专利名称：一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末及制备方法
技术领域：
本发明属可再分散纳米药物粉末的制造方法，涉及难溶性药物西罗莫司纳米粒混悬液的干燥组合物筛选及制造方法。
背景技术：
纳米科技的迅速发展，极大地促进生物技术、信息技术等领域的重大发现和技术革命，引发了纳米生物技术及其相关医药产业的跨越式发展。以“药物及治疗基因纳米制剂”为核心的纳米药物制剂理论与技术，正面临历史性的发展机遇。
采用纳米技术，可极大地增加水不溶性药物的比表面积，提高药物在体液中的溶出度，从而显著提高药物的生物利用度，减少个体差异，降低毒副作用。“Elan Inc.”公司采用了一种被称为纳米晶体技术(NanoCrystal技术)的技术平台，用一种特别的打磨技术将药物的粒径降低到极端小的范围(直径≤400nm)。“Elan Inc.”公司采用此技术生产的西罗莫司纳米片，于2001年获得美国FDA的批准并上市销售，成为美国FDA有史以来第一个获批准的“纳米制剂”。
纳米药物粉末是后续纳米固体制剂制造的基础。通过合适的处方和工艺技术，将药物纳米粒混悬液制造成具备再分散性的纳米药物粉末，是纳米药物真正实现产业化的基础。
冷冻干燥和喷雾干燥技术，是液体或者半固体形态药物分散体制造成为固体形态药物常用方法。在药物纳米粒混悬液向纳米药物粉末的物态转换过程中，其核心是制备得到的纳米药物粉末，再分散后的药物粒径，必须与干燥前药物粒径相似或接近。只有这样，才能实现纳米制剂产品的工业化生产，保证临床应用时的安全有效。
然而，在再分散性的纳米药物粉末制造技术领域，一直缺乏系统有效的探索与研究，也缺乏相应的理论指导。纳米药物粉末的再分散性，目前已经成为制约纳米药物产业化的一个重要问题。随着纳米制剂技术的发展，解决该技术问题愈显迫切。
“一种难溶性药物纳米粒及其制备方法”(专利申请号200510061371.1)描述了难溶性药物西罗莫司纳米粒混悬液的制备，以“溶剂扩散-高压乳匀”技术，选择合适的纳米粒保护剂，其药物纳米粒粒径控制在500nm以内。
基于上述方法制备得到的纳米粒子，仅依靠纳米粒表面修饰剂(表面活性剂)，很难实现药物纳米粒的稳定性。采用通常的冷冻干燥或喷雾干燥方法，可伴随粒子结晶之间的粘连和生长，导致快速再分散性的缺失。本发明描述了采用冷冻干燥或喷雾干燥技术，在制造能够保持药物纳米粒原有粒径，以及实现快速再分散特性等方面的应用。

发明内容
本发明的一个目的是提供一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，由西罗莫司纳米粒与冷冻干燥或喷雾干燥保护剂泊洛沙姆188、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮K30组成，西罗莫司纳米粒的重量百分含量为0.6％～100％，保护剂泊洛沙姆188 0％～99.3％，甘露醇0％～93.8％，聚乙烯吡咯烷酮K30 0％～40.9％。
本发明提供的药物纳米粒粉末，遇水再分散后，其平均粒径小于1000nm，或遇水再分散后，其平均粒径小于500nm。
冷冻干燥保护剂选用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或多种的混合物，其用量为总固体量的0％～99.3％(w/w)。
喷雾干燥保护剂选用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或多种的混合物，其用量为总固体量的0～96.4％(w/w)。
冷冻干燥保护剂组成为泊洛沙姆188 0％～99.3％(w/w)，甘露醇0％～90.0％(w/w)，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～40.9％(w/w)。
喷雾干燥保护剂组成为泊洛沙姆188 0％～43.0％(w/w)，甘露醇0％～93.8％(w/w)，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～27.9％(w/w)。
