mg(0. 083mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，102mg (0. 163mmol) 2，2 ‘-双(二 苯基-膦基)-1，1'-联萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加热20小时。反应混合物 在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分 离有机相，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用二氯甲烷_ 二异丙 基醚_乙酸乙酯_甲醇从50-50-0-0到0-50-50-0之后0-0-100-0和最后0-0-90-10的梯 度洗脱的氧化铝上色谱分离。获得了 620mg(产率=61%)以无定形黄色固体形式的期望 产物。TLC =Rf = 0. 12 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯)。IH-NMR(CDC13) δ 0. 90(t,2H, C-CH2-CHa-CH3) ；1. 01 (t,3H, C-CH2-CH2- CHa)；1.48(s，9H，tBu) ；1. 81 至 2. 07(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2.39 (t， 2H, C-CHa-CH2-CH3) ；2. 65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；2. 73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 97 禾口 3.55(bt 禾口 bd，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 85 禾口 3.93(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 46 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 14(s，2H，CE^-Ph) ；6. 16 (d, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 44 (d, 1H, H 二氮杂萘)；7. 15 (d, 1H, H 二氮杂萘)，7. 37 (m, 5H, CH2Ph)； 8. 29 (s，1H, N = CH-N)；MS 630(MH+) ；574(MH-tBu+) ；440 (MH-C00CH2Ph+).3-[ [5-丙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成。 在环境温度下，50ml二氯甲烷中的 6IOmg (0. 97mmol) 3_[ [5-丙基 _6-[4_ (1，2，3， 4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4_嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压(2kPa) 下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。 过滤沉淀。获得了 400mg(产率=51%，作为双三氟乙酸盐表示)以米黄色固体形式的期望 产物。TLC =Rf = 0. 40 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-WR (DMSO d6) δ 0. 93(t,3H, C-CH2-CH2-CHa) ； 1. 48 (m, 2H, C-CH2- CEi-CH3)；
1.67 至 2.00(m，6H，CH2-CEi-CH2-NH 禾口;2.40(t，2H，C-CH2-CH2-CH3) ；2. 65 至
2.96(m，5H，NH-CH2-CH2-CH2-, N-CH2-CH2-CH-, N- CH2-CH2-CH-) ；3.32 至 3. 51(m，4H， N-CH2-CH2-CH-禾口 NH-CH2-CH2-CH2-) ；3. 56 禾口 3.84(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4.31(q， 1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.02(s，2H，Q-CH2~Ph) ；6. 68 (d, 1H, H 二氮杂萘)；7. 33 (m, 5H, Ph)； 7. 61 (m, 1H, H 二氮杂萘)；8. 20 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 574 (MH+) ；440 (MH_C00CH2Ph+) ；572-(Μ_Η_) ；464-(572-0CH2Ph_)； 1145-(2M-H-)[ α D] (1. 20% CHCl3) :_17· 7.实施例164，6-二羟基-5-异丁基-嘧啶的合成 102ml(282mmol)21 %乙酸钠的乙醇溶液被添加到7. 5g(94mmol)盐酸甲脒在 200ml冷却到0°C的乙醇的溶液中并且该混合物搅拌30分钟；之后添加20. 6ml (94mmol)的丙基丙二酸二乙基酯在50ml乙醇的溶液并且反应混合物在环境温度下搅拌过夜，随后在 减压(2kPa)下蒸发该混合物至干燥。残余物在IOOml氯化钠的饱和溶液中吸收并用800 和200ml正丁醇萃取。有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压(2kPa)下蒸发至干燥。获得 了 17. 3g(产率=86% )以米黄色固体形式的期望产物。TLC=Rf = 0.53 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-WR (DMSO d6) δ 0. 81(d,6H, CH。-CH_ (CH2)J ； 1. 85 (m, 1H, -CH2- CH- (CH3) 2)； 2. 13(d，2H，-CE^-CH-(CH3)2) ；7. 81ppm(s, N = CH-N).MS 169 (MH+) ； 167 (M_H_).4，6- 二氯-5-异丁基-嘧啶的合成 3g (17. 9mmol) 5_异丁基-4，6_ 二羟基-嘧啶在20ml三氯氧化磷中的混合物回流1 小时。回到环境温度后，滴加3ml N，N-二乙基苯胺在IOml三氯氧化磷中的混合物并且反应 混合物回流4小时。回到环境温度后，反应混合物倒入冰水混合物中，之后缓慢添加碳酸氢 钠到碱性PH，随后用乙酸乙酯萃取，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发至干燥。残余 物在用庚烷-二氯甲烷100-0到80-20的梯度洗脱的氧化铝上色谱分离。获得了 0. 9g (产 率=25% )以棕色油形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 25 (硅胶，洗脱液庚烷-乙酸乙酯95-5)。6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_5_ 异丁基 _4_ 氯-嘧
啶的合成
基胺被添加到单颈烧瓶中，该单颈烧瓶包含从其盐释放的0. 95g(4. 4mmol)4-(l,2,3,4-四 氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-l-哌啶。该混合物在120°C加热5小时，之后在减压(2kPa)下 浓缩至干燥。获得的残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相并 且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥，之后在减压(2kPa)下蒸发掉 溶剂。残余物在用庚烷-二氯甲烷-乙酸乙酯从50-50-0到0-0-100的梯度洗脱的硅胶上 色谱分离。获得了 Ig以米黄色固体形式的期望产物。(产率=60% )TLC=Rf = 0.25[硅胶，洗脱液乙酸乙酯(100%)]IH-NMR (CDC13) δ 0. 89 (d, 6Η, CH。-CH_ (CH1)； 1. 77 至 2. 12 (m, 7H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2 禾口 CH2-^fl-(CH3)2) ;2.66(d，2H，-Ola-CH-(CH3)2)； 2. 73(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 61 至 2. 77 (1H,掩蔽的，CH2-CH-CH2) ；3. 44 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3.03 禾口 3.87(t 禾口 d，4H，CH2-CH2-N- CH2-CH2) ；5. 11(m,2H, 腿-CH2-CH2-CH2) ；6. 41 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)；8. 40 (s, 1H, N = CH-N).MS 386. 388 (MH+).3-[ [5-异丁基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 450mg(l. 17mmol)4-氯 _5_ 异丙基-[6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8_ 二 氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，413mg(l. 4mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1， 1-二甲基乙基)酉旨(根据 J.Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176 制备)，275mg (1. 81mmol) 氟化铯，55mg(0. 060mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，75mg (0. 12mmol) 2，2 ‘-双(二苯 基-膦基)-1，1'-联萘在50ml 二噁烷中的混合物在回流下加热20小时。反应混合物在 减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离 有机相，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用二氯甲烷-二异丙基 醚-乙酸乙酯-甲醇从50-50-0-0到0-50-50-0之后0-0-100-0和最后0-0-90-10的梯度 洗脱的氧化铝上色谱分离。获得了 630mg(产率=83%)以无定形黄色固体形式的期望产 物。TLC =Rf = 0. 12 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯)。IH-NMR (CDC13) δ 0. 91 (d,6H, CH.-CH-(CH1)； 1 · 49 (s，9H，tBu) ；1. 77 至 2. 07(m,7H, -CH2-CH- (CH3) 2) , NH-CH2-CH2-CH2 禾口 N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2. 32(d, 2H, -CHa-CH- (CH3) 2) ；2. 65 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；2.73(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 95 (bt, 2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ； 3.44(m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；3.85 和 3.92(2m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 14(s，2H，CEi-Ph) ；6. 12 (d, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 43 (d, 1H, H 二氮杂萘)；7. 16 (d, 1H, H 二氮杂萘)，7. 37 (m, 5H, CH2Ph)； 8. 31 (s, 1H,N = CH-N)；MS644(MH+) ； 588(MH-tBu+) ； 454(MH-C00CH2Ph+).3-[ [5-异丁基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧
啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成。 在环境温度下50ml 二氯甲烷中的 620mg (0. 96mmol) 3-[ [5-异丁基 _6_[4- (1，2， 3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压(2kPa) 下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。 过滤沉淀。获得了 525mg(产率=67%，作为双三氟乙酸盐表示)以米黄色固体形式的期望 产物。TLC =Rf = 0. 40 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-NMR (DMSO d6) 0. 83 (d, 6H, CH,-CH- (CH1) J ； 1. 60 至 2. 05 (m, 7H, -CH2-CH-(CH3)2) , NH-CH2-CH2-CH2 禾口 N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2. 35 (m, 2H,-CHa-CH-(CH3)2) ；2. 65 至 2. 87 (m, 3H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-CH2-CH2) ；2. 91 (bt,2H CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3.42(m 4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2 和 NH- CH2-CH2-CH2) ；3. 57 和 3. 84 (2m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；4. 32 (m, 1H, NH-CH2- CH-NH) ；5. 0(s, 2H, CE^-Ph) ；6. 68 (d, 1H, H 二氮杂萘)；7. 37 (m, 5H, CH2Ph) ；7. 66(d，lH，H 二氮杂萘)；7. 59 (d, IH CH2-CH2-CH2-腿)； 8. 27 (s，1H, N = CH-N).MS 588 (MH+) ；454 (MH_C00CH2Ph+) ；586-(Μ_Η_) ；478-(586-0CH2Ph_)； 1173-(2M-H-)[ α D] (0· 75% CHCl3) +l. 0.实施例175-甲氧基-4，6- 二羟基-嘧啶的合成 在0°C下以少量的形式向单颈烧瓶中添加5g(6. 2mmol)盐酸甲脒，该单颈烧瓶包 含30ml无水乙醇和90ml 1. 7mol/l的乙酸钠的乙醇溶液。在环境温度下维持搅拌大约20 分钟。之后滴加8.5ml甲氧基丙二酸二甲基酯。维持搅拌16小时。之后反应混合物用纯 乙酸酸化到PH 4-5，之后在环己烷存在的条件下浓缩至干燥。使获得的粗产物成糊状后在 用二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%水-乙酸(1-1)的混合物洗脱的硅胶上色谱分离。获得 了 9. 5g包含少量乙酸钠盐的期望产物。TLC:Rf = 0[硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇(85-15)和2%水-乙酸(1-1)]IH-NMR(MeOD) δ 3. 67 (s, CH3—0) ；7. 73 (s, 1H, N = CH-N)2. 00 (s，3H，CH3—C00-)HPLC/MS (rt = 0. 5min)4,6- 二氯-5-甲氧基-嘧啶的合成
51 5g(35. 2mmol)5-甲氧基_4，6_ 二羟基-嘧啶和40ml三氯氧化磷的混合物回流1 小时。回到环境温度后，滴加4. 8mlN, N- 二乙基苯胺和18ml三氯氧化磷的混合物。混合物再回流4小时30分钟。冷却后，反应混合物缓慢倒入冰水混合物中，之后 用碳酸氢钠的饱和溶液中和。该含水相用乙酸乙酯萃取。合并的有机相通过硫酸镁干燥并 在真空下蒸发至干燥。获得的残余物在用环己烷和乙酸酯(95-5)混合物洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 2. 5g(产率=40%)以白色粉末形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 48[硅胶，洗脱液环己烷_乙酸乙酯(80-20)]IH-NMR(MeOD) δ 4. 00 (s, CH3—0) ；8. 55 (s, 1H, N = CH-N)HPLC/MS :rt = 1. 3min6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)哌啶基]_5_甲氧基_4_氯-嘧
啶的合成 向单颈烧瓶中添加溶解于25ml 二甲基乙酰胺中的2. 2g (12. 3mmol) 4，6_ 二 氯-5-甲氧基-嘧啶和3640 μ 1 二异丙基乙基胺，该单颈烧瓶包含从其盐释放的 800mg(3. 68mmol)4-(l，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂萘 _7_ 基)_1_ 哌啶。该混合物在 130°C 加热2小时之后在真空下浓缩至干燥。获得的残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶 液的混合物中吸收。分离有机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁 干燥之后在真空下蒸发掉溶剂。残余物在用环己烷和乙酸乙酯(80-20)的混合物洗脱的 氧化铝上色谱分离。获得了 900mg(产率=68%)以黄色粉末形式的期望产物。以游离胺形式的二氮杂萘的制备在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通过6质量当量的碱性amberlyst A21树 脂(R-NMe2类型树脂)从它的盐替换2. 4g 二氮杂萘，在搅拌下30分钟。该树脂预先洗涤 并在溶剂混合物中溶胀20分钟。为了使盐的替换完全，该操作应重复3次。过滤树脂和蒸 发溶剂后，获得了 800mg(3. 68mmol)的游离二氮杂萘。(产率=88% )TLC =Rf = 0. 4[氧化铝，洗脱液乙酸乙酯-环己烷(30-70)]IH-NMR (MeOD) δ 1. 75 至 1. 95(m，6H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2)； 2.70 (t,1H, CH2-CH-CH2) ；2.8 (m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 15 禾口 3. 75(2m,4H, CH2-CH2-N-CH2-CH2) ；3. 75 (s, CH3-0) ；6. 4 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)；8. 1 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 0. 53min 和 2. 56min) 359 (M) ；360 (MH+) ；361 (M+2H++) ·3- [ [6- [4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_5_ 甲氧基 _4_ 嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成,
