专利名称：盐酸吡格列酮滴丸及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种用于治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及以盐酸吡格列酮为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。
背景技术：
II型糖尿病(NIDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常见类型，其主要病因是胰岛素抗性，故不宜长期使用胰岛素治疗，而磺酰脲类、双胍类药物不良反应较明显，许多病人不易接受。近年来开发的一类不刺激胰岛素分泌，通过增强靶组织对胰岛素敏感性而起效的降血糖药物即噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，环格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人体内胰岛素抗性，纠正糖及脂质代谢紊乱，直接改善高糖毒性。此类药物具有不良反应较小，治疗时不会引起低血糖反应等特性，一问世便受到临床的广泛关注。
本品为噻唑烷二酮类抗糖尿病药物，属胰岛素增敏剂。作用机制与胰岛素的存在有关，可减少外周组织和肝脏的胰岛素抵抗，增加依赖胰岛素的葡萄糖的处理，并减少肝糖的输出。与磺酰脲类不同，本品不是一个胰岛素促分泌药。其作用机制是高选择性的激动过氧化物酶小体生长因子活化受体γ[PPAR-γ]，PPAR-γ的活化可调节许多控制葡萄糖及脂类代谢的胰岛素相关基因的转录。动物实验表明，本品可减少胰岛素抵抗的高血糖、高胰岛素血症及高三酰甘油。本品引起的代谢变化导致了依赖胰岛素的组织应答的增加。由于本品提高了循环胰岛素的作用(即降低胰岛素抵抗)，因此它不能降低缺乏内源性胰岛素的动物模型的血糖。
2型糖尿病(或非胰岛素依赖性糖尿病，NADDM)。
临床研究表明，吡格列酮可改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍。作用至少可持续1年，在临床对照试验中，吡格列酮与磺酰脲、二甲双胍或胰岛素合用，能提高疗效。吡格列酮的临床试验还选择了脂类异常患者，患者经吡格列酮治疗，可降低三酰甘油水平，增加HDL-C，但LDL及TC则无一致性的改变。
盐酸吡格列酮片，是以盐酸吡格列酮为化学原料制备而成的一种口服制剂，具有改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍作用，用于治疗2型糖尿病的口服片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。