本发明的第二个目的是提供再分散性纳米化药物固体粉末的制备方法，通过以下技术方案实现(1)冷冻干燥法制备取根据申请号200510061371.1公开的方法获得的药物纳米粒混悬液，加入冷冻干燥保护剂溶解后，置于冻干盘中，液面高度为2～3cm，置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-5℃，保温约24～30小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约35℃并保温3小时，共冷冻干燥约34小时，得到纳米药物粉末。经冷冻干燥法制备得到的药物纳米粒粉末，可在蒸馏水中再分散形成药物纳米粒。
(2)喷雾干燥法制备取根据申请号200510061371.1公开的方法获得的药物纳米粒混悬液，分别加入喷雾干燥保护剂溶解，控制喷雾干燥的进风温度130℃，出风温度85℃，物料流速5ml/min，气流速度600L/min，收集得到纳米药物粉末。经喷雾干燥法制备得到的药物纳米粒粉末，可在蒸馏水中再分散形成药物纳米粒。
本发明提供的可再分散药物纳米粒粉末可制备纳米药物固体制剂，制剂形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
本发明提供的这种药物纳米粒及可再分散药物纳米粒粉末，组成简单、方法实用可靠。所选取的主要辅料泊洛沙姆188、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮K30等，均为常用药用辅料。药物纳米粒制造方法采用溶剂扩散-高压乳匀，可工业化生产。再分散药物纳米粒粉末的制造方法采用冷冻干燥和喷雾干燥，具备产业化生产前景。
本发明提供的是一种新的难溶性药物纳米粒混悬液冷冻干燥或喷雾干燥组成，包括提供了纳米粒粒子的冷冻干燥或喷雾干燥保护剂组成，可以减少纳米粒在冻干或喷干过程中的凝聚。本发明同时提供了使用这些保护剂的具体方法。
具体实施例方式
本发明结合实施例作进一步的说明。
实施例一药物纳米粒粉末的冷冻干燥法制备取根据申请号200510061371.1公开的方法获得的药物纳米粒混悬液，用蒸馏水稀释或不经稀释，加入泊洛沙姆188溶解，置于冻干盘中，液面高度为2～3cm，置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-5℃，保温约24～30小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约35℃并保温3小时，共冷冻干燥约34小时，得到纳米药物粉末。
纳米药物粉末加蒸馏水稀释至冻干前相同药物浓度，手摇振荡1min再分散，再分散后的药物纳米粒混悬液，继续用蒸馏水稀释20倍或不经稀释，以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径及表面电位(参见表1)。
研究结果表明，药物纳米粒混悬液直接冷冻干燥，冻干粉末再分散后的粒径显著增加。当药物纳米粒混悬液中加入保护剂泊洛沙姆，随着混悬液中药物浓度的下降，冻干粉末再分散后药物纳米粒的粒径逐渐减小。因此，在冷冻干燥时，需要加入适量冷冻干燥保护剂泊洛沙姆，混悬液中药物的浓度控制在5mg/ml及以下。
表1 不同药物浓度纳米粒混悬液冷冻干燥前后粒径比较(g/100ml)

实施例二药物纳米粒粉末的冷冻干燥法制备取根据申请号200510061371.1公开的方法获得的药物纳米粒混悬液，加蒸馏水稀释至药物浓度为5mg/mL，分别加入处方量甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮K30作为冻干保护剂(参见表2)溶解，置于冻干盘中，液面高度为2～3cm。置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-5℃，保温约24～30小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约35℃并保温3小时，共冷冻干燥约34小时，得到纳米药物粉末。
纳米药物粉末加蒸馏水稀释至冻干前相同药物浓度，手摇振荡1min再分散。再分散后的药物纳米粒混悬液，继续用蒸馏水稀释20倍，以Zetasizer3000HS分析仪测定粒径及表面电位(参见表2)。
表2 药物浓度5mg/mL纳米粒混悬液冷冻干燥前后粒径比较