300mg(0. 83謹ol) [6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8- 二 氮杂萘-7-基)哌啶 基]-5-甲氧基-4-氯-嘧啶和295mg(lmm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根据J. Med. Chem. (2001)，M(8)，1158-1176制备)的混合物 在17711^(1.17讓01)氟化铯，5211^(83 4 11101)2，2'-双(二苯基-膦基)-1，1'-联萘和 40mg(42ymol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在的条件下，在IOml 二噁烷中在回流下加 热3小时30分钟。之后反应混合物回温，之后添加0.5mmol 3-氨基-N-[(苯基甲氧基) 羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，1. 17mmol氟化铯，83μπι01 2,2’ -双(二苯基-膦 基)_1，1' _联萘和42 μ mol三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，之后反应混合物再回流8小 时。冷却后溶液浓缩至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中 吸收。滗析有机相并用乙酸乙酯萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在真空下蒸 发至干燥。残余物在用异丙基醚和乙酸乙酯(70-30，60-40，50-50)并用100%乙酸乙酯结 束的梯度洗脱的氧化铝上色谱分离。合并包含期望产物的馏分，在用100%乙酸乙酯梯度洗 脱的硅胶上二次提纯。获得了以浅黄色油形式的期望产物，期望产物在异丙基醚和戊烷的 混合物中吸收以得到220mg(产率=43% )白色粉末。TLC =Rf = 0. 3 (氧化铝，洗脱液异丙基醚_乙酸乙酯60_40)IH-NMR (MeOD) δ 1.46(s，9H，tBu) ；1. 80 (m, 2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；1. 90 (m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2) ；2.65 (m,1H, CH2-CH-CH2) ;2.69(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；2.95 和 3.78(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.38(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ；3.59 (s，CH3-0)； 4. 35(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 45(d,2H, NH-CH2-CH-NH) ；5.03 禾口 5.12(syst AB，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 38 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)；7. 32 (m, 5H, Ph) ；7. 90 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS (rt = 3. 4 分钟)618 (MH+) ；562 (MH-tBu) ；428 [MH- (tBu-Z+)]相应酸的合成 在环境温度下 15ml 二氯甲烷中的 200mg (0. 32mmol) 3-[ [5-甲氧基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-5-甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和1.5ml三氟乙酸一起搅拌8小时。然后添加甲 苯并且混合物蒸发至干燥。获得了 350mg黄色油，该油在最少量的二氯甲烷中吸收并从二 异丙基醚中沉淀，用该方法获得了不纯的三氟乙酸盐。从醚中重复沉淀以提纯(通过TLC 检查)。最后获得了 156mg(产率=71%)以白色粉末形式的期望产物。TLC=Rf = 0.4(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR(MeOD) δ 1. 85(m,2H,NH-CH2-CH2-CH2) 2. 00(m,4H,N-CH2-CH2-CH-CH2)； 2. 83(t,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 90 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 12 禾口 3.72(2m，4H， CH2-CH2-N-CH2-CH2) ;3.52(t，2H，NH-CH2-CH2-CH2) ;3.62(s，3H，禾Π CH3-0) ；4. 52 (m, 2Η, NH-CH2-CH-NH) ；4. 60 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 06 和 5. 10(syst AB，2H，Q-CH2~Ph) ；_6· 65 和 7. 62 (2d, 2Η, CH = CH 二氮杂萘)；7. 43 (m, 5H, Ph) ；8. 00 (s, 1H, N = CH-N) ·HPLC/MS (rt = 0. 5min 和 2. 75min) 562 (MH+) ；428 [MH- (tBu-Z+) ] ；428实施例184，6- 二溴-5-氟-嘧啶的合成。
1/EtONa-EtOH 2/ POBr,1/60. 7ml(168mmol)21%的乙酸钠的乙醇溶液被添加到5. 83g(56mmol)甲脒乙酸 酯在冷却到0°c的300ml乙醇的溶液中并且该混合物搅拌30分钟；之后在环境温度下添加 10g(56mmol)的氟丙二酸二乙基酯在25ml乙醇中的溶液，并且混合物搅拌过夜，随后冷却 到0°C，之后为了调整pH到6添加17. 85ml浓盐酸。过滤沉淀之后连续用水，异丙醇，乙醚 和最后戊烷洗涤。获得了原样用于以下步骤的14. 2g(理论=7. 3g)期望产物和无机盐。2/14. 2g (56mmo 1) 5-氟-4，6- 二羟基嘧啶在21 g三溴氧化磷中的混合物被在 200°C保持3小时。回到环境温度以后，反应混合物在冰水和碳酸氢钠的混合物中吸收并 用乙酸乙酯进行萃取，有机相用水洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发至干燥。 残余物在用二氯甲烷-庚烷从0-100到100-0的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 850mg(产率=60% )原样用于以下步骤的以米黄色固体形式的期望产物。TLC=Rf = 0.50 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-庚烷50-50)。4-溴-5-氟-6-[4-(l，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]嘧啶的 合成840mg(l. 5mmol) 1，2，3，4_ 四氢 _7_ (4-哌啶基)-1，8- 二氮杂萘，三(三氟乙酸盐) (根据专利EP 1065207或WO 0078317制备)和5gAmberlyst A-21树脂(预先用二氯甲 烷-乙酸乙酯-甲醇溶液1-1-1洗涤过的origin Fluka 06424)在IOOml 二氯甲烷-乙酸 乙酯-甲醇溶液i-1-i中的混合物在环境温度下搅拌1小时。过滤混合物，用所述三元溶 液洗涤树脂。获得的滤液在5g如前处理的Amberlyst A-21树脂存在的条件下在环境温度 下搅拌1小时。因此获得的滤液在减压(2kPa)下浓缩至干燥，产生了 320mg游离胺。向该 残余物中添加384mg(l. 5mmol)4,6- 二溴-5-氟-嘧啶，6ml 二甲基乙酰胺和1. 5ml 二异丙 基乙基胺并且反应混合物在130°C下保持1. 5小时，随后在减压(2kPa)下蒸发至干燥。残余物通过乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥并在减压 (2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用庚烷-乙酸乙酯50-50洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 300mg(产率=52%)以无定形固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 15 (硅胶，洗脱液庚烷-乙酸乙酯50-50)。IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1573，1542，1503cm_l (杂环)IH-NMR (CDC13) δ 1. 82, 1. 92 禾口 2.02(dt，t 禾口 d 6H, CH2-CHi-CH2-NH 禾口 CH2-CH-CE,) ；2. 72 (t, 2H, CE^-CH2-CH2-NH) ；2. 80 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 13 和 4. 68 (bt 和 d， 4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；5. 00 (m, IH M) ；6. 37 (d，1H，二氮杂 萘)；7. 14(d，lH，二氮杂萘)；8. llppm(s, N = CH-N).MS 392 (ΜΗ+).3-[[5_ 氟-6-[4_(1，2，3，4-四氢-1，8_ 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶
基]氨基]-Ν_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 280mg(0. 72mmol)4-溴-5-氟-[6-[4-(1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二 氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-嘧啶，253mg(0.86mmol)3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯(根据 J. Med. Chem. (2001)M(8)，1158-1176 制 备)，152mg (LOOmmol)氟化铯，33mg (0. 036mmol)三(二 亚苄基丙酮)二钯(0)， 45mg(0. 072mmol)2,2'-双(二苯基-膦基)-1，1 ‘-联萘在50ml 二噁烷中的混合物在 回流下加热6小时。冷却反应介质，之后再添加125mg(0.43mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯，I52Hig(LOmm0I)氟化铯，33mg(0· 36mmol)三(二 亚苄基丙酮)二钯(0)和451^(0.07211111101)2，2'-双(二苯基-膦基)-1，1 ‘-联萘并且 反应混合物在回流下加热4小时，随后在减压(2kPa)下蒸发至干燥。残余物在乙酸乙酯， 水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发掉 溶剂。残余物在用庚烷_乙酸乙酯_甲醇从100-0-0到0-100-0和最后0-95-5的梯度洗 脱的硅胶上色谱分离。获得的产物第二次在用庚烷_ 二氯甲烷混合物50-50之后用乙酸乙 酯-二异丙基醚混合物50-50洗脱的氧化铝上进行色谱分离。获得了 300mg(产率=70% ) 以黄色油形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 35 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯)IR(CHC13) 3439 (NH) ； 1718 (C = O) ； 1609. 1503cm_l (杂环 + 芳香的 + 酰胺).IH-NMR (CDC13) δ 1. 47(s，9H，tBu) ；1. 70 至 2. 05(m，6H，CH2-CHa-CH2-NH 禾口 CHx-CH-CHJ ;2.73(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 80 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 01 禾Π 3. 90 (bt 和 m，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ;3.43(m，2H，CH2-CH2- CH2-NH) ； ；4. 42 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH)； 4. 51 (bd, 2H, NH-CH^-CH-NH) ；5. 11 (m, IH 皿)；5. 14 (s, 2H, CH^-Ph) ；6. 12 (m, IH CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 37 (d, 1H，二氮杂萘)·’7· 16 (d, 1H，二氮杂萘)·’7· 35 (m, 5Η, Ph)； 7. 98ppm(s, N = CH-N).
55
MS 606 (MH+) ； 550 (MH-tBu + ) ；416 (550_C00CH2Ph + )，604-[ (M-H)]-， 650-[(604+HC00H)]-，496-[(604_0CH2Ph)]-.[aD] (1.0% CHCl3) +4. 43-[[5-氟-6-[4-(1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成。 在环境温度下，40ml二氯甲烷中的 290mg (0. 48mmol) 3_[ [5_ 氟 _6-[4_ (1，2，3， 4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和4ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2Cl2-MeOH-H2O-AcOH 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压(2kPa) 下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。 过滤沉淀。获得了 310mg(产率=83%，作为双三氟乙酸盐表示)以白色固体形式的期望产 物。TLC =Rf = 0. 44 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 550 (MH+) ；416 (MH_C00CH2Ph+) ；548-(Μ_Η_) ；440-(548-0CH2Ph_)； 1097-(2M-H-)[ a D] (0· 30% MeOH) :_9· 3.实施例193-[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。
向单颈烧瓶中装入150ml 100%乙酸和300mg碳上的活化钯(5-10% )，该单颈烧 瓶包含 3g (4. 87mmol) 3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_基)-1-哌啶基]-5-乙 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。该混合物在减压(2kPa)下吹 洗，之后在环境温度下和在氢大气压下搅拌22小时。获得的多相介质在clarcel上过滤。滤液浓缩至干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸 氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。有机相用乙酸乙酯萃取并通过硫酸镁干燥，之后在减压 (2kPa)下蒸发掉溶剂。获得了 1.95g淡黄色油。TLC =Rf = 0. 65 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-甲醇-三乙基胺90_5_5)