发明内容
本发明的目的，在于补充现有用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂盐酸吡格列酮滴丸。本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸，以盐酸吡格列酮为化学原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。采用以下技术方案进行制备，即可得到本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸[制备方法]1.盐酸吡格列酮[英文名称]Pioglitazonehydrochloride[商品名称]Actos[化学名称](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]苄基]-2，4]噻唑烷二酮盐酸盐[化学结构式] 2.基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9；4.按照配方所给出的比例，准确称取盐酸吡格列酮和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有盐酸吡格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；5.采用自制的或通用的滴丸机(如北京长征天民高科技有限公司生产的TZDW-1型滴丸机)，并调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在(50～90)℃，冷凝剂的温度冷却并保持在(40～-5)℃；6.待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别稳定达到所要求的温度状态时，将含有盐酸吡格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液，置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，冷凝剂可以是液体石蜡、甲基硅油、植物油中的任意一种；7.由滴丸机出口将收缩成型的滴丸取出，去掉表面冷凝剂，干燥即得。
II型糖尿病(NEDDM)是世界第三大疾病——糖尿病的最常见类型，其主要病因是胰岛素抗性，故不宜长期使用胰岛素治疗，而磺酰脲类、双胍类药物不良反应较明显，许多病人不易接受。近年来开发的一类不刺激胰岛素分泌，通过增强靶组织对胰岛素敏感性而起效的降血糖药物即噻唑烷二酮类衍生物，主要有吡格列酮(pioglitazone)，曲格列酮(troglitazone)，环格列酮(ciglitazone)，恩格列酮(englitazone)等，可改善病人体内胰岛素抗性，纠正糖及脂质代谢紊乱，直接改善高糖毒性。此类药物具有不良反应较小，治疗时不会引起低血糖反应等特性，一问世便受到临床的广泛关注。
盐酸吡格列酮片，是以盐酸吡格列酮为化学原料制备而成的一种口服制剂，具有改善胰岛素抵抗患者的胰岛素敏感性，提高胰岛素对细胞的反应性，并改善体内葡萄糖平衡障碍作用，用于治疗2型糖尿病的口服片剂，经临床验证，疗效确切，是临床和家庭用于治疗此类病症的常用药物。
由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂，服用后均存在着溶散时限长、溶出度低、吸收较差、肝肠首过效应和生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果。另外，常规的口服剂型，如片剂、胶囊等，在制备过程中由于有制粒的工艺，因此会产生较大的粉尘污染，一定程度上会对工作人员的身体造成危害，同时也会给环境造成一定污染。再者，常规口服制剂的生产工艺复杂，生产成本较高，从而使患者的用药成本也随之提高，不利于提高广大患者的就医能力，也不利于提高社会的总体健康水平。
本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸与盐酸吡格列酮片相比具有以下有益效果1.本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸，利用表面活性剂为基质，与盐酸吡格列酮一起制成固体分散剂，使药物呈分子、胶体或微晶状态分散于基质中，药物的总表面积增大，且基质为亲水性，对药物具有润湿作用，能使药物迅速溶散成微粒或溶液，因而使药物的溶解和吸收加快，从而提高了生物利用度，发挥高效、速效作用等。
2.本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸，与唾液接触即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不仅起效快，而且不受进食的影响，即饭前饭后均可含化服用，也不会在胃内产生任何残留的有害物质，从而使得患者用药更为安全，同时还具有用药方便、准确的特点。
3.本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸把盐酸吡格列酮与熔融的基质相混合，滴入不相混溶的冷凝液中制成。因此，药物的稳定性高，不易水解、氧化，且操作是在液态下进行，无粉尘污染，不易受晶型的影响，从而保证了药品的质量，增加了稳定性。
4.制备滴丸的生产工艺、设备简单，操作方便，自动化程度高，劳动强度低，生产效率高。同时生产车间无粉尘，也有利于劳动保护和环保。
5.制备滴丸的生产成本通常在同品种其它口服制剂的50％左右，且与口服液相比，滴丸的剂量准确，从而使得患者服用计量容易控制。
具体实施例方式
现以几组具体实施例，就本发明所述盐酸吡格列酮滴丸的制备方法作进一步说明。
1.盐酸吡格列酮[英文名称]Pioglitazonehydrochloride[化学名称](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]苄基]-2，4]噻唑烷二酮盐酸盐。
2.基质聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9；4.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，可得到不同规格的盐酸吡格列酮滴丸。
试验1为了观察盐酸吡格列酮与不同基质在1∶1的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸在质量上的差异，按照1∶1的比例，将盐酸吡格列酮分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有盐酸吡格列酮与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表1。
试验2为了观察盐酸吡格列酮与不同基质在1∶3的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸在质量上的差异，按照1∶3的比例，将盐酸吡格列酮分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有盐酸吡格列酮与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表2。
试验3为了观察盐酸吡格列酮与不同基质在1∶9的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸在质量上的差异，按照1∶9的比例，将盐酸吡格列酮分别与聚乙二醇1000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、司盘40、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体相配合，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到13个含有盐酸吡格列酮与不同基质的药物组合物实验，并得到13组不同的实验结果见表3。
1.盐酸吡格列酮[英文名称]Pioglitazonehydrochloride[化学名称](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]苄基]-2，4]噻唑烷二酮盐酸盐。
2.基质2.1聚乙二醇——英文名Macrogol，2.2硬脂酸聚烃氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate，分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n约为40，2.3泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚，分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH，2.4羧甲基淀粉钠——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在碱性条件下与氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的钠盐，2.5倍他环糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品为环状糊精葡萄糖基转移酶作用于淀粉而生成的7个葡萄糖以α-1，4-糖苷键结合的环状低聚糖；3.配比以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9；4.按照[制备方法]4～7给出的过程进行制备，即可得到不同规格盐酸吡格列酮滴丸。
试验4为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶1的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表4。
试验5为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶3的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表5。
试验6为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶9的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶1的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表6。
试验7为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶1的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表7。
试验8为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶3的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表8。
试验9为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶9的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶5的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表9。
试验10为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶1的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶1的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表10。
试验11为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶3的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶3的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表11。
试验12为了观察盐酸吡格列酮与混合基质在1∶9的配比时所制得的盐酸吡格列酮滴丸的质量差异，将硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、倍他环糊精等4种载体分别和聚乙二醇以1∶10的比例混合均匀作为混合基质，再按照1∶9的比例将盐酸吡格列酮分别与4种不同的混合基质相混合并使均匀，按照制备方法中规定的步骤进行制备，可得到4个盐酸吡格列酮与混合基质所构成的药物组合物实验，并得到4组不同的实验结果见表12。
表1 盐酸吡格列酮与单一基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1)

