专利名称：使用三环化合物制备治疗记忆识别失调的药物的制作方法
技术领域：
本发明涉及使用三环化合物制备治疗记忆/识别失调的药物。更具体讲，本发明涉及用通式(I)的化合物， ，右旋体(I)以及它们与药物上可以接受的酸或碱生成的盐，制备治疗记忆/识别失调的药物。
考虑到可以使通式(I)的化合物成盐的碱的能力，可以使用钠、钾、钙或铝的氢氧化物，碱金属或碱土金属的碳酸盐，或有机碱，例如三乙胺、苄胺、二乙醇胺、叔丁胺、二环己基胺、精氨酸等类似的碱使之成盐。
可以与通式(I)的化合物成盐的酸有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、草果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸、柠檬酸等，当然不只限于这些酸。
按照本发明，最有用的通式(I)的化合物为右旋tianeptinve的钠盐，或右旋7—〔(3—氯—6—甲基—6，11—二氢二苯并〔C，F〕〔1，2〕硫杂氮杂卓—11基)氨基〕庚酸钠的5，5—二氧化物。
Tianeptine见于法国专利FR2104728(实施例3)。该专利FR2104728的权利要求中使用tianeptine及它的衍生物治疗精神神经疾病，疼痛和咳嗽。法国专利FR2635461报道tianeptine及它的衍生物治疗精神紧张。
后来的研究表明tianeptine对记忆有明显的影响。这方面的报道见于-S.E.File et al.inDrug Development Research，1991，23，47-56；-R.Jaffard et al.inJournal de Psychiatrie Biologique et Thérapeutique，1989，special No.，March，37-39；-R.Jaffard et al.inAbstracts of the XVIthCINP Congress，Munich(Germany)，5-19 August1988；Psychopharmacology，1988，96(suppl)，31.02.32，p.275-R Jaffard et al.inBehavioural Pharmacology.1991，2，37-46-C.Lebrun et al.inEuropean Psychiatry.1993，8(suppl.2)，81s-88sR.Jaffard et al.in Presse Médicale，1991，20，37，1812-1816.
本申请人出人意料发现右旋tianeptine显示的药理作用比观察到的外消旋tianeptine的作用优越。这些性质使得它可以用来治疗记忆和识别失调，治疗与脑龄有关的神经一行为疾患，以及治疗与神经系统的急性或慢性退化性疾病有关的神经一行为疾患，例如阿尔茨海默病、皮克病、科尔萨科夫综合症、中风、脊柱损伤、肌萎缩性外侧或多侧硬化。
小鼠上得到的结果可从人上得到。在功效上，假定可以通过编码与海马有关的思路来测定失去记忆的速度，在特殊的逻辑关系中主要运用相似的成功经验表示的记忆测定能够适用于评价人的年龄对长期记忆的影响(见于C，Lebrum et al.，European Psychiatry，1993，8(suppl，2)，81s—88s)。可以看到在正常和病理状态的长期健忘中包括的一些基本的大脑机理是人猴和啮齿动物所共有的(Squire，Psychological Review，1992，99，195—231)。
进一步讲，右旋体显示满意的毒理和药代动力学要求。在大鼠中，右旋体的生物利用度为29％，而外消旋体的生物利用度只有11％。它在口服以后吸收迅速(tmax＝0.15小时)。它的半衰期为1.8小时。与左旋异构体及外消旋体不同，左旋体和外消旋体以剂量依赖形式(5，10和15mg/kg)降低排泄物和5HTP—诱发的震颤的数目，而右旋体无明显影响。这样一来，与外消施体及左旋异构体相反，右旋体对5—羟色胺的传导无影响。
通式(I)的化合物或它们的可以药用的盐将现在药物剂型之中，这些剂型适合于口服和非肠道给药，尤其适用于静脉注射、经皮、鼻、直肠、经舌、眼或呼吸给药，特别是注射剂、滴耳剂、滴眼剂、滴鼻剂、片剂、舌下片，放置于舌下的制剂，胶囊，包括硬明胶胶囊，锭剂、栓剂、乳剂、软膏剂，皮肤凝胶等等。
剂量随患者的年龄、体重、给药途径、治疗的症状的性质及治疗手段而变，剂量范围为每次剂量0.1mg至100mg。
