专利名称：马杜霉素(铵)液体剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及作为预防和治疗鸡球虫病的马杜霉素(铵)新剂型。
马杜霉素是目前所发现的聚醚类抗生素中效力最强的离子载体抗球虫抗生素，最早由美国氰胺公司开发，1989年通过美国FDA批准上市。马杜霉素铵是马杜霉素的铵盐，发酵产物马杜霉素菌丝体提取纯化过程中铵化而成。马杜霉素(铵)不溶于水，可溶于许多有机溶剂。目前生产马杜霉素(铵)的国内外厂家很多，剂型为粗制品、精制品和预混剂，使用方式都是作为饲料添加剂，美国FDA规定，仅作预防鸡球虫病，每吨饲料添加4.54至5.45克马杜霉素铵，即5PPM，当马杜霉素(铵)的量超过5PPM时，鸡羽毛减少，增重受影响，严重时，食欲下降，腿脚发软，站立不稳，眼睑肿胀，眼分泌物多。在生产实际中，由于工艺难度及客观上的原因，对如此低浓度的马杜霉素(铵)用量，药物很难均匀地分布于饲料中，造成部分鸡食入药量多而中毒，部分鸡食入药量少达不到预防效果，而且鸡生病时，饮食减少，食入的药量更达不到治疗效果，而此时只有饮水正常甚至增加。
马杜霉素(铵)预混剂，用户使用时，需要逐级拌匀放大，使用比较麻烦。FDA规定仅用于预防鸡球虫病，对治疗作用没提及，国内虽有厂家在说明书指明有较好治疗作用，这种说法不科学，无依据，预混剂治疗效果差。
本发明的目的在于克服上述不足，提供一种马杜霉素(铵)的新剂型用于鸡饮水中，或用水稀释后拌在饲料中，能使鸡群中每只鸡相对均匀定量地食(饮)入药物，使预防及治疗效果更佳。
为了实现上述发明目的，本发明提出一种马杜霉素(铵)的液体剂，此液体剂可以有两种组成方式1)由马杜霉素(铵)，至少一种能溶解马杜霉素(铵)的有机溶剂，至少一种能乳化马杜霉素(铵)溶液的乳化剂组成，制备方法为可以把马杜霉素(铵)充分溶解于有机溶剂，再加入乳化剂充分混匀即可，或可把有机溶剂与乳化剂充分混匀后加入马杜霉素(铵)充分溶解；2)由马杜霉素(铵)，至少一种能溶解马杜霉素(铵)并能直接溶于水的有机溶剂组成，马杜霉素(铵)溶于此有机溶剂中即可。
上述1)中能溶解马杜霉素(铵)的有机溶剂可以为乙酸乙酯、丙酮、乙醚、松节油、乙酸丁酯、丁酸丁酯、苯甲醇、异戊醚、环己酮、邻苯二甲酸二丁酯、丁醚、乙二醚、己烷等，至少一种能乳化马杜霉素(铵)溶液的乳化剂为吐温类乳化剂，司本类乳化剂、曲拉通类乳化剂等，吐温类乳化剂可以为吐温80、吐温20，司本类乳化剂可以为司本80，曲拉通类乳化剂可以为曲拉通X-100。
上述2)中至少一种能溶解马杜霉素(铵)并能使溶液直接溶于水的有机溶剂可以为甲醇、乙醇、丙醇等。
通过上述发明构思的简单描述，我们可以理解本发明解决了马杜霉素(铵)作为不溶于水药物用于治疗鸡球虫病药的效果不佳。难以与饲料混匀由此而造成的毒副作用等缺陷，本发明的构思在于将水不溶性药物马杜霉素(铵)溶于有机溶剂，加乳化剂乳化，再将此乳剂用水稀释至2.5PPM，用于鸡饮水，或用水稀释后至一定浓度再拌于饲料中配成5PPM，让鸡食入；本发明也可将水不溶性药物马杜霉素(铵)溶于某些有机溶剂后能直接溶于水中，按照上述方法给鸡使用。
本发明在前述发明技术特征描述及后面实施例中都未指明液体剂中马杜霉素(铵)含量，原因在于制成的马杜霉素(铵)液体剂使用时根据其中马杜霉素(铵)含量可以用水稀释至一定浓度，本技术方案中，只要马杜霉素(铵)溶于有机溶剂或马杜霉素(铵)溶液乳化均匀即可。本发明另一个需声明的是原料写成马杜霉素(铵)是指即可以用马杜霉素，也可以用马杜霉素的铵盐马杜霉素铵，本发明后面实施例中有机溶剂与乳化剂的比例为体积比。