IH-NMR (CDC13) δ 1. 09 (t, 3Η, CH2-CH1) ；1. 35(s，9H，tBu) ；1. 75(m，6H， CHi-CH-CHi 禾口 CUi-CH2-NH) ；2. 44(m,2H, CHi-CH3) ；2. 60(t,2H, CHi-CH2-CH2-NH)； 2. 81 (m,2H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-￡H_NH) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 41 (m,4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 禾Π 3. 57 (2m, 2Η, NH-CE^-CH-NH) ；6. 25 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-腿和 M-CH2-CH-NH) ；6. 30 和 7. 04(2d，2H，H 二氮杂萘)；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).IR(CHC13) 3439 (NH) ；1726 (C = O) ； 1580，1502cm_l (杂环)。MS 482+[MH]+ ；426+[MH+_tBu]+ ；339+[MH+-CH2CH(NH2)C02tBu]+ ；241. 7+[M+2H]2[aD] -3(1% CHC13)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N-[(金刚烷基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 239mg (0. 49mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8_二氮杂萘 ~7~基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯，152mg(0.49mmol)N-金刚烷基甲 氧基羰基氧琥珀酰亚胺和0. 104ml (0. 75mmol)三乙基胺在50ml 二氯甲烷中的混合物在环 境温度下搅拌5小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸乙酯，水 和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥，之后在减压(2kPa)下蒸发 掉溶剂。残余物在用二氯甲烷100%到二氯甲烷-甲醇90-10的梯度洗脱的硅胶上色谱分 离。获得了 77mg(产率=17% )以米黄色固体形式的期望产物。TLC :Rf = 0. 45 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-乙酸-水90-10-1-1)IR(CHC13) 3437 (NH) ； 1711(C = O) ； 1583，1556，1501cm_l (杂环)IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 08(t，3H，CH2-CH2) ；1. 45 至 1. 92 (m, 15H,金刚烧基)； 1. 32(s，9H，tBu) ； 1. 77 (m，6H，O^-CH-OUnCH2-OIrCH2-NH) ；2. 44 (q, 2H, CH2-CH3) ；2. 50 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ;2.61(t，2H，CE1-CH2-CH2-NH) ；2. 82 禾口 3.44(2m，4H，CH2-CH2-N-CH2-CH2)； 3.22(m，2H，CH2-CH2-CH2-NH) ;3.56(s，2H，O-CH2-金刚烷)；3. 66(m，2H，NH-CH2-CH-NH)； 4. 17 (q, [H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 24 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-腿)；6. 30 和 7. 05 (2d, 2H，H 二氮杂 萘)；6. 37 (t, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 44 (d, 1H, NH-CH2-CH-MI) ；8. IOppm(s，N = CH-N) ·MS :674(MH+) ;618(MH-tBu+) ;426(618-C00CH2 金刚烷 +) ;337· 7 (M2H++)； 718-(M-H-HCOOH) ；672-(M-H).[a ]D +2. 5(1% CHC13).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-[(金刚烷基甲氧基)羰基]丙氨酸的合成。
4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(金刚烷基甲氧基) 羰基]丙氨酸(1，1_二甲基乙基)酯和2ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2Cl2-Me0H-H20-Ac0H90-10-l-l)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压(2kPa) 下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。 过滤沉淀。获得了 368mg(产率=61%，作为双三氟乙酸盐表示)以无定形固体形式的期 望产物。TLC =Rf = 0. 35 (硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHC13) 3401(NH) ； 1668 (C = 0) ；1581，1492cm_l (杂环)IH-WR (DMS0-d6) δ 1. 08(t，3H，CH2-CH3) ；1. 45 至 1. 92 (m, 15H,金刚烧基)； 1.76(m，6H，CE^-CH-CH2 CH2-CE^-CH2-NH) ；2. 43 (q, 2H, CH2-CH3) ；2. 50 (m, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 60(t,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 82 禾口 3.45(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 49 和 3. 58 (m, 2H, O-CH2-金刚烷)；3. 56 和 3. 76 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH)； 4. 18 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 26 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 30 和 7. 05(2d，2H，H 二氮杂 萘)；6. 44 (m, 1H, M-CH2-CH-NH) ；7. 25 (d, 1H, NH-CH2-CH-M) ；8. llppm(s, N = CH-N) ·MS 618 (ΜΗ+) ；426 (MH_C00CH2Ph+) ； 1235(2MH+) ；309. 8 (M2H++) ；616-(Μ_Η_)[ α D] (0. 7% CH30H) :_2· 8实施例203-[5-乙基-6-[4-(1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 向单颈烧瓶中装入150ml 100%乙酸和300mg碳上的活化钯(5_10% )，该单颈烧 瓶包含 3g (4. 87mmol) 3-[ [6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~基)-1-哌啶基]-5-乙 基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸。该混合物在减压(2kPa)下吹洗， 之后在TA下和在氢大气压下搅拌22小时。获得的多相介质在clarcel上过滤。滤液在减压(2kPa)下浓缩至干燥，之后在水， 乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。有机相用乙酸乙酯萃取并通过硫酸镁干 燥，之后在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。获得了 1.95g淡黄色油。TLC =Rf = 0. 65(硅胶，洗脱液AcOEt-MeOH_TEA = 90-5-5)
α d =-3(1% CHCl3)1H-NMR(CDC13) δ 1. 09 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1 · 35 (s，9H，tBu) ；1. 75(m,6H, CHi-CH-CHi 禾口 CH2-Oii-CH2-NH) ；2. 44(m,2H, CHi-CH3) ；2. 60(t,2H, CHi-CH2-CH2-NH)； 2. 81 (m,2H, CH2-CH-CH2 禾口 NH-CH2-￡H_NH) ；3. 23 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 41 (m,4H, CH2-CH2-N-CE^-CH2) ；3. 42 禾Π 3. 57 (2m, 2Η, NH-CE^-CH-NH) ；6. 25 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-腿和 M-CH2-CH-NH) ；6. 30 和 7. 04(2d，2H，H 二氮杂萘)；8. 08ppm(s, 1H, N = CH-N).IR(CHC13) 3439 (NH) ； 1726 (C = 0) ；1580-1502 (杂环)HPLC/MS 482+[MH]+ ；426+[MH+_tBu]+ ；339+[MH+-CH2CH(NH2)C02tBu]+ ；241. 7+[M+2H]2实施例21-31实施例28阶段a)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(4-甲氧基-苯磺酰基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯在6ml 二氯甲烷 禾口 650 μ 1吡啶的溶液中添加64. 3mg(0. 31mmol)4-甲氧基-苯磺酰氯在3ml 二氯甲烷中的 溶液。反应混合物在环境温度下搅拌5小时。之后在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂并且残余 物在使用以下洗脱液的硅胶上色谱分离乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇(95/5)50-50)到乙酸 乙酯-甲醇90-10。获得了 55. 8mg(产率=28% )期望产物。TLC =Rf = 0. 63 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 21 (t,3H, CH2-CH3) ； 1.30(s，9H，tBu) ；1. 92 和 2. 02 (2m， 6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ；2.48(q,2H, CH2-CH3) ；2. 72(m,3H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 97 和 3. 61(2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 45 (m,2H,CH2-CH2-CH2-NH) ；3.74 和 3.86 和 3. 95(3m,6H,NH-CH2-CH-NH, 0CH3) ；4.95 (t, 1H，移动的迎)；5. 92(bd，1H，移动的 NH) ；6. 43 和 7. 20 (2d，2H，CH = CH 二氮杂萘)；6. 95 和 7. 79 (2d, 4H, CH = CH 苯)；8. 29 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 652 (MH+).阶段b)3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N_(4-甲氧基-苯磺酰基)丙氨酸的合成。 在环境温度下，5ml二氯甲烷中的 55. 8mg(0. 086mmol) 3-[ [5-乙基 _6-[4_(1，2， 3,4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(4-甲氧基-苯磺 酰基)丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和0. 5ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗 脱液CH2C12-Me0H-H20-AC0H85-15-2-2)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压 (2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙 基醚中。过滤沉淀。获得了 59. 8mg(产率=85%，作为双三氟乙酸盐表示)期望产物。TLC =Rf = 0. 33 (硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (MeOD) δ 1. 22 (t, 3Η, CH2-CH3) ； 1. 96 禾口 2.10(2m，6H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 , CH2-CH2-CH2-NH) 2.55 (α,2H, CH2-CH3) ；2.85 (t,2Η, CH2-CH2-CH2-NH) ；2. 95 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 20 和 3. 67 和 3.92(3m，6H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ；3.51(m,2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；4. 24(m，lH， NH-CH2-CH-NH) ；6. 71 和 7. 64(2d，2H，CH = CH 二氮杂萘)；6. 99 和 7. 74(2d，4H，CH = CH 苯)；8.27(s，lH，N=￡H_N)·MS 596 (ΜΗ+).制备磺酰胺的总的操作方法阶段a) 向 150mg(0. 31mmol)3-[5-乙基-6_[4_ (1，2，3，4-四氢 _1，8_ 二氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯在6ml 二氯甲烷 和650μ 1吡啶的溶液中添加0. 31mmol (质量mx)磺酰氯在3ml 二氯甲烷中的溶液。反应 混合物在环境温度下搅拌5小时。之后在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂并且残余物在使用以 下洗脱液的硅胶上色谱分离乙酸乙酯-二氯甲烷/甲醇(95/5)50-50)到乙酸乙酯-甲醇 90-10。获得了质量为my的期望产物。TLC :Rf (洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15-2-2)。阶段b) 在环境温度下，5ml 二氯甲烷中的质量为my的3_[[5_乙基-6_[4_(1，2，3， 4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(R-磺酰基)丙 氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和0. 5ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液: CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 85_15_2_2)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压 (2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙 基醚中。过滤沉淀。获得了质量为mz的期望产物。TLC :Rf (洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸85-15-2-2)。 Mx 加入的磺酰氯的质量.My 获得的酯的质量 Mx 获得的酸的质量My 获得的酯的质量实施例323-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶基]氨基]-N-(1-萘磺酰基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成t 239mg (0. 49mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8_二氮杂萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯，113mg(0. 5mmol) 1-萘磺酰氯和 0. 104ml (0. 75mmol)三乙基胺在50ml四氢呋喃中的混合物在环境温度下搅拌5小时。反应 混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中 吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用庚烷-乙 酸乙酯75-25到0-100的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 220mg(产率=67%)以白 色固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 10(硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇-乙酸-水90-10-1-1)IR(CHC13) 3440 (NH) ； 1728 (C = O) ； 1583，1555，1503cm_l (杂环 + 芳香的)IH-NMR(CDC13) δ 1. 02(t,3H, CH2CHa) ;1.15(s，9H，tBu) ；1. 81 至 2. 03(m，6H， CH2-CH-CEi 和 _CH2-￡H2-CH2-NH) ；2. 23 禾口 2. 31 (2q，2H，CEi-CH3) ；2. 67 (t, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 72(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 93 禾口 3. 56 (bt 禾口 bd，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ；3. 43 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 66 和 3. 76 (2m, 2H, NH-CEi-CH-NH) ；3. 97 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 73 (t, 1H, t, 1H, M-CH2-CH-NH) ；6. 55 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 42 和 7. 05 (2d, 2H, H 二氮杂萘)；
7.51 (t, 1H, H3 1-S02 萘基)；7. 57 和 7. 62(2t，2H，H6 和 H71-S02 萘基)；7. 90 (d, 1H, H2 1-S02 萘基)；8. 02 (d, 1H, H4 1-S02 萘基)；8. 22 (m, 2H, N = CH-N 和 H5 1-S02 萘基)；
8.61ppm(m，1H，H8 1-S02 萘基).MS 672 (MH+) ；426(616_S00 萘+) ； 670-(M-H).[a ]D +3. 3(1% CHC13).3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 ~7~ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶
基]氨基]-N-(1-萘磺酰基)丙氨酸的合成。
在环境温度下，20ml 二氯甲烷中的220mg(0. 33謹ol) 3_[[5_乙基-6_[4_(1，2， 3,4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(l-萘磺酰基) 丙氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯和2ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压 (2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙 基醚中。过滤沉淀。获得了 230mg(产率=82%，作为双三氟乙酸盐表示)以白色固体形式