研究结果表明，在高药物浓度条件下，采用处方量甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮k30作为冻干保护剂，冻干粉末冻干后再分散的药物纳米粒粒径有明显增加。
实施例三药物纳米粒粉末的冷冻干燥法制备取根据申请号200510061371.1公开的方法获得的药物纳米粒混悬液，用蒸馏水稀释至药物浓度2mg/mL，分别加入处方量泊洛沙姆188、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮k30作为冻干保护剂(参见表3)溶解，置于冻干盘中，液面高度为2～3cm，置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-5℃，保温约24～30小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约35℃并保温3小时，共冷冻干燥约34小时，得到纳米药物粉末。
纳米药物粉末加蒸馏水稀释至冻干前相同药物浓度，手摇振荡1min再分散。再分散后的药物纳米粒混悬液，继续用蒸馏水稀释20倍，以Zetasizer3000HS分析仪测定粒径(参见表3)。
研究结果显示，在降低药物浓度条件下，采用合适的冷冻干燥保护剂，可明显改善冻干粉末再分散后的粒径。
表3 药物浓度2mg/mL纳米粒混悬液冷冻干燥前后粒径比较

实施例四药物纳米粒粉末的喷雾干燥法制备取根据申请号200510061371.1公开的方法获得的药物纳米粒混悬液，用蒸馏水稀释或不经稀释，加入甘露醇，溶解，控制喷雾干燥的进风温度130℃，出风温度85℃，物料流速5ml/min，气流速度600L/min，收集得到纳米药物粉末。
纳米药物粉末加蒸馏水稀释至喷干前相同药物浓度，手摇振荡1min再分散，再分散后的药物纳米粒混悬液，继续用蒸馏水稀释20倍或不经稀释，以Zetasizer 3000HS分析仪测定粒径(参见表4)。
研究结果表明，药物纳米粒混悬液直接喷雾干燥，纳米粒再分散后的粒径显著增加。当药物纳米粒混悬液中加入保护剂甘露醇，随着混悬液中药物浓度的下降，冻干粉末再分散后纳米粒的粒径逐渐减小。当药物纳米粒混悬液中药物的浓度控制在5mg/ml及以下，加入适量的保护剂后喷雾干燥，可得到再分散粒径＜500nm的药物纳米粒粉末。
表4 不同药物浓度纳米粒混悬液喷雾干燥前后粒径比较(g/100ml)

实施例五药物纳米粒粉末的喷雾干燥法制备取根据申请号200510061371.1公开的方法获得的药物纳米粒混悬液，加蒸馏水稀释至药物浓度为5mg/mL，分别加入处方量泊洛沙姆188、甘露醇和聚乙烯吡咯烷酮K30作为喷干保护剂(参见表5)溶解，控制喷雾干燥的进风温度130℃，出风温度85℃，物料流速5ml/min，气流速度600L/min，收集得到纳米药物粉末。
纳米药物粉末加蒸馏水稀释至喷干前相同药物浓度，手摇振荡1min再分散，再分散后的药物纳米粒混悬液，继续用蒸馏水稀释20倍，以Zetasizer3000HS分析仪测定粒径(参见表5)。
研究结果表明，将根据专利申请号200510061371.1提供的方法制备得到难溶性药物纳米粒混悬液稀释至药物浓度为5mg/mL，选择合适的喷雾干燥保护剂，可显著改善纳米粒再分散后的粒径。
表5 不同喷雾干燥保护剂对喷干前后药物纳米粒粒径的影响

无需进一步详细阐述，相信采用前面所公开的内容，本领域技术人员可最大限度地应用本发明。因此，前面的实施方案应理解为仅是举例说明，而非以任何方式限制本发明的范围。
权利要求
1.一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是由西罗莫司纳米粒与冷冻干燥保护剂或喷雾干燥保护剂组成，其重量百分含量为西罗莫司纳米粒0.6％～100％，冷冻干燥保护剂0％～99.3％，喷雾干燥保护剂0～96.4％，遇水再分散后，其平均粒径小于1000nm。
2.根据权利要求1所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是遇水再分散后，其平均粒径小于500nm。