实例1、以乙酸丁酯为有机溶剂，吐温80为乳化剂，先制成马杜霉素铵乙酸手酯溶液，然后加入下述三种比例的吐温80，充分混匀即可以制成三种乳化不等的液体剂(1)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶吐温80＝6∶1(2)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶吐温80＝1∶5(3)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶吐温80＝2∶12、以乙醚为有机溶剂，以吐温80为乳化剂，同例1制成马杜霉素铵乙醚溶液，分别与下述三种比例的吐温80充分混匀即可制成三种乳化不等的马杜霉素乙醚溶液乳化剂(1)马杜霉素铵乙醚溶液∶吐温80＝9∶1(2)马杜霉素铵乙醚溶液∶吐温80＝1∶7(3)马杜霉素铵乙醚溶液∶吐温80＝1∶13、以松节油为有机溶剂，吐温80为乳化剂，同例1制成马杜霉素铵松节油溶液，分别与下述三种比例的吐温80混匀即制成三种乳化不等的液体剂。
(1)马杜霉素铵松节油溶液∶吐温80＝10∶1(2)马杜霉素铵松节油溶液∶吐温80＝1∶2(3)马杜霉素铵松节油溶液∶吐温80＝3∶14、以乙酸丁酯为有机溶剂，以司本80为乳化剂，先制成马杜霉素铵乙酸丁酯溶液，再分别与下述三种比例的司本80混匀即制成三种乳化不等的液体剂(1)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶司本80＝40∶1(2)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶司本80＝1∶5(3)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶司本80＝10∶15、以乙醚为有机溶剂，以司本80为乳化剂，先制成马杜霉素铵乙醚溶液，再分别以下述三种比例的司本80混匀即可制成之种乳化不等的马杜霉素铵液体剂(1)马杜霉素铵乙醚溶液∶司本80＝50∶1(2)马杜霉素铵乙醚溶液∶司本80＝1∶8(3)马杜霉素铵乙醚溶液∶司本80＝8∶1
6、以松节油为有机溶剂，以司本80为乳化剂，先制成马杜霉素松节油溶液，再分别以下述三种比例的司本80混匀即可制成三种乳化不等的马杜霉素铵液体剂(1)马杜霉素铵松节油溶液∶司本80＝20∶1(2)马杜霉素铵松节油溶液∶司本80＝1∶4(3)马杜霉素铵松节油溶液∶司本80＝4∶17、以乙酸丁酯为有机溶剂，以拉通X-100为乳化剂，马杜霉素铵乙酸丁酯溶液可以与下述三种比例的曲拉通X-100混匀，即可制成三种乳化不等的马杜霉素铵液体剂(1)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶曲拉通X-100＝20∶1(2)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶曲拉通X-100＝1∶10(3)马杜霉素铵乙酸丁酯溶液∶曲拉通X-100＝2∶18、以乙醚为有机溶剂，以曲拉通X-100为乳化剂，马杜霉素铵乙醚溶液可以与下述三种比例的曲拉通X-100混匀，即可制成三种乳化不等的马杜霉素铵液体剂。
(1)马杜霉素铵乙醚溶液∶曲拉通X-100＝20∶1(2)马杜霉素铵乙醚溶液∶曲拉通X-100＝1∶6(3)马杜霉素铵乙醚溶液∶曲拉通X-100＝1∶19、以松节油为有机溶剂，曲拉通X-100为乳化剂，马杜霉素铵松节油溶液分别与下述三种比例的曲拉通X-100混匀即可制成乳化不等的马杜霉素铵液体剂(1)马杜霉素铵松节油溶液∶曲拉通X-100＝14∶1
(2)马杜霉素铵松节油溶液∶曲拉通X-100＝1∶4(3)马杜霉素铵松节油溶液∶曲拉通X-100＝3∶110、马杜霉素铵直接溶解于甲醇(含量以较高为佳)即成为液体剂，使用时根据含量稀释成治疗浓度；也可直接溶于乙醇或丙醇中制成液体剂。
11、在甲醇、乙醇、丙醇的任何二种混合液中或三种混合液中溶解马杜霉素铵制成液体剂。
