专利名称：作为s1p调节剂的稠合杂环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明 涉及对SlP受体具有亲合性的新型稠合杂环衍生物、含所述化合物的药物组合物、以及所述化合物用于制备治疗、缓解或预防其中涉及任何SlP受体或其中涉及通过任何SlP受体调节内源性SlP信号系统的疾病和病症的药物的用途。
背景技术：
1-磷酸-鞘氨醇(SlP)为介导多种细胞反应，如增殖、细胞骨架组织和迁移、粘连-和紧密连接装配、以及形态发生的生物活性鞘脂类。SlP可与位于质膜的G蛋白-偶合的受体的内皮细胞分化基因族(EDG受体)的成员结合。迄今为止，该族的5个成员已经被鉴定为不同细胞类型中的 SlP 受体，SlPl (EDG-1)、S1P2 (EDG-5)、S1P3 (EDG-3)、S1P4(EDG-6)和S1P5 (EDG-8)。在许多细胞类型中SlP可产生细胞骨架再排列以调节免疫细胞运输、血管内平衡以及中枢神经系统(CNS)和外周器官系统中的细胞通讯。众所周知SlP由血管内皮分泌并以200-900纳摩尔的浓度存在于血液中，且被白蛋白及其它血浆蛋白结合。这既提供了细胞外液中的稳定储库又能使之有效释放到高亲合性细胞表面受体。SlP以低纳摩尔亲合性与5个受体S1P1-5结合。此外，血小板还含有SlP并可在局部释放引起例如血管收缩。该受体亚型SlPl、S1P2和S1P3被广泛表达并代表心血管系统中的显性受体。另外，SlPl还是淋巴细胞上的受体。S1P4受体几乎只在造血系统和淋巴系统内。S1P5主要(尽管不只是)在中枢神经系统中表达。S1P5的表达似乎局限于小鼠中的少突神经胶质细胞、脑的髓鞘生成细胞(myelinating cells),但在大鼠和人中发现在星形细胞和内皮细胞水平上而非在少突神经胶质细胞上的表达。SlP受体调节剂是作为在一种或多种SlP受体上的(拮抗)激动剂发信号的化合物。本发明涉及S1P5受体的调节剂，特别是激动剂，鉴于不需要的心血管和/或免疫调节作用，优选涉及选择性优先于SlPl和/或S1P3受体的激动剂。现在已经发现S1P5激动剂可用于治疗认知障碍，特别是年龄相关性认知衰退。虽然研究开发可用于治疗年龄相关性认知衰退和痴呆的治疗剂正在进行，但是还没有产生许多成功的候选药物。因此，需要具有所希望的性能的新治疗剂。

发明内容
现在已经发现式(I)的稠合杂环衍生物式(I)的稠合杂环衍生物
权利要求
1.式(I)的稠合杂环衍生物
2.权利要求1的化合物，其中 Rl选自 (3-6C)环烷基或任选地被卤素、(1-4C)烷基取代的(8-10C) 二环基团，和苯基，任选地被一个或多个独立地选自卤素、氰基、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基取代；W 选自直连键、_0-、-CO-、-S-、-SO-、-S02-、-NH-> -CH=CH-> -C = C-、和反式 _ 亚环丙烧基;且η为选自O至4的整数；且R2为H或一个或多个独立地选自卤素、任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷基、或任选地被一个或多个氟原子取代的(1-4C)烷氧基的取代基。
3.权利要求1或2的化合物，其中化合物具有结构(Ia)
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中化合物具有结构(Ib)
5.权利要求1-4任一项的化合物，其中Y为O。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R4为选自-(CH2)2-C00H、_ (CH2) 3_C00H、-CH2-CH CH3-COOH, -CH2-C (CH3) 2_C00H、-CHCH3-CH2-COOH、-CH2-CF2-COOH 和 1，3-亚环丁烷基-C00H。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中Rl任选地被苯基取代。
8.权利要求7的化合物，其中任选的取代基为一个或多个独立地选自卤素、氰基、 (1-4C)烧基、(1-4C)烧氧基、二氟甲基和二氟甲氧基的取代基。
9.权利要求1-8任一项的化合物，其中Z为-CH20-。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中X为N。
11.权利要求1的化合物，选自3-{2- [4- (2-氟-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基}-丙酸，3-{2- [4- (4-氯-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基} _2_甲基-丙酸，3-{2-[4-苄氧基-苯基]-6，7- 二氢-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶_5_基} - 丁酸，4-{2- [4- (2-氟-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶_5_基} -丁酸，4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-氟-苯基]-6，7- 