专利名称：Vegf-r2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及药学领域。更具体而言，本发明涉及在式(I)的两个环上均被取代的双环杂环基化合物及其在动物或人类机体中的治疗用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备用于治疗蛋白激酶依赖性疾病的药用组合物中的用途，所述疾病特别是增生性疾病，例如尤其是肿瘤疾病和眼部新血管形成疾病。
背景技术：
蛋白激酶(PKs)是能够催化细胞蛋白质中特定丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸残基磷酸化的酶。这些底物蛋白质的翻译后修饰作为分子开关起调节细胞增殖、活化和/或分化的作用。在多种疾病状态中观察到异常或过度的野生型或突变的PK活性，所述疾病包括良性和恶性增生性疾病。在多种情况下，有可能采用PK抑制剂治疗疾病，例如增生性疾病。
考虑到蛋白激酶数量众多以及增生性和其它PK相关性疾病的种类也非常多，所以长期需要能够用作PK抑制剂并因此治疗这些PK相关疾病的化合物。
发明内容
申请人现在已经发现，式(I)化合物对多种蛋白激酶具有抑制作用。下文中详述的式(I)化合物对下列一或多种蛋白激酶具有特别的抑制作用:EphB4、C-Abl、Bcr-Abl、c-Kit,Raf激酶(例如特别是B-Raf)、转染过程中的重排的原癌基因(RET)、血小板衍生的生长因子受体O3DGF-Rs)、Lck、Hck，最特别是血管内皮生长因子受体(VEGF-Rs)，例如特别是VEGF-R2。另外，式⑴化合物还能够抑制所述激酶的突变体。鉴于这些活性，式⑴化合物可以用于治疗与此类激酶(特别是那些上述激酶)的特别异常或过度活性有关的疾病。
本发明涉及式(I)化合物或其盐:
权利要求
1.式III化合物或其药学上可接受的盐:
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R8和R9—起组合形成具有I个环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被0、1或2个独立选自下列的基团所取代=C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R8和R9—起组合形成在嘧啶环的β位具有I个环氮原子的饱和的5或6元杂环，该杂环被O、I或2个独立选自下列的基团所取代=C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、羟基C1-C4烷基、氨基C1-C4烷基、杂环C1-C4烷基、C1-C4烷酰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷酰基、单-和二 -C1-C4烷基氨基羰基C1-C4烷基、氨基羰基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基羰基和C1-C4烷基磺酰基。
4.权利要求3的化合物或其药学上可接受的盐，具有下式IV:
5.权利要求4的化合物,其中R19、R2(!和R21中的两个为氢，另一个选自氢、甲基、乙基或轻基乙基。
6.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中 R1为氢、甲基或乙基， R3为氢， R5为氢、氟或氯， X为O或S， R8和R9 —起组合形成具有I个环氮原子的饱和的4-7元杂环，该杂环被O、I或2个独立选自下列的基团所取代=C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、C1-C6烷酰基和C1-C6烷基磺酰基; Ar2为苯基或5元单环杂芳基，其中每个杂芳基具有I个环氮原子和O或I个另外的选自N、O或S的环杂原子，其中所述苯基或杂芳基是未取代的或者被1、2或3个独立选自下列的基团所取代:C「C6烷基、C1-C6卤代烷基、卤素、羟基、CO2C1-C6烷基、苯基和C3-C7环烷基; m为0、1或2。
7.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2为苯基，其中所述苯基是未取代的或者被I或2个独立选自下列的基团所取代:1 素、C1-C4烧基、C1-C4烧氧基、C1-C4齒代烷基和卤代C1-C4烷氧基。
8.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2S5元单环杂芳基，该杂芳基具有I个环氮原子和O或I个另外的选自N和O的环杂原子，其中所述杂芳基是未取代的或者被I或2个独立选自下列的基团所取代=C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、卤代C1-C4烷氧基、卤素、氨基、氨基C1-C4烷基、单-和二 -C1-C4烷基氨基C1-C4烷基、单-和二 -C1-C4烷基氨基、羟基、CO2C1-C4烷基、苯基Ctl-C4烷基、C3-C6环烷基Ctl-C2烷基、氨基磺酰基和单-和二 -C1-C4烷基氨基磺酰基。
9.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ar2具有下式:其中:
10.权利要求9的化合物，其中R22选自异丙基、叔-丁基、环丙基、环丁基、1-甲基-环丙基、1-三氟甲基-环丙基、1-乙基-环丙基、1-甲基环丁基、1-乙基环丁基、羟基-叔-丁基和三氟甲基；并且 Z为O。
11.权利要求1的化合物，其中R7为氢。
12.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求1的化合物和至少一种可药用载体。
13.具有下式的化合物或其药学上可接受的盐:
14.药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求13的化合物和至少一种可药用载体。
15.药用组合产品，所述产品包含治疗有效量的权利要求13的化合物和一或多种其它治疗活性药物。
16.权利要求13的化合物在生产用于在个体中抑制VEGF-R活性的药物中的用途。
17.权利要求13的化合物在生产用于在个体中治疗由VEGF-R介导的疾病或病症的药物中的用途，所述疾病或病症选自老年黄斑变性、糖尿病性视网膜病、视网膜色素变性、视网膜病和地图状萎缩。
全文摘要
本发明涉及VEGF-R2的吡啶氧基吲哚类抑制剂及其用于治疗疾病的用途。具体而言，本发明涉及新的式(I)有机化合物及其在动物或人类机体治疗中的用途，还涉及含有式(I)化合物的药用组合物以及式(I)化合物在制备药用组合物中的用途，用于治疗蛋白激酶依赖性疾病，特别是增生性疾病，例如用于治疗肿瘤疾病和眼新血管疾病。
文档编号A61K31/519GK103193773SQ20131010139
公开日2013年7月10日 申请日期2009年12月7日 优先权日2008年12月9日
发明者G·D·阿尔特曼三世, J·M·埃利奥特, 嵇楠, 刘东雷, F·马, N·马伊诺尔菲, E·梅莱迪特, K·米兰达, J·J·鲍尔斯, C·拉奥 申请人:诺瓦提斯公司