12、本发明产品与马杜霉素(铵)预混剂的对比试验。本实验以2份含6.67％马杜霉素铵(含马杜霉素5％)的乙酸丁酯溶液与1份吐温80配比，充分混合，制成马杜霉素铵液体剂；进行下列试验(1)与马杜霉素铵预混剂作急性毒性对比对照试验将80羽1斤左右的艾维因肉鸡分成8组，每组10羽，第1-4组按每食1kg饲料分另在饮水中加入0.05ml、0.1ml、0.2ml、0.4ml的马杜霉素铵液体剂，充分搅和饮水，给鸡自由饮服，第5-8组在饲料中添加马杜霉素铵预混剂，饲料中马杜霉素铵分别为5ppm、10ppm、20ppm、40ppm(剂量与1-4组相对应)给鸡自由采食，在相同的饲料饲喂条件下，连续用药4天。结果见表，表中第4组与第8组用同样剂量的马杜霉素铵，前者用液体剂饮饲，后者用固体剂食饲，结果第4组正常3羽，精神差4羽，瘫痪3羽，而第8组无1羽正常，精神差1羽，瘫痪5羽，另有4羽死亡。
表1马杜霉素(铵)液体剂与预混剂急性毒性对比试验结果
<p>结果表明，马杜霉素铵作固体剂使用比液体剂使用，对鸡的毒性大。
(2)与预混剂(固体剂)治疗鸡球虫病的比较将20羽22日龄的石崎杂鸡分成两组，每组各10羽，每羽鸡灌服5×104个毒害艾维尔球虫卵囊，于攻虫后的第5天，20羽鸡全部发病，第6天，一组鸡用1％马杜霉素预混剂拌在饲料中治疗，马杜霉素在饲料中的浓度为5ppm；另一组鸡用液体剂兑于鸡饮水治疗，使用浓度为2.5ppm。两组鸡均连续用药，用液体剂组于用药后的第4天，10羽鸡全部治愈，用预混剂组于用药后的第4天仅3羽鸡治愈，至第9天共治愈8羽，另有2羽死亡。结果表明，马杜霉素液体剂治疗鸡球虫病明显优于马杜霉素预混剂。
(3)与“三字球虫粉”、“鸡宝20”治鸡球虫病的比较将30羽22日龄石崎杀交鸡分成三组，每组各10羽，每羽鸡灌服5×104个毒害艾美尔球虫卵囊，于攻虫后的第5天，30羽鸡全部发病。第6天，一组鸡用马杜霉素液体剂兑于鸡饮水治疗，使用浓度为2.5ppm；一组用鸡宝20治疗，按每克鸡宝20药粉兑和1.2公斤鸡的饮水；一组用三字球虫粉治疗，按每克三字球虫粉兑水1公斤，鸡的饮水，三组鸡均自由饮饲，连续用药，于用药后的第4天，三组鸡(30羽)全部治愈。结果表明，马杜霉素液体剂治疗鸡球虫病效果同于进口的抗球虫药品——三字球虫粉和鸡宝20。马杜霉素在停药后5至7天，鸡体内即无药物残留，而三字球虫粉和鸡宝20为化学药物，停药后7天，鸡体内仍有残留。
权利要求
1.一种马杜霉素(铵)液体剂，其特征在于a、此液体剂由马杜霉素(铵)、至少一种能溶解马杜霉素(铵)的有机溶剂及至少一种能乳化马杜霉素(铵)溶液的乳化剂组成；b、此液体剂由下述方法制成马杜霉素(铵)加入到上述有机溶剂中充分溶解，与乳化剂充分混匀，或上述有机溶剂与乳化剂混匀后加入马杜霉素(铵)充分溶解；或者c、此液体剂由马杜霉素(铵)，溶解于至少一种能溶解马杜霉素(铵)后的溶液能直接溶于水的有机溶剂。
2.一种如权利要求1所述的马杜霉素(铵)液体剂，其特征在于所述的至少一种能溶解与杜霉素(铵)的有机溶剂可以为乙酸乙酯、丙酮、乙醚、松节油、乙酸丁酯、丁酸丁酯、苯甲醇、异戊醚、环己酮、邻苯二甲酸二丁酯、丁醚、乙二醚、乙烷等，至少一种能乳化马杜霉素(铵)溶液的乳化剂可以为吐温类乳化剂，司本类乳化剂、曲拉通类乳化剂。
3.一种如权利要求1所述的马杜霉素(铵)液体剂，其特征在于其中所述有机溶剂为乙酸丁酯、乙醚、松节油、丁酸丁酯、苯甲醇、环己酮、乳化剂为吐温80、吐温20、司本80、曲拉通X-100。
4.一种如权利要求1所述的马杜霉素(铵)液体剂，其特征在于所述至少一种能溶解马杜霉素(铵)并能使溶液直接溶于水的有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇等。
全文摘要
本发明涉及一种预防和治疗鸡球虫病的马杜霉素(铵)的液体剂，它是以马杜霉素(铵)溶于有机溶剂后加乳化剂乳化而成或马杜霉素(铵)溶于某些有机溶液直接制成，此液体剂稀释至预防或治疗浓度和于鸡饮水中，马杜霉素(铵)制成液体剂可分散均匀性，从而对抗鸡球虫病效果更好及减少对鸡毒性。
文档编号A61K9/08GK1129100SQ9510035
公开日1996年8月21日 申请日期1995年2月16日 优先权日1995年2月16日
发明者姜正才 申请人:姜正才