2 盐酸吡格列酮与单一基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶基质＝1∶3)

表3 盐酸吡格列酮与单一基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶基质＝1∶9)

表4 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶1)

表5 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶3)

表6 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶9)

表7 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶1)

表8 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶3)

表9 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶9)

表10 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶1)

表11 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶3)

表12 盐酸吡格列酮与混合基质的组合实验(盐酸吡格列酮∶混合基质＝1∶9)

1.由表中的结果可以看到当盐酸吡格列酮与基质的比例为1∶1时，其圆整率、丸重差异和硬度等指标均不理想，而溶散时限所受影响不明显。
2.当盐酸吡格列酮与基质的比例为1∶3时，圆整率、丸重差异和硬度等指标稍均开始进入较佳的状态。
3.当盐酸吡格列酮与基质的比例为1∶9时，圆整率、丸重差异和硬度等指标提高已不明显。
4.复合基质的总体效果优于单一基质。
5.附表中的硬度表示方法，采用将滴丸置于玻璃板上，用手指按之，观察其形态变化。“+”表示轻按即变形，“++”表示用力按之变形，“+++”表示按之不变形。
1.程书权，李本权，马红甫.吡格列酮治疗糖尿病应用进展.国外医药2001，22(2)P.1082.邹大进，王奇金.盐酸吡格列酮.中国新药杂志2001年第10卷第6期469页。
权利要求
1.一种用于治疗2型糖尿病的药物组合物吡格列酮滴丸，以吡格列酮为原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成，其中1.1盐酸吡格列酮[英文名称]Pioglitazonehydrochloride[化学名称](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]苄基]-2，4]噻唑烷二酮盐酸盐[化学结构式] 1.2基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；1.3配比以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9。
2.如权利要求1所述的吡格列酮滴丸，其特征在于所述基质是聚乙二醇和硬脂酸聚烃氧40酯或聚乙二醇和泊洛沙姆或聚乙二醇和羧甲基淀粉钠或聚乙二醇和倍他环糊精的混合物；以g或kg为单位，按重量份计，其混合比例为硬脂酸聚烃氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉钠∶聚乙二醇或倍他环糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
3.如权利要求1或2所述的任何一种吡格列酮滴丸，其特征在于所述药物干粉与基质的混合比例为1∶1～1∶5。
4.一种吡格列酮滴丸的制备方法，其特征在于由以下过程构成4.1盐酸吡格列酮[英文名称]Pioglitazonehydrochloride[化学名称](±)-5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)二氧基]苄基]-2，4]噻唑烷二酮盐酸盐。4.2基质聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸聚烃氧40酯、倍他环糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠、硬脂酸、硬脂酸钠、甘油明胶、虫胶等可药用载体中的一种或两种以上的混合物；4.3配比以g或kg为单位，按重量份计，盐酸吡格列酮∶基质＝1∶1～1∶9；4.4按照配方所给出的比例，准确称取盐酸吡格列酮和基质，将其置于加热容器内边搅拌边加热，直至得到含有盐酸吡格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液备用；4.5调整滴丸机的温度控制系统，使滴丸机的滴头温度加热并保持在50℃～90℃，冷凝剂的温度冷却并保持在40℃～-5℃；4.6待滴丸机滴头和冷凝柱内冷凝剂的温度分别达到所要求的温度状态时，将含有盐酸吡格列酮和基质的熔融液和/或乳浊液和/或混悬液置于滴丸机的滴头罐内，滴入冷凝剂中，收缩成型即得。
5.如权利要求4所述吡格列酮滴丸的制备方法，其特征在于所述冷凝剂是甲基硅油或/和液体石蜡或/和植物油。
全文摘要
本发明公开了一种用于治疗糖尿病的药物组合物，特别涉及以盐酸吡格列酮为原料制备而成的一种药物组合物口服制剂。本发明的目的，在于补充现有用于治疗2型糖尿病的口服药物制剂之不足，提供一种生物利用度高，并具有快速释药，快速显效，价格低廉，且在生产中无污染的药物组合物口服制剂盐酸吡格列酮滴丸。本发明所涉及的盐酸吡格列酮滴丸，以盐酸吡格列酮为化学原料，与作为基质的可药用载体一起制备而成。
文档编号A61K31/4427GK1686123SQ20051006600
公开日2005年10月26日 申请日期2005年4月19日 优先权日2005年4月19日
发明者曲韵智, 徐俊福 申请人:北京正大绿洲医药科技有限公司