64的期望产物。TLC=Rf = 0.10 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IR(CHCl3) :3412_3257 (0H，NH) ； 1668 (C = O) ； 1628，1582，1505cm_l (C = C，C = N， 芳香的)IH-NMR (DMS0-d6) δ 0. 87 (t, 3H, CH2-CH1) ； 1. 77 (m, 6H, CHg-CH-CH^ CH2-CE^-CH2-NH) ；2. 05 (q, 1H, CE^-CH3) ；2. 16 (q, IHjCH2-CH3) ;2.62(t，2H，CH2-CH2-CH2-NH)； 2. 73 禾口 3.50(2m，4H，CH2-CHa-N-CHa-CH2) ；2. 80 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 20 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 50 (m, 2H, CH-CH2-CE^-N) ；3. 66 和 3. 76 (2m, 2H, NH-CE^-CH-NH) ；3. 97 (t, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 26 (s, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 31 和 7. 06(2d，2H，H 二 氮杂萘)；
7.55 (t, 1H, H31-S02 萘基)；7. 62 (m，2H，H6 和 H7 1-S02 萘基)；7. 96ppm(s, N = CH-N)；
8.02(m，lH，H5 1-S02 萘基)；8. 08 (d, 1H, H2 1-S02 萘基)；8. 14 (d, 1H, H4 1-S02 萘基)； 8. 58 (m, 1H, H8 1-S02 萘基).MS 616 (MH+) ；426 (MH-S00 萘+) ； 1231(2MH+) ； 308. 8 (M2H++) ；614- (M-H-)[ α D] (0. 4% CH30H) +7. 0实施例333-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-吡啶基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。240mg (0. 50mmol) 3_[5_ 乙基_6_[4_ (1，2，3，4_ 四氢 _1，8_二氮杂萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1-二甲基乙基)酯和3ml 2-氟吡啶的混合物在回流 下搅拌24小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸乙酯，水和碳 酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。 残余物在乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇80-16-4的梯度洗脱的氧化铝上色谱分离。获得了 13mg(产率=50% )以油形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 40 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇90-10)MS 559 (MH+)。3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N_(2-吡啶基)丙氨酸的合成。
在环境温度下，2ml 二氯甲烷中的13mg (0. 023謹ol) 3_[ [5_乙基-6_[4_(1，2， 3，4_四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-(2-吡啶基)丙 氨酸(1，1- 二甲基乙基)酯和0. 2ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压 (2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。过滤 沉淀。获得了 13mg(产率=76%，作为双三氟乙酸盐表示)以米黄色固体形式的期望产 物。TLC =Rf = 0. 35 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)MS :503(MH+) ;501-(M-H_)实施例343-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-苯并噻唑基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
200mg (0. 42mmol) 3_[5_ 乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘 _7_基)-1-哌 啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和90mg(0. 6mmol)2-氟苯并噻唑在 5ml吡啶中的混合物在100°C下搅拌2小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥并且 残余物在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁干燥并在减 压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物首先在用二氯甲烷-乙酸乙酯-甲醇100-0-0到0-100-0 之后0-95-5的梯度洗脱的硅胶上色谱分离；之后二次在用甲醇-水80-20到100-0的梯度 洗脱的反相RP8上色谱分离。获得了 50mg(产率=19%)以粉红色固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 20 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-甲醇98-2)IH-NMR(CDC13) δ 1. 06(t,3H, CH2CHa) ；1. 49(s,9H, tBu) ；1. 77 至 2. 01 (m, 6H, CHa-CH-CHa 禾口 CH2-Oia-CH2-NH) ；2. 41 (q,2H, CHa-CH3) ；2. 61 (t, 1H, CH2-CH-CH2)； 2. 72(t，2H，CEi-CH2-CH2-NH) ；2. 92 禾口 3. 51 (bq 禾口 bt，4H，CH2-CEi-N-CH2-CH2) ；3. 42 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 95 和 4. 09(2m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 88(m，lH，NH-CH2-CH-NH) ；4. 98 和 5. 63 (m 禾口 t，2H, MI-CH2-CH-NH 和 NH-CH2-CH-腿)；6. 67 (bs, 1H, CH2-CH2-CH2-MI) ；6. 41 和7. 13 (2d，2H，H 二氮杂萘)；7. 12，7. 31和7. 57(t掩蔽的，t和bt 4扎！1苯并噻唑)； 8. 32ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :615(MH+) ；559 (MH-tBu+) ；613-(M_H-)·3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_4_ 嘧啶 基]氨基]-N-(2-苯并噻唑基)丙氨酸的合成 在环境温度下，IOml二氯甲烷中的 45mg(0. 073mmol)3-[[5-乙基 _6-[4_(1， 2,3,4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]_N_(2-苯并噻唑 基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和Iml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱 液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压 (2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙 基醚中。过滤沉淀。获得了 60mg(产率=97%，作为双三氟乙酸盐表示)以白色固体形式 的期望产物。TLC :Rf = 0. 45 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (CDC13) δ 1. 15(t，3H，CH2-CH1) ；1. 75 至 2. 07(m，6H，CHi-CH- CHii. CH2-CHa-CH2-NH) ；2. 51 (q, 1H, CHa-CH3) ；2. 76(bt,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 96 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 20 和 3.73(2m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 51 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH)； 4. 23 (m, 2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 67 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 38 和 7. 35 (2d, 2H, H 二氮杂萘)； 7. 20，7. 35，7. 47 和 7. 54 (t, t 掩蔽的，bd 禾口 bd 4H，H 苯并噻唑)；7. 73 禾口 10. 05(2m，2H，移 动的 Hs) ；8. 36ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :559(MH+) ;557-(M-H_)实施例35通过类似实施例34操作，从3-[5_乙基_6-[4_(1，2，3，4-四氢-1，8_ 二氮杂 萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯开始，制备以 米黄色固体形式的3-[[5_乙基-6-[4-(l，2，3，4-四氢_1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌啶 基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[2-(4-甲氧基苄基咪唑)丙氨酸。TLC :Rf = 0. 40 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)IH-NMR (CDC13) δ 1. 12(m,3H, CH2CH1) ；1. 65 至 2. 07 (m,6H, CHi-CH- CH2 禾口 CH2-逃-CH2-NH) ；2. 47(m,2H, CHa-CH3) ；2. 74(m,2H, CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 92 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 17 禾口 3.73(2m，4H，CH2-CHa-N-CH2-CH2) ；3. 52 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH)； 3. 79(s, 1H, 0CH3) ；4. 18(m，2H，NH-CHi-CH-NH) ；4. 81 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；6. 35 禾口 7. 36c (2d, 2H, H 二氮杂萘)；6. 72 和 7. 18 (2d, 2H, NC (C) CHCHC (CH) 0CH3) ；6. 87 (s, IHjNC(C) CHC (CH) 0CH3) ； 6. 37，7. 70 和 9. 84 (移动的 3Hs) ；8. 32ppm(s, 1H, N = CH-N).MS :572(MH+) ;570-(M-H_)实施例362-(2_ 苄氧基羰基氨基-3_{5-甲基-6_[4_ (5，6，7，8_ 四氢-[1，8] - 二氮杂
萘-2-基)_哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯的合成。 在IOml 二甲基甲酰胺中的 170mg (0. 30mmol) 3_[ [5_ 甲基 _6-[4_ (1，2，3，4_ 四 氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰 基]丙氨酸，150mg(l. Ommol) L-丙氨酸叔丁基酯，66mg (0. 48mmol) 1_羟基苯并三唑， 90mg(0. 48mmol)盐酸 1_[3_( 二甲基氨基)丙基]_3_ 乙基碳二亚胺，0. 015ml (0. 135mmol) N-甲基吗啉和0. 210ml (1. 50mmol)三乙基胺在环境温度下搅拌24小时。反应混合物在减 压(2kPa)下蒸发至干燥并且残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机 相，通过硫酸镁干燥之后并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用乙酸乙酯_ 二氯甲 烷-甲醇50-50-10的混合物洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 120mg(产率=60%)以白色 固体形式的期望产物。TLC :Rf = 0. 40 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)MS 673 (MH+)。2-(2_ 苄氧基羰基氨基-3-{5_ 甲基-6_[4_ (5，6，7，8-四氢-[1，8] - 二氮杂 萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸的合成。在环境温度下，5ml 二氯甲烷中的120mg(0. 179mmol) 2_ (2_苄氧基羰基氨 基-3-{5-甲基-6-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]_二氮杂萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基 氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯和Iml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC (硅胶，洗脱 液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物在减压 (2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙 基醚中。过滤沉淀。获得了 95mg(产率=63%，作为双三氟乙酸盐表示)以白色固体形式 的期望产物。TLC :Rf = 0. 45 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15_2_2)MS 616 (MH+)。实施例372-(2_ 苄氧基羰基氨基-3-{5_ 乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氢-[1，8]_ 二氮杂 萘-2-基)_哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}_丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯的合成。
8_ 二氮杂萘-7-基)-1_哌啶基]-4-嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸， 32mg(0. 20mmol)L-丙氨酸叔丁基酯，22mg(0. 16mmol) 1-羟基苯并三唑，30mg(0. 16mmol) 盐酸1-[3-( 二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺，0.050ml (0.45mmol)N-甲基吗啉和
0.070ml (0. 50mmol)三乙基胺在环境温度下搅拌24小时。反应混合物在减压(2kPa)下蒸 发至干燥并且残余物在乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液中吸收。分离有机相，通过硫酸镁 干燥之后并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0 到50-45-5的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 55mg(产率=53%)以白色固体形式的 期望产物。TLC =Rf = 0. 30(硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 0. 91 (t,3H, CH2-CH3) ；1. 38(d,3H, CONH-CH (CH3)-CO)；
1.48(s,9H, tBu) ；1. 79 至 2. 07(m,6H, CH2-CHa-CH2-NH, CH^-CH-CHa) ；2. 49 (m, 2H, CH2-CH3) ；2. 66 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ;2.73(t，2H，CHa-CH2-CH2-NH) ；2. 97 和 3. 63(2m，4H， CH2-CH2-N-CE^-CH2) ;3.42(m，2H，CH2-CH2-CE^-NH) ；3. 73 禾口 4. 14(2m，2H，NH-CHg-CH-NH)； 4. 31 (m, 1H, NH-CH2- CH-NH) ；4. 44 (q, 1H, CONH-CH(CH3)-CO) ；5. 14(m，2H，CH2-Ph) ；5. 35, 6. 92 和 7. 89 (3H，移动的 Hs) ；6. 42 7. 14 (2d，2H，H二氮杂萘)；7. 36 (m，5H，Ph) ；8. 29ppm(s， 1H, N = CH-N).MS 687 (ΜΗ+).2-(2_ 苄氧基羰基氨基-3_{5-乙基-6-[4_(5，6，7，8-四氢-[1，8]_ 二氮杂
萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸的合成。
在环境温度下，5ml 二氯甲烷中的50mg(0.073mmol)2-(2-苄氧基羰基氨 基-3-{5-甲基-6-[4-(5，6，7，8-四氢-[1，8]_ 二氮杂萘-2-基)-哌啶-1-基]-嘧 啶-4-基氨基}-丙炔基氨基)丙酸叔丁基酯和0. 5ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC (硅 胶，洗脱液CH2C12-Me0H-H20-Ac0H 90-10-1-1)起始产物消失。添加甲苯并且反应混合物 在减压(2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入 二异丙基醚中。过滤沉淀。获得了 53mg(产率=85%，作为双三氟乙酸盐表示)以白色固 体形式的期望产物。