下面的实施例用来说明本发明，但不带任何限制意味。实施例1右旋7—〔(3—氯—6—甲基—6，11—二氢二苯并〔c，f〕(1，2〕硫杂氮杂卓—11—基)氨基〕庚酸钠的5，5—二氧化物(或称tiacneptine的右旋体)的立体未属性合成将11—氨基—3—氯—6—甲基—6，11—二氢二苯并〔c，f〕1，2〕硫杂氮杂卓5，5—二氧化物溶解，与7—溴庚酸乙酯缩合，生成的酯皂化。步骤A11—氨基—3—氯—6—甲基—6，11—二氢二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫杂氮杂卓5，5—二氧化物的左旋二苯甲酸基酒石酸盐将162mmol左旋二苯甲酰基酒石酸—水合物溶于400ml96％的乙醇中，然后加到162mmol1—氨基—3—氯—6—甲基—6，11—二氢—二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫杂氮杂卓5，5—二氧化物与600ml96％乙醇的悬浮液中。混合物室温搅拌3小时。滤出生成的沉淀并干燥，在96％的乙醇中重结晶两次，得到预期的产物。异构体的纯度为99％。步骤B右旋7—〔(3—氯—6—甲基—6，11—二氢二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫杂氮杂卓—11—基)氨基〕庚酸乙酯的5，5—二氧化物43.5mmol上步得到的化合物与0.5M碳酸钠混合后用二氯甲烷萃取。有机层干燥蒸发。往得到的白色固体中加200ml无水乙醇和10g无水碳酸钾。使混合物回流并滴加65.4mmol7—溴庚酸乙酯。反应混合物在氮气保护和避光下回流3天。反应混合物过滤，滤液浓缩，残留物溶入乙醚中。滤去不溶物，滤液浓缩。油状物用异丙醚溶解，滤出沉淀，干燥，得预期的产物。步骤C右旋7—〔(3—6—甲基—6，11—二氢二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫杂氮杂卓—11(基)氨基〕庚酸钠的5，5—二氧化物将42mmol上步得到的化合物置于含45ml 96％的乙醇和45ml 1N氢氧化钠的混合物中。混合物室温搅拌过夜，蒸去乙醇后用二氯甲烷洗，水相用45ml 1N的盐酸中和。用二氯甲烷萃取对应的酸，有机层干燥并蒸发，生成的酸用硅胶柱层析纯化，用二氯甲烷/甲酸(98∶2)洗脱。溶解于计算量的1N氢氧化钠溶液使转化为对应的钠盐。加入50ml水后，期待的产物冷冻干燥。旋光〔a〕D20＝+9.2°(C＝5.0mg/mol，95％乙醇)元素分析C％H％N％计算值54.965.276.1 0实验值55.085.496.16对映纯度用液相色谱证实。柱子为15cm长，内径为4.6mm，流动相为20mM KH2PO4，pH6.1/乙醇，8∶2，流速为0.9ml/分，温度为室温，检测紫外波长为220nm，溶液为0.5mg/ml的磷酸钾缓冲溶液，pH6.1，注射量为2μl。
在这些条件下化合物的对映纯度在99％以上。实施例2右旋tianeptine的药理试验比较tianeptine及右旋体对小鼠简单空间识别(T型迷宫)的自发改变、识别的获得和保留的影响以前的结果表明tianeptine促进小鼠对T型迷宫测定的简单空间识别的自发改变获得和保留。tianeptine的促进效应曾经使用的装置在两个不同的实验中观察到，不过这种相同的装置安放在不同的环境(房间)中，实验由不同的研究人员完成(见于Jaffard et al.Bahav.Pharmacol.，1991，2，37—46)。本实验的目标是使用相同的试验比较tianeptine和它的右旋体的影响。
本实验的原理是哺乳动物在碰到两种可取方向之间和可以去的地方及它们不熟悉的地方的探索进行选择时占有的倾向。几次连续放到使进入T型迷宫的动物将优先走向它从未见过的臂。为了使这种行为变得明显，动物显然需要记住最后一次看到的臂。这种记忆包括所谓的工作记忆。使小鼠进入学习状态(获得)，在此期间它不得不连续多次在两臂之间进行选择，直至连续5次选择研究者测定的一根臂。为了评价小鼠是否确实保留了在获得试验中它已经学到的东西，可以让小鼠于24小时后再进行同样的试验。通过达到连续5次成功的尝试前进行的实验次数来测定保留的程度。技术和方法动物36只14周至16周的雄性BALB/C株小鼠，它们事先未用于任何实验。开始实验的前15天，把它们分别置于笼中(空调，22℃)，动物室提供12小时人工的亮—暗循环(早7点开始)。
仪器T型迷宫由灰色有机玻璃制作。中央通道和两个完成的臂长35cm、宽10cm、高20cm。从中央通道由垂直的可调节的门将起始的小空间分开。通向每根臂的通路也安装有门。使用的仪器是半自动的，饲料的供给和门的关闭均由微型计算机按照事先制订的程序控制。
