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一类新型有机膦化合物及其制备方法和应用的制作方法
专利名称：一类新型有机膦化合物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种新型有机膦化合物及其制备方法和应用。
背景技术：
冠心病是威胁人类健康最严重的疾病之一。在我国，冠心病的发病率以及死亡率均呈上升趋势。2007年，卫生部公布的资料显示我国每年死于心血管疾病的约300万人，已成为我国城乡人群的第一位死亡原因，占我国居民死亡原因的近40%。心肌灌注显像用于心脏病无创检查始于上世纪70年代，其巨大的诊断价值已在世界范围内被广泛接受，成为目前冠心病诊断、疗效评价以及预后判断的最重要的影像学方法之一。心肌灌注单光子发射计算机断层(SPECT)显像技术是当前临床上用于冠心病检测的无创性灌注显像的主要方法。但是，SPECT显像技术存在一定缺点，比如SPECT显像的 空间及时间分辨率不高，缺乏组织衰减校正的有效方法，临近心脏的高放射性摄取易对心肌成像造成影响等等。与SPECT相比，正电子发射断层(PET)显像有更高的空间和时间分辨率，可以有效降低组织衰减，利用标准的组织衰减校正方法可以做到冠状血流的绝对定量。特别是PET与CT结合在一起，提高了定位的准确性。另外，正电子核素的短半衰期可有效减少靶组织周围的辐射剂量，短半衰期也能缩短静息和运动显像间隔。常用的心肌灌注PET显像剂包括=15O-H20,13N-NH3和82Rb等。但上述显像剂半衰期均较短，临床应用还受到很大的限制。而18F相对于其他正电子核素，半衰期较长(t1/2=109. 8min);具有较低的正电子能量(512keV)，对正常组织的辐射损伤较小；其范德华半径(1.35 A)与氢(1.2 A)相似，对标记化合物的生物活性影响较小，因此，研制新型的氟-18标记的心肌灌注显像剂具有重要的现实意义。心肌组织中，线粒体的重量约占30%。线粒体在细胞能量产生过程中起着非常重要的作用，线粒体的数量与细胞的能量需求有关。新陈代谢活跃的器官，如心脏等，其细胞内含有大量线粒体。线粒体作为独特的细胞器官，具有高达ISOmV的跨膜电位，而亲脂性的阳离子，通过被动扩散进入细胞，再利用跨膜电位可以富集于线粒体中，从而在心脏得以摄取。最近报道的几种PET心肌灌注显像剂均为亲脂性阳离子化合物物，如[18FlFTPP, [18F]FBnTP, 5-[18F]FPTP, [18F] 3等。如何优化这类化合物的制备过程以及生物性能是本技术领域需要解决的课题。
发明内容
本发明的目的是提供一类生物性能好、心脏初始摄取值高、制备简单及使用成本低的有机膦化合物，以及能够应用在心肌灌注正电子发射型计算机断层显像领域的氟-18标记的该有机膦化合物。本发明的另一个目是提供所述化合物的制备方法。本发明的再一个目的是提供所述氟-18标记的有机膦化合物的应用。为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案
提供一类有机膦化合物，其结构式如下式(I)所示
权利要求
1.一类有机膦化合物，其结构 式如下式(I)所示
2.权利要求I所述的有机膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯环对位且F是19F,所述的有机膦化合物分子式为[19F]FMBTP，结构式为
3.权利要求I所述的有机膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯环对位且F是18F,所述的有机膦化合物分子式为[18F]FMBTP，结构式为
4.权利要求I所述的有机膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯环间位且F是19F,所述的有机膦化合物分子式为[19F]mFMBTP，结构式为
5.权利要求I所述的有机膦化合物，其特征在于所述式(I)中的氟代甲基位于苯环间位且F是18F,所述的有机膦化合物分子式为[18F]mFMBTP，结构式为
6.权利要求2所述的化合物的制备方法，包括如下步骤(1)[19F]BMFMB 的合成 无水无氧条件下，将1，4_ 二(溴甲基)苯和四丁基氟化铵在无水乙腈中100°C反应过夜，冷却至室温，浓缩，经展开剂为石油醚的硅胶柱纯化，得到I-(溴甲基)-4-(氟甲基)苯([19F]BMFMB)；(2)[19F] FMBTP 的合成 无水无氧条件下，将步骤(I)制得的[19F]BMFMB和三苯基磷在无水乙腈中75°C反应3小时，冷却至室温，过滤，浓缩，经石油醚/乙酸乙酯=1/1洗，得到[19F]FMBTP。
7.权利要求3所述的化合物的制备方法，包括如下步骤(1)[18F]BMFMB 的合成K222,K2CO3^18 [F]F^P 1，4_ 二 (溴甲基)苯在无水乙腈中 100°C反应 6min，得到[18F]BMFMB ；(2)[18F] FMBTP 的合成 将步骤(I)得到的[18F]BMFMB与三苯基磷85°C反应12min，得到[18F]FMBTP。
8.权利要求4所述的化合物的制备方法，包括如下步骤(1)[19FJmBMFMB 的合成 无水无氧条件下，将1，3-二(溴甲基)苯和KF. 2H20在无水乙腈中100°C反应过夜，冷却至室温，浓缩，经展开剂为石油醚的硅胶柱纯化，得到1_(溴甲基)-3-(氟甲基)苯([19F]mBMFMB)；(2)[19FJmFMBTP 的合成 无水无氧条件下，将步骤(I)制得的[19F]BMFMB和三苯基磷在无水乙腈中85°C反应5小时，冷却至室温，母液浓缩，粗产物柱色谱分离二氯甲烷甲醇=20:1，最后得到[19F]mFMBTP。
9.权利要求5所述的化合物的制备方法，包括如下步骤(1)[18FJmBMFMB 的合成 将K222、K2CO3、18 [F]F-和1，3_ 二 (溴甲基)苯在无水乙腈中100°C反应6min，得到[18F]mBMFMB ；(2)[18FJmFMBTP 的合成 将步骤(I)得到的[18F]mBMFMB与三苯基磷85°C反应12min，得到[18F]mFMBTP。
10.权利要求I所述的有机膦化合物在制备心肌灌注显像剂中的应用。
全文摘要
本发明提供一类有机膦化合物，其结构式如下式(1)所示，其中，氟代甲基位于苯环对位或间位，F是19F或18F。本发明所述的有机膦化合物具有稳定性好、心脏初始摄取值高、靶与非靶比值高等优良性能。尤其是本发明所述以放射性氟-18标记的有机膦阳离子化合物，具有化学稳定性及生物性能好，放射化学纯度与心脏初始摄取值高、制备简单、使用成本较低等优点，可作为一种新型氟-18标记的PET心肌灌注显像剂应用在放射性药物化学和临床核医学技术领域中。
文档编号A61K101/02GK102898470SQ20121043222
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月2日 优先权日2012年11月2日
发明者张现忠, 赵祚全, 张明如, 刘畅, 郭志德 申请人:北京师范大学
产品知识
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