4-氧代-哌啶羧酸叔丁基酯(Aldrich销售)溶解于5ml乙醇中。该溶液使用冰 浴冷却到0°C并且分批添加200mg(7. 56mmol)四硼氢化钠和反应混合物在环境温度下搅拌 24小时。向反应混合物中添加氯化铵的饱和水溶液。在减压(2kPa)下蒸发掉乙醇，之后 反应混合物在乙酸乙酯中吸收。从含水相分离有机相。该萃取再重复一次，之后混合有机 相并通过硫酸镁干燥，随后在减压(2kPa)下浓缩和以这种方法回收1.05g(产率=100%) 无色油。TLC =Rf = 0. 5 (硅胶，洗脱液:CH2C12_Me0H 90 10)1H-WR(CDC13) δ 1. 47(s，9H，tBu)和(m, 2H ；-CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ； 1. 87 (m, 2H, -CHH-CH2-N-CH2-CHH-) ;3.04(m，2H，-CHH-N-CHH-) ；3. 85(m,2H, -CHH-N-CHH-)和(m, 1H, -CH-0H)第二 ) 4-碘-1-哌啶羧酸叔-丁基酯2的合成 2. 15g 三苯膦(8. 2mmol)和 2. 08g 碘(8. 2mmol)溶解于 30ml 丙烯腈中。反应混合物在环境温度下搅拌15分钟之后添加918mg咪唑(13. 5mmol)并在环境 温度下再持续搅拌10分钟。之后添加之前阶段的18(5!1111101)4-羟基-1-哌啶羧酸叔-丁 基酯并在环境温度下持续搅拌24小时。通过添加硫代硫酸钠的水溶液处理反应并在减压TLC =Rf = 0. 12 (硅胶，洗脱液二氯甲烷_甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 1. 16(t，3H，CH2-CH3) ；1. 41 (d, 3H, CONH-CH (CH3)-CO)； 1. 80 至 2. 10(m，6H，CH2-CHi-CH2-NH, CHa-CH-CHi) ;2.48(m，2H，CHi-CH3) ；2. 79 (m, 2H, CH2-CH2-CH2-NH) ；3. 00 (bt, 1H, CH2-CH-CH2) ；3. 28 禾口 3.84(2m，4H，CH2-CHi-N-CHi-CH2)； 3. 52 (m, 2H, CH2-CH2-CHa-NH) ；3. 78 禾口 4. 13(2m，2H，NH-CHa-CH-NH) ；4. 46 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 59 (m, 1H, CONH-CH (CH3) -CO) ；5. 05 (m, 2H, CE^-Ph) ；6. 41 和 7. 38 (2d, 2H, H 二氮杂萘)；6. 68，7. 20，7. 95 和 9. 68 (4H，移动的 Hs) ;7.31(m，5H，Ph) ；8. 28ppm(s, 1H, N =CH-N).MS 631(MH+).实施例38第一 )4-羟基-1-哌啶羧酸叔_ 丁基酯1的合成
(2kPa)下蒸发掉丙烯腈，随后在乙酸乙酯中吸收，萃取和用硫代硫酸钠的水溶液洗涤。有机 相通过硫酸镁干燥，过滤并在减压(2kPa)下蒸发掉乙酸乙酯。在用二氯甲烷之后二氯甲烷 /甲醇90 10洗脱的硅胶上色谱分离后，回收l.lg(产率=70%)无色油。TLC :Rf = 0. 8(硅胶，洗脱液CH2C12-Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1.47(s，9H，tBu) ；2. 03(m,4H, -CH2-CHI-CH2-) ；3. 30 禾口 3. 60(2m,4H, -CH2-N-CH2-) ；4.46 (m,1H-CHI-)第三)2-溴-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)吡啶3的合成 30ml甲苯中的lg(5. 78mmol) Aldrich销售的2_氨基_6_溴吡啶放入安装了 Dean Stark装置的IOOml烧瓶中。添加0. 3ml乙酸和0. 8ml (6. 78mmol)Aldrich销售的乙酰基 丙酮。反应介质在甲苯回流下加热5小时，之后回到环境温度并在减压(2kPa)下蒸发掉甲 苯。添加水并用乙酸乙酯进行萃取。合并有机相并通过硫酸镁干燥。在减压(2kPa)下蒸 发掉乙酸乙酯并通过在用二氯甲烷洗脱的硅胶上色谱分离提纯粗残余物。回收Ig(产率=90% )黄色粉末。TLC =Rf = 0. 7(硅胶，洗脱液:CH2C12)1H-WR(CDC13) δ 2. 20(s,6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；5.90(s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)第四)6-(2，5_二甲基-吡咯-1-基)_3'，4'，5'，6'-四氢 H_[2，4']
联吡啶基-1' _羧酸叔丁基酯4的合成 在氩氛围下284mg (4. 34mmol)电解锌放入悬浮液中，向其中添加0.033ml 1,2-溴乙烷和Iml四氢呋喃。
活化的Zn TMSCt
在60°C下搅拌3分钟，反应介质回到环境温度。添加0. 047ml氯化三甲基硅烷并 在环境温度下搅拌30分钟。添加lg(3. 2mmol)预先溶解于2ml四氢呋喃的1该反应混 合物在环境温度下搅拌45分钟并添加到饱含30mg(0. 032mmol) Aldrich销售的三(二亚苄 基丙酮)二钯和30mg(0. 13mmol) LANCASTER销售的三(2-呋喃基)膦的溶液中。之后添加 lg(4mmol)预先溶解于IOml四氢呋喃的2。反应混合物在60°C下磁力搅拌2小时，之后回到 环境温度，在clarcel上过滤并在乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和水溶液间萃取。用乙酸乙酯 萃取含水相两次后，合并有机相并通过硫酸镁干燥。在减压(2kPa)下蒸发掉乙酸乙酯并通 过在用庚烷/乙酸乙酯混合物4 1洗脱的硅胶上色谱分离提纯粗残余物。回收350mg (产 率=30% )以黄色油形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 2 (硅胶，洗脱液庚烷/乙酸乙酯90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s，9H，tBu) ； 1. 78 和 1. 97 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-)； 2. 18(s,6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；2. 85 禾口 2.95(m，3H，CH-CH2-CHH-N-CHH-CH2-)； 4. 28 (m, 2H, -CH2-CHH-N-CHH-CH2-) ；5. 92 (s, 2H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)第五)6-(2，5_二甲基-吡咯-1-基)_1'，2'，3'，4'，5'，6'-六氢-[2，4'] 联吡啶的合成330mg(0. 928mmol)4溶解于3ml 二氯甲烷中，向其中添加0. 3ml三氟乙酸。反应混 合物在环境温度下搅拌2小时。在减压(2kPa)下蒸发掉二氯甲烷。获得的残余物在水中 吸收，反应介质用浓氨水碱化到PH= 10并且产物用二氯甲烷萃取。通过硫酸镁干燥有机 相并在减压(2kPa)下蒸发掉二氯甲烷。回收220mg(产率=92% )黄色油。TLC =Rf = 0. 3 (硅胶，洗脱液:CH2C12_Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 90 禾口 2.08(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18 (s, 6H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；2. 88 和 3. 34(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2.95, (m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；4. 10 (m, 1H, NH) ；5. 92(s，2H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7. 08 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 16 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4)MS 256 (MH+)第六)1' - (6-氯-5-甲基-嘧啶-4-基)-6-(2，5-二甲基-吡咯-1-基)_1'， 2' ,3' ,4' ,5' ,6'-六氢-[2，4']联吡啶的合成 220mg(0. 860mmol)旦溶解于2ml 二甲基乙酰胺中，向其中添加140mg(0. 860mmol) SPECS销售的4，6- 二氯-5-甲基-嘧啶和0. 2ml 二异丙基乙基酰胺。混合物在磁力搅拌下 和在110°C下加热一小时。混合物回到环境温度并在减压(0.2kPa)下蒸发掉二甲基乙酰 胺。用乙酸乙酯吸收残余物并用水洗涤。含水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相并通过 硫酸镁干燥减压(0. 2kPa)下蒸发乙酸乙酯，和回收330mg棕色树脂，其用于下列阶段而未 提纯。TLC =Rf = 0. 4(硅胶，洗脱液:CH2C12)IH-NMR(CDC13) δ 2.02 和 2.10 (m,4H,-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2.18 (s,6H,-CH3C =CH-CH = CCH3-) ；2. 30(s，3H，CH3) ；3. 08 禾Π 4. 01(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3.02, (m,1H,CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；5.92 (s,2H,-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；7.09 (d,1H,H3 或 H5)； 7. 20 (d, 1H, H3 或 H5) ；7. 29 (t, 1H, H4) ；8. 41 (s, 1H, = N-CH = N)第七)2_苄氧基羰基氨基-3-{6-[6-(2，5_ 二甲基-吡咯-1-基)_ 3'，4'，5'， 6'-四氢-2' H-[2，4']联吡啶-1'-基]-5-甲基-嘧啶-4-基氨基}-丙酸叔-丁基 酯7的合成 330mg(0.866mmol)前阶段的物质溶解于5ml 二甲氧基乙烷中。连续添加 286mg(lmm0l)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯(根据 J. Med. Chem. (2001)Μ(8), 1158-1176 制备)，184mg(1. 21mmol)氟化铯，54mg(10% mmol) Aldrich销售的外消旋_2，2 ‘-双(二苯基膦基)-1，1 ‘-联萘，和40mg (5% mmol) Aldrich 销售的三(二亚苄基丙酮)二钯。该混合物在磁力搅拌下在10(TC下加热18小时。再添加 54mg(10%mmOl)外消旋 _2，2'-双(二苯基膦基)-1，1 ‘-联萘，40mg(5% mmol)三(二 亚苄基丙酮)二钯并在100°C下再加热2小时。反应混合物回到环境温度并在减压(2kPa) 下蒸发掉二甲氧基乙烷。获得的残余物在乙酸乙酯中吸收并用碳酸氢钠的饱和水溶液洗 涤。用乙酸乙酯萃取含水相，合并有机相并通过硫酸镁干燥。在减压(2kPa)下蒸发掉乙酸 乙酯。通过在用庚烷/乙酸乙酯混合物1 1洗脱的硅胶上色谱分离提纯获得的残余物。 回收200mg黄色固体。TLC =Rf = 0. 2 (硅胶，洗脱液庚烷/乙酸乙酯1 1)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s,9H, tBu) ；1. 97(s，3H，CH3) ；2. 02 至 2. 10 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18(s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；3.20 禾口 3. 78(m， 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3. 00(m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；3.85 至 4. 00(m,2H, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2CH-C00tBuNH) ；5. 12 (2H,-0-CH2-苯基)；5.92 (s， 2H,-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；6· 12 (m，移动的 1H) ；7. 09 (d，1H，H3 或 H5) ；7· 21 (d，1H，H3 或 H5) ；7. 78 (t, 1H, H4) ；7. 45 (m,芳香 5H) ；8. 32 (s, 1H, = N-CH = N)
MS 641(ΜΗ+)，584(MH-tBu+)
第八)3-[6-(6-氨基-3 ‘，4 ‘，5 ‘，6 ‘-四氢 _2 ‘ H_[2，4 ‘]联批 -基)-5_甲基-嘧啶-4-基氨基]-2-苄氧基羰基氨基_丙酸叔_ 丁基酯8的合 IOOmg(0. 15mmol)7 溶解于 3ml 乙醇和 0. 3ml 水中。添加 50mg(0. 75mmol)ACROS 销售的羟基胺盐酸盐并且反应混合物在90°C下加热18小时。在减压(2kPa)下蒸发掉溶 剂。粗残余物通过在用CH2C12-Me0H混合物90 10洗脱的硅胶上色谱分离提纯。回收 30mg(36%)以无色树脂形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 5 (硅胶，洗脱液CH2C12_Me0H 90 10)IH-NMR (CDC13) δ 1. 50(s,9H, tBu) ；1. 97(s，3H，CH3) ；2. 02 至 2. 10 (m, 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；2. 18(s，6H，-CH3C = CH-CH = CCH3-) ；3.20 禾口 3. 78(m， 4H, -CH2-CH2-N-CH2-CH2-) ；3. 00(m,1H, CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；3.85 至 4. 00(m,2H, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；4. 47 (m, 1H, NH-CH2CH-C00tBuNH) ；5. 12 (2H,-0-CH2-苯基)；5.92 (s， 2H, -CH3C = CH-CH = CCH3-) ；6. 18，6. 57，6. 62 (3d，H3 和 H5+移动的 1H) ；7. 45 (m，芳香 5H)； 7. 60 (t, 1H, H4) ；8. 32 (s, 1H, = N-CH = N).MS 562 (MH+)，372 (MH-tBu 和-C0-0-苄基 +)第九)3-[6-(6_氨基-3 ‘，4 ‘，5 ‘，6 ‘-四氢 _2 ‘ H_[2，4 ‘]联吡 啶-1 ‘-基)-5-甲基-嘧啶-4-基氨基]-2-苄氧基羰基氨基-丙酸9的合成
CH1CI1前面制备的30mg(0. 053mmol)g溶解于2ml 二氯甲烷和0. 2ml三氟乙酸中。在环 境温度下持续搅拌9小时。添加甲苯，随后在减压(2kPa)下蒸发至干燥。产物通过在用 CH2C12/Me0H/乙酸混合物90 10 1洗脱的硅胶上色谱分离提纯。在CH2C12/异丙基醚混合物中回收10mg(36% )以米黄色固体形式固化的期望产 物。TLC =Rf = 0. 2 (硅胶，洗脱液:CH2C12/Me0H/ 乙酸 90 10 1)IH-WR(DMSO) δ 1. 90(s,3H, CH3) ； 1· 80 至 1. 85(m，4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-)；部分被 DMSO 的水掩蔽(4H，-CH2-CH2-N-CH2-CH2-)禾Π (2Η, NH-CH2~CHC00tBuNH) ；2. 80, (m，lH，CH-CH2-CH2-N-CH2-) ；4. 15(m，lH，CH2-CH-C00tBuNH-) ；5. 02(2H, -Q-CH2-苯基)； 6. 27(d，1H，H3 或 H5) ；6. 40 (d，1H，H3 或 H5) ；6. 52 (m，1H，H4) ；7.5 (m，芳香 5H) ；8. 10 (s, 1H, =N-CH = N).MS 506 (MH+)，372 (MH-C0-0-苯基 +).实施例393- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶基氨基]_N_ [(苯 基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)。阶段a)(4-氨基甲基哌啶)-l-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯的合成。 向置于氮气流下的10g(87.5mmol)4-氨基甲基哌啶(Aldrich销售)在IlOml 甲苯中的溶液中添加9ml苯甲醛(87. 5mmol)，之后该混合物在120°C下加热(存在 Dean-Stark装置)8小时。反应混合物回到环境温度，之后在O°C下经过1/4小时添加 21g(96.25mmol) 二-叔-丁基二碳酸酯。在氮存在的条件下维持搅拌过夜。第二天，反应 混合物在减压(2kPa)下浓缩至干燥并且该油在115ml IN KHSO4的水溶液中吸收并在氮下 剧烈搅拌7小时。向反应混合物中添加乙酸乙酯并用乙酸乙酯萃取含水相两次。之后母液 通过添加NaOH颗粒碱化，之后含水相用氯仿萃取三次，以NaCl盐析。合并的有机相通过硫 酸镁干燥，之后在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。获得了 17. 3g(产率=92%)以黄色油形式 的期望产物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化铝，洗脱液二氯甲烷-甲醇90-10)IH-NMR(CDC13) δ 1. 05 禾口 1.67(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 17(s, 2H, NH2) ； 1.42(s，10H，tBu, CH2-CH-CH2) ；2. 55(d，2H，CH2-NH2) ；2. 65 禾口 4. 07(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2).