实验方案所有试验都在上午9点至下午4点之间进行，试验4天(从D1至D4)，中间不间断。动物进食的比例降低到习惯试验(D1和D2)的随意体重的83％至84％，以及改变和空间识别试验(D13和D4)体重的87％至88％)。成习惯试验(D1至D2)本实验由两次10分钟的成习惯阶段组成(自由探索，每天经历1个成习惯阶段)。动物置于仪器中，所有的门都打开。自发改变和获得性识别(D3)这两个试验都在第3于进行，不间断。动物都做标记以便测定改变(头6次尝试)和获得性空间识别的比例(后面的尝试)。在头6次尝试期间，两臂的末端部都没有食物。在每次尝试期间，动物都在起始的空间放30秒钟(为两次尝试间的间隙)打开接近中央通道的门，小鼠能选择两个臂，并在臂中呆30秒钟。发现正常动物改变它的连续选择(大约65％变化)。从第6次尝试开始，只在1个臂的末端放食物，而且总在同一根臂的末端放食物，选择的放食物的臂是小鼠在头6次尝试中很少去的臂。试验一直延续到动物达到了5次连续的尝试5次正确响应的水平。空间识别的保留(D4)进行本试验的条件与获得性试验的条件一样(强化同一个臂)，最少连续尝试10次，或10次以上，直至达到5/5的标准。尝试的次数不能多于20次。治疗和分组36只小鼠分为3组，每组12只，根据分组的情况，在实验期间3组动物分别接受tianeptine、右旋tianeptine及安慰剂。在第3天(改变＋获得)和第4天(保留)试验前30分钟动物腹膜内给药，剂量均为10mg/kg。对照组仅给予溶剂，即0.1ml/10g生理盐水。结果分析所有的值都用平均值与它们的标准误表示。与改变相关的结果(％)、达到获得性和保留的标准所需要尝试的次数、以及在头5次和头10尝试中正确响应的次数都通过变异分析(ANOVA)进行组间比较(疗效)，接着比较成对的实验组(Fischer的F检验)。通过头20次尝试中正确响应的次数或者通过20次尝试以内已经达到标准的动物的等价性比较组间获得性行为。结果1.识别的获得试验的头20次尝试中正确响应的次数Tianeptine 12.75±0.77右旋tianeptine 14.83±0.75安慰剂 13.58±0.86右旋tianeptine组获得的结果优于安慰剂组和外消旋tianep-tine组。2.识别的保留满足标准的尝试组间有显著差异。实验组的行为超出安慰剂组。服用右旋tianeptine的组观察到最大的改善。
Tianeptine 8.58±0.60右旋tianeptine 7.83±0.74安慰剂 11.58±1.07服用右旋tianeptine组得到的结果在统计学上比对照组获得的结果好(P＜0.01)。5次和10次尝试中正确有响应5次尝试以后和头10次保留期间疗效显著。在头5次尝试中只有服用右旋tianeptine组的行为与服用安慰剂组有显著差异(P＜0.01，3.92±0.15对3.0±0.21)。Tianeptine无效。在头10次响应中，实验组的行为与安慰剂组的行为均有显著差异(P＜0.05)。右旋tianeptine组优于tianeptine组(P＜0.2)。结论在药理识别试验中右旋tianeptine充分显示了预期的明显活性在识别的获得试验中，右旋tianeptine趋向于增加正确响应的次数；在识别的保留试验中，尝试满足标准，在头5次或头10次尝试中能正确响应，右旋tianeptine获得正性效果，该效果优于外消旋tianeptine。
右旋tianeptine能够增加动物的记忆，并类似地改善人的记忆失调。实施例3药物组合物每片含1.25mg右施tianeptine的片剂，制备1000片的配方右旋tianeptine12.5g小麦淀粉15g玉米淀粉65g硬脂酸镁 2g
硅胶1g羟丙基纤维素2g
权利要求
1.通式(I)的右旋体，或它与药物上可以接受的酸或碱生成的盐用来制备治疗记忆/识别失调的药物 ，右旋体(I)
2.权利要求1的通式(I)化合物的右旋体的钠盐用来制备治疗记忆/识别失调的药物。
3.治疗记忆/识别失调的药物组合物，该组合物含权利要求1的通式(I)化合物的右旋体作为活性成份，或者含它与药物上可以接受的酸或碱生成的盐的活性成份。
全文摘要
本发明涉及使用三环化合物制备治疗记忆/识别失调的药物。
文档编号A61K31/55GK1119100SQ9510214
公开日1996年3月27日 申请日期1995年2月24日 优先权日1994年2月25日
发明者A·卡芒, B·德拉里奥, A·德斯兰德斯 申请人:阿迪尔公司