3.根据权利要求1所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是冷冻干燥保护剂选用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或多种的混合物，其用量为总固体重量的0％～99.3％。
4.根据权利要求1所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是喷雾干燥保护剂选用聚乙烯吡咯烷酮k30、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、葡萄糖、海藻糖中的一种或多种的混合物，其用量为总固体重量的0～96.4％。
5.根据权利要求1或3所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是冷冻干燥保护剂重量百分组成为泊洛沙姆188 0％～99.3％，甘露醇0％～90.0％，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～40.9％。
6.根据权利要求1或4所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是喷雾干燥保护剂组成为泊洛沙姆188 0％～43.0％(w/w)，甘露醇0％～93.8％(w/w)，聚乙烯吡咯烷酮k30 0％～27.9％(w/w)。
7.根据权利要求1所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末的制备方法，其特征是冷冻干燥方法制备通过以下步骤实现取药物纳米粒混悬液，按照制备要求，加入冷冻干燥保护剂，溶解，置于冻干盘中，液面高度为2～3cm，置冷冻干燥机制品室板层上，-45℃预冻约6～7小时，开启捕水器制冷开关，于预冻保温结束后开启真空泵，当真空度读数降至10帕以下时，逐渐升高制品室温度至-5℃，保温约24～30小时，当制品温度与板层温度接近时，继续升高板层温度至约35℃并保温3小时，共冷冻干燥约34小时，得到纳米药物粉末。
8.根据权利要求1所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末的制备方法，其特征是喷雾干燥方法制备通过以下步骤实现取药物纳米粒混悬液，分别加入喷雾干燥保护剂溶解，控制喷雾干燥的进风温度130℃，出风温度85℃，物料流速5ml/min，气流速度600L/min，收集得到纳米药物粉末。
9.根据权利要求7所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末的制备方法，其特征是经冷冻干燥法制备得到的药物纳米粒粉末，在蒸馏水中再分散形成药物纳米粒。
10.根据权利要求8所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末的制备方法，其特征是经喷雾干燥法制备得到的药物纳米粒粉末，在蒸馏水中再分散形成药物纳米粒。
11.根据权利要求1或7-8任一所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是所述药物纳米粒粉末在制备纳米药物固体制剂中应用。
12.根据权利要求11所述的一种可再分散的难溶性药物纳米粒粉末，其特征是制剂形式为片剂、胶囊剂、颗粒剂。
全文摘要
本发明提供一种可分散性难溶性药物西罗莫司纳米粒粉末，由西罗莫司纳米粒和保护剂组成，其重量百分含量为西罗莫司纳米粒0.6％～100％，冷冻干燥保护剂0％～ 99.3％，喷雾干燥保护剂0～96.4％，遇水再分散后，其平均粒径小于1000nm。本发明纳米粒粉末通过采用冷冻干燥法或喷雾干燥法制备得到。本发明提供的制备方法，可工业化生产，其纳米粒组成简单、方法实用可靠，选用的辅料为常用辅料，具备产业化生产前景。本发明采用的冷冻干燥或喷雾干燥方法可以减少纳米粒在冻干或喷干过程中的凝聚，提供的纳米粒粉末可供制备纳米药物固体制剂，包括片剂、胶囊剂、颗粒剂等。
文档编号A61K31/436GK1771911SQ200510061510
公开日2006年5月17日 申请日期2005年11月10日 优先权日2005年11月10日
发明者胡富强, 袁弘, 应晓英, 杜永忠, 游剑, 田治科 申请人:浙江大学, 浙江医药股份有限公司新昌制药厂