MS 215(MH+) ；159 (MH-tBu+). 阶段b)
(4-(2-氨基甲基吡啶基)_哌啶)-1-羧酸(1，1- 二甲基乙基)酯的合成, 2. 18g(10. 19mmol) (4-氨基甲基哌啶)-1_羧酸(1，1_二甲基乙基)酯在5ml 2-氟 吡啶中的混合物回流6小时。回到环境温度后，在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂并在水，乙酸 乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收黄色固体残余物。滗析有机相，用氯化钠的饱 和溶液洗涤，之后通过硫酸镁干燥并在减压(1.3kPa)下蒸发至干燥。残余物在用以下洗脱页
液洗脱的硅胶上色谱分离乙酸乙酯-环己烷70-30。获得1. 19g(产率=40% )期望产 物。TLC=Rf = 0.4 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-环己烷70-30)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 20 禾口 1.80(2m，5h，n-ch2-ch2-ch-ch2-ch2) ;1.47(s，9h， tBu) ；2· 71 和 4· 15 (2m, 4H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 21 (m, 2H, CH-CH2-NH) ；4. 80 (m, 1H, CH-CH2-腿)；6. 41 (d, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 60 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；7. 45 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 07 (m, 1H, N- CH = CH) ·MS:292(MH+) ； 192 (MH-tBu+).阶段c)2-(4-甲基哌啶)氨基吡啶的合成。 在环境温度下，25ml 二氯甲烷中的1.09g(3. 74mmol) (4_(2_氨基甲基吡啶基)-哌 啶)-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯和6ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液 乙酸乙酯100% )起始产物消失。之后添加20ml甲苯并且混合物在减压(2kPa)下蒸发至 干燥。残余物在二氯甲烷和2N氢氧化钠水溶液的混合物中吸收。滗析有机相，用氯化钠的 饱和溶液洗涤，通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发至干燥。获得的油在少量异丙基醚 和戊烷中，吸收之后在减压(2kPa)下浓缩至干燥。获得了 590mg(产率=82%，)以黄色固 体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 2 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸70-30-6-3)IH-NMR(CDCI3) δ 1. 25 禾口 1. 8(2m，4H，NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 72 (m, 1H, CH2-CH-CH2) ；2.62 和 3.15 (2m,6H,NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2 和 CH-CH2-NH) ；4. 62(s,1H,移 动的 NH) ；6. 37 (d, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 56 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；7. 41 (m, 1H, CH = CH 吡 啶)；8. 07 (m, 1H, N- CH = CH).MS 192 (MH+).阶段d)4-溴-5-乙基-6-[4-(氨基甲基_2_吡啶基)_1_哌啶基]嘧啶的合成。
向55ml N，N-二甲乙酰胺中的657mg(2. 47mmol)4，6-二溴-5-乙基-嘧啶和 450mg(2. 35mmol)2-(4-甲基哌啶基)吡啶的混合物中添加1. 8ml 二异丙基乙基胺。该混合 物在110°C下加热4小时。之后在减压(0.2kPa)下除去溶剂并且残余物在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。滗析有机相，通过硫酸镁干燥，之后在减压(2kPa) 下浓缩。获得的棕色油在用以下洗脱液洗脱的氧化铝上色谱分离庚烷_乙酸乙酯80-20 到70-30。获得了 747mg(产率=84%)以米黄色固体形式的期望产物。TLC =Rf = 0. 5 (氧化铝，洗脱液庚烷-乙酸乙酯50-50)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 29 (t, 3Η, CH2-CH3) ；1. 42 禾口 1 · 9 (2m，5H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;2.70(q，2H，CH2-CH3) ；2. 95 禾Π 3.88(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 27(m,2H,CH-CH2-NH) ；4· 81 (m，1H，移动的迎)；6· 42 (m，1H，CH = CH 吡啶)；6· 60 (m，1H，CH =CH 吡啶)；7. 46 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 09 (m, 1H, N-CH = CH) ；8. 31 (s，1H，N = CH-N) ·MS 378 (ΜΗ+).阶段el3- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶基氨基]_N_ [(苯 基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。
在8ml 1，4- 二噁烷中的300mg4_溴_5_乙基_6_ [4_ (氨基甲基_2_吡啶基)哌 啶基]_嘧啶，282.5mg(0.96mmol)的3-氨基-N -[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二 甲基乙基)酯，168.6mg(l. llmmol)的氟化铯，49. 8mg(0. 08mmol)的三(二亚苄基丙酮)二 钯(0)和49.8mg(0.08mmol)的外消旋_2，2'-双(二苯基-膦基)-1，1 ‘-联萘的混合 物回流7小时。然后，反应混合物回到环境温度以加入49.8mg(0.08mmol)的三(二亚苄基 丙酮)二钯(0)，然后，再回流4小时。冷却以后，混合物减压(2kPa)下，浓缩混合物，然后 得到的残余物被乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物吸收。滗析有机相，用硫酸镁 干燥，然后减压(2kPa)浓缩。残余物首先再氧化铝上进行色谱分离，使用如下梯度的洗脱液二异丙醚_乙酸 乙酯80-20至乙酸乙酯。第二次色谱分离在硅胶上进行，使用乙酸乙酯作为洗脱液。得到了 272mg (产率=58% )的希望产物。TLC =Rf = 0. 4 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯)。1H-NMR(CDC1J δ 1. 15 (t, 3Η, CH2-CH3) !. 47 禾口 1. 90 (2m，13H，tBu， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 81(m,1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 41(q,2H, CH2-CH3)； 2. 85 禾口 3.50(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 27(m,2H, CH~CH2~NH) ；3. 90(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 45 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 85 (m, 1H,移动的腿)；5. 05 (m, 1H,移动的 腿)；5. 12(s,2H,0-CH2~Ph) ；6. 16 (bd，1H，移动的腿)；6. 42 (d, 1H, CH = CH 批唆)；6.60 (m， 1H, CH = CH 吡啶)；7. 35 (m, 5H, Ph) ；7. 45 (m, 1H, CH = CH 吡啶)；8. 07 (bd, 1H, N- CH = CH) ；8. 28 (s，1H, N = CH-N).MS:590(MH+) ；534 (MH-tBu+).[α jd(CHCI3) = +2. 9
阶段f)3- [5-乙基-6- [4-(氨基甲基_2_吡啶基)哌啶基]_4_嘧啶氨基]_N_ [(苯基 甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成 将在7. 5ml的二氯甲烷中的229mg(0. 39mmol)的3-[5-乙基-6-[4_(氨基甲 基-2-吡啶基)-1_哌啶基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基 乙基)酯和0. 9ml的三氟乙酸在环境温度下搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲 醇-水-乙酸90-10-1-1)起始物消失。反应结束后，在反应混合物中加入甲苯，然后在减 压(2kPa)下，蒸发至干燥。残余物溶解于具有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，然后倾倒 到乙醚中。过滤沉淀，得到9. 74mg(产率=38%)的呈无定形固体形式的期望产物。TLC=Rf = 0.1 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)。IH-NMR (CDCl3+2drops MeOD) δ 1. 12(t，3H，CH2-CH3) ；1. 43 禾口 1.95 (2m， 5H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) 2. 41 (α, 2Η, CH2-CH3) ；3. 10 禾口 3.65(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;3.26(d，2H，CH-CH2-NH) ；3. 80 禾Π 4. 02(2m,2Η, NH-CH2-CH-NH)； 4. 41 (m, 1H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 10 (s, 2H, 0- CH2~Ph) ；6. 74 (t, 1H, CH = CH 吡啶)；6. 87 (d, 1H，CH = CH 吡啶)；7. 32(m，5H，Ph) ；7. 81 (m，2H，CH = CH 吡啶和 = CH) ；8. 23 (s, 1H, N = CH-N) ·MS 534 (MH+).[a Jd(CHCI3) = +1. 88实施例40阶段a)4-[3-[4-甲氧基-2-硝基-苯基]-硫脲基甲基]-哌啶-1-羧酸(1，1_ 二甲基乙 基)酯的合成。 在氮气流下，在环境温度下，70ml四氢呋喃中的Ig (4. 67mmol) 4_ (氨基甲基哌 啶)-1-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯和1.08g(6.06mmol)4-甲氧基-2-硝基苯基异硫氰酸 酯混合物搅拌5小时。之后，在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂并且残余物在用以下洗脱液洗脱 的硅胶上色谱分离乙酸乙酯-庚烷从20-80到30-70。获得1.66g(产率=84%)期望产 物。TLC=Rf = 0.4 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯-庚烷50-50)Ih-NMR(CDCI3) δ 1. 25 禾口 1.76(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;1.47(s，9H，tBu) ；1. 91(m,1H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) 2. 73 和 4. 15(2m,4H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 3. 51 (m, 2H, CH-CH2-NH) ；3. 90 (s, 3H, 0- CH3) ；6. 66 (m, 1H, CH = CH 芳香的)；7. 22 (m, 1H, CH = CH 芳香的)；7. 59 (m，1H，CH = CH 芳香的)·MS 425(MH+) ；325(MH-COOtBu+).阶段b)4-[(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)]-哌啶-1-羧酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。 向1. 12g (2. 64mmol) 4_[3_[4_甲氧基_2_硝基-苯基]_硫脲基甲基]-哌啶羧 酸(1，1-二甲基乙基)酯在IOOml乙酸的溶液中添加在少量乙酸中的2g活化锌的混合物 (锌通过用加热枪加热活化)。反应混合物搅拌5小时，之后向该溶液中添加clarcel，随后 在clarcel上过滤并在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。获得1. Sg期望产物。之后粗产物溶解于IOOml 二甲基甲酰胺，向其中加入IOml三乙基胺和500mg 二氯 化汞。反应混合物置于环境温度下搅拌15小时。之后在减压(0.2kPa)下蒸发掉溶剂并在 水，碳酸氢钠的饱和溶液和乙酸乙酯的混合物中吸收残余物。滗析有机相，通过硫酸镁干燥 并在减压(2kPa)下除去溶剂。残余物在用以下梯度洗脱的硅胶上色谱分离乙酸乙酯-二 氯甲烧 / 甲醇 50-50(100% CH2C12)到 50-50 (95/5 CH2C12/Me0H)。获得了 740mg(经过 2 阶段产率=77%)期望产物。TLC=Rf = 0.4 (氧化铝，洗脱液乙酸乙酯/ 二氯甲烷/甲醇50-50 (95/5))IH-NMR (CDCl3) δ 1.07 禾口 1.64(2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2)； 1. 46(s，9H，tBu) ；1. 76 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 61 禾口 4. 05(2m，4H， NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 29(m,2H,CH-CH2-NH) ；3.81 (s,3H,0- CH3) ；6. 66 和 7.12 (2d, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 88 (s, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ·MS 361 (MH+) ；305(MH-tBu+) ；261(MH-COOtBu+).阶段c)4-[(6_甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)]哌啶，三(三氟乙酸盐)的合成。
在环境温度下，35ml 二氯甲烷中的918mg(2. 55mmol) 4-[ (6-甲氧基_2_氨基甲 基苯并咪唑)]-哌啶-1-羧酸(1，1- 二甲基乙基)酯和6ml三氟乙酸一起搅拌直到根据TLC(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)起始产物消失。之后添加甲苯 并且混合物在减压(2kPa)下蒸发。获得了 1. 15g(产率=82%,)以三氟乙酸盐形式的期
望产物。TLC=Rf = 0.15 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (MeOD) δ 1. 50 禾口 2. 05 (2m，5Η，NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 00 禾口 3. 43(2m, 4H, NH-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 35(d, 2H, CH-CH2-NH) ；3. 81(s, 3H, Q-CH3) ；6.85 和 7. 25 (2m, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 91 (s, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ·MS 26 KMH+).阶段d)4-溴-5-乙基-6-[4_(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)-1_哌啶基]嘧啶的合成。 向单颈烧瓶中加入35ml N，N-二甲乙酰胺，381. 84mg (1. 43mmol) 4，6-二溴-5-乙 基-嘧啶溶液，该单颈烧瓶包含356mg(1.37mm0l)4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌 啶(从其盐释放)，之后添加1. 2ml 二异丙基乙基胺。该混合物在110°C下加热3小时，之后 在减压(0. 2kPa)下浓缩。获得的残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中 吸收。分离有机相并用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤之后 在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。获得的产物在用二氯甲烷-甲醇95-5之后用二氯甲烷-甲 醇90-10的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 383mg(产率=63% )期望产物。以游离形式的4-(6_甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)哌啶的制备在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通过6质量当量的碱性amberlyst A21树 脂(R-NMe2类型树脂)从它的盐替换700mg 4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌啶， 在搅拌下30分钟。该树脂预先洗涤并在该溶剂混合物中溶胀20分钟。为了使盐的替换完 全，该操作应重复3次。过滤树脂和蒸发溶剂后，获得了 356mg(1.37mm0l)的游离4_(6_甲 氧基-2-氨基甲基苯并咪唑)哌啶。TLC =Rf = 0. 23 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇90-10)。IH-NMR (CDCL3) δ 1. 27 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 32 禾口 1.80(2m，4H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1. 89(m,1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;2.63(q，2H，CH2-CH3)； 2. 85 禾Π 3.82(2m，7H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, Q-CH3) ；3. 37 (m, 2Η, CH-CH2-NH) ；6. 67 和 7. 15 (2d, 2H, CH = CH 苯并咪唑)；6. 90 (s, ΙΗ,ΝΗ-C = CH-C-0CH3) ；8. 27 (s, 1H,N = CH-N).MS: 446 (ΜΗ+).阶段el(1，1-二甲基乙基)苯并咪唑)-l-哌啶基]嘧啶的4-溴-5-乙基-6_[4- (6_甲 氧基-2-氨基甲基-1-羧酸酯的合成。 向 15ml 二氯甲烧中的 159. 7mg (0. 36mmol)4-溴-5-乙基 _6-[4-(6_ 甲氧基 _2_氨 基甲基苯并咪唑)-1-哌啶基]嘧啶混合物中先后添加1.5ml吡啶和471mg(2. 16mmol) 二-叔-丁基二碳酸酯。反应混合物在环境温度下搅拌过夜。向反应混合物中添加少量甲 苯并在减压(2kPa)下除去溶剂。残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中 吸收。滗析有机相，通过硫酸镁干燥，之后在减压(2kPa)下浓缩。获得的粗产物在用以下梯 度洗脱的硅胶上色谱分离庚烷_乙酸乙酯60-40到50-50。获得了 136mg(产率=69% ) 期望产物(以通过NMR区分的具有比率50/50的2种区域异构体形式)。TLC =Rf = 0. 5 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇90-10)IH-NMR (CDCL3) δ 1. 30 (t, 6H, CH2-CH3) ； 1. 47 禾口 1. 96 (2m，8H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ； 1.72 (2sl，20H，tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 70(q,4H, CH2-CH3) ；2.97和 3. 89(2m, 8H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3. 52(m,4H,CH-CH2-NH) ；3.82 (s, 6H, 0CH3) ；6. 62 和 6. 82 禾口 7. 31 和 7. 46 (4d, 4H, CH = CH 苯并咪唑)；7. 00 和 7. 26 (2s, 2H, NH-C = CH-C-0CH3) ；8. 31 (s，2H，N = CH-N) ·MS 545/547 (ΜΗ+).阶段f)(1，1- 二甲基乙基))-1_哌啶基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨 酸(1，1-二甲基乙基)酯的3-[5-乙基-6-[4-(6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑-ι-羧酸
酯的合成。
在6ml 1，2-二甲氧基乙烷中的136mg(0. 25謹ol) (1，1-二甲基乙基)苯并 咪唑)-1_哌啶基]嘧啶的4-溴-5-乙基-6-[4-(6-甲氧基-2-氨基甲基-1-羧酸 酯，88. 5mg(0. 30mmol)3-氨基-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基) 酯，53. 2mg(0. 35mmol)氟化铯，11. 4mg(0. 012mmol)三(二 亚苄基丙酮)二钯(0)和 15. 6mg(0. 025mmol)外消旋-2,2’ -双(二苯基膦基)-1，1'-联萘混合物回流24小时。 在反应中，添加11.4mg三(二亚苄基丙酮)二钯(0)。冷却后，反应混合物在减压(2kPa) 下浓缩，之后获得的残余物在乙酸乙酯，水和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。滗析有 机相，通过硫酸镁干燥，之后在减压(2kPa)下浓缩。残余物首先在用以下梯度洗脱的硅胶上色谱分离乙酸乙酯-庚烷40-60到100%乙酸乙酯。在用以下梯度洗脱的氧化铝上进 行第二次色谱分离乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇50-50-0到50-50-2%。获得了 58mg(产率=3% )期望产物(以通过NMR区分的具有比率50/50的2种 区域异构体形式)。TLC =Rf = 0. 4 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯)1H-NMR(CDC1J δ 1. 15 (t, 6Η, CH2-CH3) !. 46 禾口 1 · 9 1 (2m，26H，tBu， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；1.72(m,20H, tBu, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2.41 (q,4H, CH2-CH3) ；2. 87 和 3. 51(2m,12H,N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2,CH- CH2-NH) ；3. 82(s，6H，0CH3)； 3. 90(m,4H, NH-CH2-CH-NH) ；4. 43(m,2H, NH-CH2-CH-NH) ；5. 12(s,4H, Q-CH2~Ph) ；6.12 (bd, 2H，移动的腿)；6.61 (d，lH，CH = CH苯并咪唑)；6. 82 (m，1H，CH = CH 苯并咪唑)；7. 00 (bs, 1H, NH-C = CH-C-0CH3) ；7. 35 (m，12H，Ph，CH = CH 苯并咪唑)；7. 45 (d，1H，CH = CH 苯并咪 唑)；8. 29(s，2H，N = CH-N).HPLC/MS 759(MH+) ；659(MH-COOtBu+) ；603 (MH-COOtBu-tBu+).阶段El3-[5-乙基-6-[4-(6-甲氧基_2_氨基甲基苯并咪唑)哌啶基]_4_嘧啶基氨 基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸，双(三氟乙酸盐)的合成。 在环境温度下，2ml 二氯甲烷中的58mg(0. 08mol) (1，二甲基乙基))哌啶 基]-4-嘧啶氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的3-[5_乙 基-6- [4- (6-甲氧基-2-氨基甲基苯并咪唑-1-羧酸酯和0. 2ml三氟乙酸一起搅拌直到根 据TLC(硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)起始产物消失。反应结束， 向反应混合物中添加甲苯，随后混合物在减压(2kPa)下蒸发至干燥。残余物溶解于有少 量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入二异丙基醚中。过滤沉淀。获得了 16mg(产率= 35%)以无定形固体形式的期望产物。TLC=Rf = 0.3 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (MeOD) δ 1. 12 (t, 3H, CH2-CH3) ； 1. 49 禾口 1.95(2m，5H， N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 51 (q,2H, CH2-CH3) ；3. 00 禾口 3. 52 (2m，4H，N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ;3.39(d，2H，CH~CH2~NH) ；3.77 禾Π 4. 01(2m,2H, NH- CH2-CH-NH)； 3.86(s,3H,0CH3) ；4.56 (m,1H,NH-CH2-CH-NH) ；5.07 (m,2H,Q-CH2~Ph) ；6. 91(d,1H,CH = CH 苯并咪唑)；6. 96 (s, ΙΗ,ΝΗ-C = CH-C-0CH3) ；7. 32 (m, 6H, Ph, CH = CH 苯并咪唑)；8. 20 (s, 1H, N = CH-N).HPLC/MS :603(MH+)；
实施例412，5- 二甲基-4，6- 二羟基-嘧啶的合成。 置于氮氛围中的包含40ml甲醇的单颈烧瓶用冰浴冷却到0°C，向反应混合物 中添加9.72g甲醇钠(即浓度c = 3mol. Γ1的溶液)，之后在0°C下并以少量形式添加 5g(53mmol)盐酸乙脒。在环境温度下持续搅拌大约20分钟，之后滴加8. 3ml甲基丙二酸二 乙基酯。持续搅拌3小时。之后在减压(2kPa)下缩合甲醇。获得的粗产物在最少量的水 中吸收，随后冷却到0°C之后用纯乙酸酸化到pH 4-5。过滤形成的白色沉淀并用水，乙醚和 戊烷洗涤。之后用P2O5在减压(0.2kPa)下干燥白色产物。获得了 3. 3g(产率=49%)期 望产物。TLC =Rf = 0. 2 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸85-15-2-2)IH-WR(DMS0d6) δ 1. 68 (s, 3H, OH-CH = C-CH3) ；2. 18 (s, 3H, N = C-CH3).2，5_ 二甲基-4，6-二氯-嘧啶的合成。 2，5_ 二甲基-4，6- 二羟基-嘧啶和15ml三氯氧化磷的混合物回流8小时。回 到环境温度后，反应混合物缓慢到入冰水混合物中。用乙酸乙酯萃取含水相。用碳酸氢钠 的饱和溶液洗涤有机相之后，通过硫酸镁干燥，之后在减压(2kPa)下蒸发至干燥。获得了 3. 39g(产率=81% )期望产物。TLC =Rf = 0. 9 (硅胶，洗脱液乙酸乙酯100% )IH-NMR (CDC13) δ 2. 46(s，3H，Cl-CH = C-CH3) ；2. 68(s，3H，N = C—CH3)MS 177/179 (ΜΗ+).6-[4-(1，2，3，4-四氢-1，8-二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5-二甲基-4_氯-嘧
啶的合成 向单颈烧瓶中添加溶解于在25ml 二甲基乙酰胺和5ml 二异丙基乙基胺 中的2g(11.3mm0l)4，6-二氯-2，5-二甲基-嘧啶，该单颈烧瓶包含从其盐释放的2. 95g(13. 5mmol)4-(l，2，3，4-四氢-1,8- 二氮杂萘-7-基)_1_ 哌啶。该混合物在 130°C 下加热4小时，之后在真空下浓缩至干燥。获得的残余物在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和 溶液的混合物中吸收。分离有机相并且用乙酸乙酯重萃取含水相。合并的有机相通过硫酸 镁干燥，之后在减压(2kPa)下蒸发掉溶剂。残余物在用乙酸乙酯(100% )之后用乙酸乙 酯-甲醇(95-5)的梯度洗脱的硅胶上色谱分离。获得了 2. 2g(产率=55%)期望产物。以游离胺形式的二氮杂萘的制备在CH2Cl2/MeOH/AcOEt混合物1/1/1中通过6质量当量的碱性amberlyst A21树 脂(R-NMe2类型树脂)由它的盐替换8. 3g 二氮杂萘，在搅拌下30分钟。该树脂预先洗涤 并在溶剂混合物中溶胀20分钟。为了使盐的替换完全，该操作应重复3次。过滤树脂和蒸发溶剂后，获得了 2. 95g(13. 5mmol)游离二氮杂萘。TLC =Rf = 0. 15 [硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇95-5]IH-NMR (CDC13) δ 1.90 禾口 2. 01 (2m, 6Η, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 26(s，3H，CH3) ；2. 51(s,3H,N = C-CH3) ；2. 72(m,3H,NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2.97 禾口 3.97(2m，4H，CH2- CH2-N-CH2-CH2) ；3. 42(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；6. 41 和 7. 16 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)·MS 358 (MH+).3-[[6-[4-(1，2，3，4_ 四氢 _1，8_ 二 氮杂萘 _7_ 基)哌啶基]_2，5_ 二 甲
基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯的合成。2. 2g(6. 15mmol) [6_[4_(1，2，3，4_ 四氢 _1，8_ 二氮杂萘 _7_ 基)_1_ 哌啶基]_2， 5- 二甲基-4-氯-嘧啶和2. 17g(7. 38mmol) 3-氨基_N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸 (1，1_ 二甲基乙基)酯(根据J. Med. Chem. (2001)，M (8)，1158-1176制备)的混合物在 1. 31g(8. 61mmol)氟化铯，383mg(0. 615mmol)2，2'-双(二苯基-膦基)-1，1'-联萘和 281mg(0. 307mmol)三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在的条件下，在55ml 二甲氧基乙烷中在 回流下加热24小时。之后反应混合物回到环境温度。添加281mg(0. 307mmol)三(二亚苄 基丙酮)二钯(0)，之后反应混合物再回流24小时。冷却后，溶液在减压(2kPa)下浓缩至 干燥，之后在水，乙酸乙酯和碳酸氢钠的饱和溶液的混合物中吸收。滗析有机相并用乙酸乙 酯萃取含水相。合并的有机相通过硫酸镁干燥并在减压(2kPa)下蒸发至干燥。残余物在 用异丙基醚/乙酸乙酯(50/50)-二氯甲烷(50-50)的梯度洗脱的氧化铝上色谱分离。合 并包含期望产物的馏分，在用乙酸乙酯_庚烷-甲醇50-50-0到90-0-10的梯度洗脱的硅 胶上二次提纯。获得了 550mg(产率=15% )期望产物。TLC =Rf = 0. 3 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇90-10)
1H-NMR(CDC13) δ 1. 46 (s, 9Η, tBu) ； 1. 92 (m, 9H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, C = C-CH3) ；2. 41 (s, 3H, N = C-CH3) ；2. 70 (m, 3H, NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；2. 91 禾口 3.66(2m，4H，CH2- CH2-N-CH2-CH2) ；3. 44(m,2H, NH-CH2-CH2-CH2) ；3. 90(m，2H，NH-CH2-CH-NH) ；4. 38(m，lH，NH-CH2-CH-NH) ；5. 13(s，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 16 (2d, 2H, CH = CH 二氮杂萘)；7. 35 (m, 5H, Ph) ·MS 616 (MH+)相应酸的合成 在环境温度下，30ml二氯甲烷中的 500mg (0. Slmmol) 3_[ [6_[4_ (1，2，3，4_ 四 氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5- 二甲基-4-嘧啶基]氨基]-N-[(苯基甲氧 基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯和5ml三氟乙酸一起搅拌24小时。之后添加甲 苯，随后混合物蒸发至干燥。残余物溶解于有少量甲醇的最少量的二氯甲烷中，之后倒入 二异丙基醚中。过滤沉淀。获得了 485mg(作为二三氟乙酸盐表示的产率=76%)期望产 物。TLC=Rf = 0.3 (硅胶，洗脱液二氯甲烷-甲醇-水-乙酸90-10-1-1)IH-NMR (CDC13) δ 1.97(m，9H，NH-CH2-CH2-CH2, N-CH2-CH2-CH- CH2-CH2, C = C-CH3) ；2. 54(s,3H, N = C-CH3) ；2. 78(m,2H, NH-CH2-CH2- CH2) ；2. 98 (m, 1H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2) ；3.22 禾口 3.80to 4. 07(2m,6H, N-CH2-CH2-CH-CH2-CH2, NH-CH2-CH-NH) ；3. 51(m,2Η, NH-CH2-CH2-CH2) ；4. 45(m,1H, NH-CH2-CH-NH) ;5.10(s，2H， 0-CH2~Ph) ；6. 42 和 7. 37(2m，3H，￡H = ￡H 二氮杂萘，移动的 NH) ；7. 32 (m, 5H, Ph).MS 560 (MH+) ；426 [MH+- (C00CH2Ph) ] +.药理学试验螅蛇毒素(Kistrine)/玻璃体结合蛋白受体(α ν β 3) ELISA (酶联免 疫吸附测定)试验规程96-孔MaxiSorp板在40°C下以lyg/mg(在涂覆缓冲液中稀释0.05M(碳酸酯)/ NaOH pH 9. 6)用100 μ 1蝮蛇毒素涂覆一夜。第二天，倒空孔之后，在环境温度下在125rpm 的柔和搅拌下固定(固定缓冲液包含0. 5% BSA的PBS (pH = 7. 4))配位体(蝮蛇毒素)1 小时。孔洗涤六次(洗涤缓冲液包含0.05% Tween 20的PBS(pH 7. 7))，之后每个孔添 加以下物质并以顺序-40 μ 1培养缓冲液-要试验的10μ 1稀释产物(产物在50 50 DMSO/水混合物中稀释)-50 μ 1 人类 ανβ3 受体(参见 Pytella 等，MethodsEnzymol. (1987) 144(在培养 缓冲液中稀释，根据受体的批次和根据配位体作适应变化)。配位体，α ν β 3受体和要研究的产物在环境温度下伴随125rpm柔和搅拌共同培养3小时。孔再洗涤六次，之后在环境温度下伴随125rpm柔和搅拌在100 μ 1偶联到过氧化 物酶的抗-受体抗体(4Β 12-HRP抗体在培养缓冲液(50mMTRIS pH 7. 4 ；0. 5% BSA ；0. 05% Tween 20 ； ImM MnCl2 ；50 μ M CaCl2 ；50 μ M MgCl2 ； IOOmM NaCl)中稀释)存在的条件下培养 2小时。根据受体的批次使稀释相适应。然后，在使用过氧化物酶开发工盒(TBM Microwell PeroxidaseSubstrate System Kirkegaard ；参见Cat50-76-00)进行配位体-受体结合测量前孔洗涤六次。该盒包含底物的烧瓶A(0. 4g/l的3，3 ‘，5，5 ‘-四甲基联苯胺 (t6tram6thylebenzidine))和烧瓶B (在柠檬酸盐/柠檬酸缓冲液中的0.02% H2O2)。一 体积A即席地与一体积B混合，之后反应混合物以100 μ 1/孔的速率分布。对于蝮蛇毒素/ α ν β 3酶促反应在6-10分钟进行，之后通过添加100 μ 1 IM磷酸 中止。在450hm测定光密度。结果的表示绘制下列曲线结合百分比作为试验产物的每一种浓度的对数的函数。对每一种产物IC50根据下式测定IC50 = (B0+Bmin) /2BO =不存在任何产物的条件下的最大结合Bmin =存在最高产物浓度的条件下的最小结合 体内活件在甲状腺甲状旁腺切除的(TPXT)大鼠模型中通过甲状旁腺荷尔蒙(PTH)诱发的 钙血症在TPXT大鼠中通过灌注PTH诱发骨吸收的刺激，并且骨吸收的另外的变化形式通 过血清中钙的浓度监控。重量150_200g的雄性斯道鼠(Sprague Dawley rat)被甲状腺甲状旁腺切除。该 鼠食用包含7g Ca/kg (UAR)和Volvic水的标准食物。动物手术8天后甲状腺甲状旁腺切除 术的有效性通过测定血清中Ca的浓度检验，该动物从前一天已经开始空腹。当血清中Ca的 浓度少于80mg/l时，大鼠被认为是被甲状腺甲状旁腺切除的。大鼠(Bachem)的PTH(1_34) 溶解于0. 15M NaCl Cys. HCl 2%中并通过渗透小型泵(ALZET 2001D)以200pmol/kg/h的 剂量输送。小型泵被加入到感觉缺失(氯胺酮_75mg/kg和乙酰丙嗪-2.5mg/kg)的TPXT 大鼠的腹膜内腔中，该TPXT大鼠从前一天已经开始空腹。控制TPXT大鼠接收填充PTH载 体的小型泵。在开始注射PTH后，试验产物或载体(控制和用PTH处理的大鼠)通过皮下途径 在时间O和3小时服用两次(2ml/kg体重)。以下6小时连续进行试验。处理结束，断头术 后收集所有的血。为了获得血清，血样在3000rpm下离心15分钟(CR422 Jouan)。血清中Ca的总浓度使用IEMS Labsystems microplate reading系统通过比色法(Ciba Corning)在 540nm 下测定。处理了的大鼠和对照组的平均钙血症值的差别通过方差(variance)和Durmett 试验分析。产物的活性通过下式计算 在大鼠中通过皮下途径，在以上描述的方法中检验的实施例6，9，13和15-19的产 物显示在剂量两次lmg/kg-两次10mg/kg时是活性的。
权利要求
具有下式(I)的化合物或它们的生理可接受加成盐，其中G代表Het NH CO ；Het NH CH2 ，Het ，Het代表单环或多环体系，每 个环由4 10芳族或非芳族成员构成R1代表氢原子；R2代表卤原子；含1 4个碳原子的烷基基团；非取代或通过烷基基团和/或包含1 4个碳原子的酰基基团单取代或双取代的氨基基团；或 (CH2)0 2 OR5基团；R3代表 氢原子 CO2R5基团， SO2R5基团或R3是 选自以下的杂环R4代表OH；(C1 C8) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳氧基 ；(C3 C12) 环烷氧基；(C3 C12) 环烷基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C8) 烷基碳酰氧基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基碳酰氧基 (C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C8) 二烷基氨基羰基甲氧基 ；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 二烷基氨基羰基甲氧基 ；非取代或通过(C1 C4) 烷基和/或(C5 C14) 芳基和/或(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 基团和/或(C1 C5) 酰基基团单取代或双取代的氨基基团；或氨基酸D或L的余下部分；R5代表(C1 C8) 烷基；(C5 C14) 芳基；(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 ；(C3 C12) 环烷基或(C3 C12) 环烷基 (C1 C4) 烷基 ；二环烷基 (C1 C4) 烷基 ；三环烷基 (C1 C4) 烷基 ；所说的芳基，烷基，环烷基，二环烷基和三环烷基是非取代的或通过一个或多个选择的R9的基团取代；R9代表卤素；氨基；硝基；羟基；(C1 C4) 烷氧基 ；(C1 C4) 烷基硫 ；羧基；(C1 C4) 烷氧基 羰基 ；非取代的或被一个或多个卤原子取代的(C1 C8) 烷基，(C5 C14) 芳基，(C5 C14) 芳基 (C1 C4) 烷基 应理解为芳基基团可以是非取代的或被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团所取代(C1 C8) 烷基，羟基，(C1 C8) 烷氧基，(C1 C8) 烷基硫基，选自氟，氯和溴的卤素，硝基，氨基，(C1 C4) 烷基氨基，二 (C1 C4) 烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基，(C1 C4) 烷基氨基羰基，二 (C1 C4) 烷基氨基羰基，羧基，(C1 C4) 烷氧基羰基，苯基，苯氧基，苄基和苄氧基。F2009101705723C00011.tif,F2009101705723C00021.tif,F2009101705723C00031.tif
2.根据权利要求1的具有式(I)的化合物，其中所述芳基基团可以是非取代的或被一个或多个相同的或不同的选自以下的基团所取 代= (C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C8)-烷氧基，(C1-C8)-烷基硫基，选自氟，氯和溴的商素，硝 基，氨基，(C1-C4)-烷基氨基，二 -(C1-C4)-烷基氨基，三氟甲基，甲二氧基，氰基，氨基羰基， (C1-C4)-烷基氨基羰基，二 -(C1-C4)-烷基氨基羰基，羧基，(C1-C4)-烷氧基羰基，苯基，苯氧基，苄基和苄氧基。
3.根据权利要求1的具有式(I)的化合物，其中R3是苄氧基羰基，或它们的可药用加 成盐。
4.根据权利要求1的具有式(I)的化合物，其中R2是氢，包含1-4个碳原子的烷基或 氟原子，或它们的可药用加成盐。
5.根据权利要求4的具有式(I)的化合物，其中R2是甲基或乙基。
6.根据权利要求1-5任何一项的具有式(I)的化合物，其中 -G代表 或它们的可药用加成盐。
7.根据权利要求1-5任何一项的具有式(I)的化合物，其中 -G代表 R1代表氢原子R2代表氢原子，氟原子，甲基基团或乙基基团， R3代表苄氧基羰基基团 R4代表羟基或它们的可药用加成盐。
8.根据权利要求1的具有式(I)的化合物，其名称如下3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4，5，6-六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶基]_4_嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3_[ [6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]_5_甲基-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3- [ [6- [4- [ (1，2，3，4，5，6-六氢-2-嘧啶基)亚氨基羰基]哌啶基]_5_甲基-4-嘧 啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸乙基酯3_[ [6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]_5_甲基-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸异丙基酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3_[ [5-甲基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3- [ [-6- [4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘-7-基)-1-哌啶基]-2，5- 二甲基-4-嘧啶基]氨基]-N_[(苯基甲氧基)羰基]丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯3-[ [5-乙基-6-[4- (1，2，3，4-四氢-1，8- 二氮杂萘_7_基)-1-哌啶基]-4-嘧啶基] 氨基]-N-(1-萘基磺酰基)丙氨酸(1，1_ 二甲基乙基)酯以(R)构型或(S)构型存在，或它们的混合物，或它们的加成盐。
9.制备具有式(I)的化合物的方法，其中使具有式(II)的化合物， 其中R1，R2，R3和R4如权利要求1所定义，a)在碱或过渡金属偶联剂存在的条件下与具有式(III)的化合物反应， 其中G如权利要求1所定义，b)由此获得的具有式⑴的化合物经受任选R3-NH-官能团断裂以产生游离胺，随后具 有-CO2-R5或-SO2-R5结构的R3基团缩合，和/或任选水解和任选酯化或酰胺化和/或成盐 作用。
10.制备具有式(I)的化合物的方法，其中 a)为了获得具有下式(IV)的中间体化合物 如权利要求9所定义的具有式(II)的化合物与具有下式(IIIa)的化合物反应， b)为了获得G代表Het-NHCO-基团的具有式⑴的化合物，具有式(IV)的化合物与具 有式Het-NH2的化合物反应，c)获得的具有式(I)的化合物经受任选R3-NH-官能团断裂以产生游离胺，随后具 有-CO2-R5或-SO2-R5结构的R3基团缩合，和/或任选，酯化或酰胺化和/或成盐作用。
11.制备根据权利要求1-8之一项的具有式(I)的化合物的方法，特征在于 a)在强碱存在的条件下，或通过用钯催化使具有通式(IIa)的产物 其中R1，R2, G和X如权利要求1-8之一项中所定义，与具有式(VI)的产物反应， 其中R3和R4如前面所定义，b)之后具有式(I)的化合物经受任选R3-NH-官能团断裂以产生游离胺，随后具 有-CO2-R5或-SO2-R5结构的R3基团缩合，和/或任选水解和任选经过酯化或酰胺化和/或 成盐作用。
12.如根据权利要求1-8任何一项定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 盐在制备对于玻璃体结合蛋白受体具有拮抗剂活性的药物中的应用。
13.如根据权利要求1-8任何一项定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 盐在制备对于骨吸收具有抑制活性的药物中的应用。
14.如根据权利要求1-8任何一项定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 盐在制备具有抗炎症活性的药物中的应用。
15.如根据权利要求1-8任何一项定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接 受盐在制备用于治疗或预防心血管紊乱，再狭窄，动脉硬化，肾病或视网膜病的药物中的应 用。
16.如根据权利要求1-8任何一项定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 盐用于制备用于预防或治疗骨质疏松的药物的应用。
17.如根据权利要求1-8任何一项定义的具有式(I)的化合物和/或它的生理可接受 盐用于制备用于抑制肿瘤生长或肿瘤转移的药物的应用。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的化合物R1，R2，R3，R4和G如说明书中所定义，它们的制备方法，它们作为具有玻璃体结合蛋白受体拮抗剂活性的应用药物和包含它们的药物组合物。
文档编号A61P13/00GK101928287SQ20091017057
公开日2010年12月29日 申请日期2003年11月12日 优先权日2002年11月19日
发明者B·赫克曼, J·-M·勒法兰科易斯, J·-M·鲁希尔 申请人:加拉佩格斯有限公司
产品知识
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- 专利名称：一种解毒疗疮膏的制作方法一种解毒疗疮霣技术领域本发明属于医药领域，具体涉及一种解毒疗疮膏。背景技术：目前，由于平时生活时粗心大意，碰碰磕磕，未能及时使用药物进行解毒疗疮，在皮肤上留下疮疤，影响自己的形象，现有的药物含有一些刺激性较
- 专利名称：一种治疗妇科炎症的外用洗液的制作方法技术领域：本发明涉及一种治疗妇科炎症的外用洗液，具有清热燥湿，杀虫止痒的功效；临床用于妇女阴道炎等。属医药技术领域。背景技术：妇科炎症常见的阴道炎是妇科门诊的常见病及多发病，尤其是春、夏二季发病
- 专利名称：溃结冲剂的制作方法技术领域：本发明溃结冲剂的制作方法，用于治疗慢性溃疡性结肠炎的患者。背景技术：目前治疗慢性溃疡性结肠炎的药物，多以清热利湿、抑肝扶脾、益气健胃、温肾固涩为大法。选用的药物清利湿热类如白头翁、秦皮、黄连、黄柏、车前
- 一种带黄光灯的led蓝光灯板的制作方法【专利摘要】本实用新型涉及新生儿黄疸治疗仪的光源的【技术领域】，特别涉及一种带黄光灯的LED蓝光灯板，它包括：铜箔板(1)、固定于铜箔板(1)上的电源输入端子(2)、LED蓝光灯泡(3)和LED黄光灯泡
- 专利名称：一种治疗心脏病的药物组合物及其制备方法技术领域：本发明涉及中医药领域，具体涉及一种治疗心脏病的药物组合物及其制备方法。背景技术：心脏病是当今世界上危害人类生命的第一杀手，据统计，我国现有各类心脏病患者约3亿7千万人，每年还要新增病
- 专利名称：一种健脑保健品的制作方法技术领域：本发明涉及保健品，特别是涉及一种健脑保健品。背景技术：健脑保健品通常是指对人类脑部起到保养作用的保健品。人脑的主要成分是蛋白质、脂类(主要是卵磷脂)及维生素BI、尼克酸等。人们的膳食营养除了满足大
- 专利名称：治疗儿童腹痛冲剂及其制做方法技术领域：本发明属于中药冲剂，具体为治疗儿童慢性腹痛冲剂及其制做方法。近几年来，由于各种各样的有机食品不断增加和气候变化无常，儿童慢性腹痛的发病率明显升高。年长儿尤为突出，而用于专治此病的药疗效并不明显
- 专利名称：灯心草提取物在制备抗肿瘤或抑制血管生成药物、保健食品或化妆品中的应用的制作方法技术领域：本发明属于中药技术领域。具体涉及一种灯心草提取物在制备抗肿瘤或抑制血管生成药物、保健食品或化妆品中的应用。背景技术：肿瘤是严重威胁人类生命健康
- 专利名称：绵山羊双羔素的制作方法技术领域：本发明属于畜牧业生产中提高绵山羊繁殖效率的双羔素。背景技术： 澳大利亚联邦科工组织(CSIRO)于上世纪80年代初在一份产品说明书报道研制出一种叫“Fecundin”双胎苗，能提高母羊产羔率25％。
- 专利名称：粘合剂材料和粘合剂制剂的制作方法技术领域：本发明涉及一种用于粘附在皮肤表面上的粘合剂材料，该粘合剂材料包含层压在载体一个表面上的粘合剂层，该粘合剂材料在其粘附时具有合适的粘合性，而被除去时可以很容易地剥离，以及涉及一种粘合剂制剂，