二氢-4H-呋喃并[3，2-c]吡啶-5-基}_ 丁酸，3-{2- [4-(苄氧基)-苯基)]-6，7- 二氢-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶_5_基}-丙酸，4-{2-[4-(2,3-二氟-苄氧基)-苯基)]-6，7- 二氢-H-蟋唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-丁酸， 4- {2- [4-苄氧基-苯基]-6，7- 二氢-H- 坐并[4，5-c]吡啶_5_基} - 丁酸， 4-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-6，7-二氢-H-嚙唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 4-{2-[4-(2-氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氢-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 4- {2- [4- (3，4- 二氯-苄氧基)-2-氟-苯基]-6，7- 二氢-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 4-{2-[4-(2-氣-节氧基)_3_氣-苯基]-6，7_ 二氧-H-嗓唑并[4，5-c]批啶-5-基}_ 丁酸， 4-{2-[4-(4-氯-苄氧基)-3-氟-苯基]-6，7- 二氢-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 3-[2-(4-苄氧基-苯基)-6,7-二氢-H-禮唑并[4，5-c]吡啶_5_基]-2-甲基-丙酸， 3-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-2_甲基-丙酸， 3- {2- [4- (4-氯-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基} _2_甲基-丙酸， 3-{2-[4-(4-2, 3-二氟-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-H-嚙唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_ 丁酸， 3-{2-[4-(4-三氟甲基-苄氧基)-2-氟-苯基]-6，7-二氢-!1-嚙唑并[4, 5-c]吡啶-5-基}-2_甲基-丙酸， 顺式和反式3-{2-[4-(4-三氟甲氧苄氧基)-苯基]-6，7-二氢-H-魂唑并[4，5-c]吡啶-5-基}_环丁烷羧酸， 顺式和反式3-{2-[4-(3，4-二氟苄氧基)-苯基]-6，7-二氢-H-嚙唑并[4，5_c]吡啶-5-基}_环丁烷羧酸，3-[2- (4- (2-氟-苄氧基)-苯基)-6，7- 二氢-4H-噻唑并[5，4_c]吡啶_5_基]-丙酸， 4-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-4H-噻唑并-[4，5c]-吡啶-5-基}_ 丁酸， 2- {2- [4- (3，5- 二氟-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-H-魂唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-乙酸，2-{2- [4- (3，5- 二氟-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-H-鳴唑并[4，5-c]吡啶-5-基}-丙酸， 3-{2-[4-(3,5-二氟-苄氧基)-苯基]-6，7- 二氢-4H-嚙唑并[4，5-c] -吡啶-5-基}_环戊烷羧酸， 4-{2- [4- (2，3- 二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氢-4H-喊唑并-[4，5c]-吡啶-5-基}_戊酸，4-{2- [4- (2，3- 二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氢-4H-嚙唑并[4，5-c]-吡啶-5-基}_2_甲基丁酸，4-{2- [4- (2，3- 二氟-苄氧基)-2-甲基-苯基]-6，7- 二氢-4H- 唑并-[4，5c]-吡啶-5-基}_3_甲基丁酸，3-{2-[4-(2_苯基-环丙基)-3-氟-苯基]-6，7-二氢-4H-吒唑并-[4，5-c] -吡啶-5-基}_环丁烷羧酸，4-(2- {4- [2- (3，5- 二氟-苯基)-乙烯基]-苯基} -6，7- 二氢-4H- 坐并-[4，5c]-吡啶-5-基)_ 丁酸，4-(2-{4-[2-(3，5_ 二氟-苯基)-乙基]-苯基}_6，7_ 二氢-4H-嚙唑并[4, 5c]吡啶-5-基)_ 丁酸，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，或其一种或多种N-氧化物。
12.权利要求1至11中任一项的化合物，在治疗法中使用。
13.权利要求1至11任一项的化合物，在治疗、缓解或预防其中涉及任何SlP受体或其中涉及通过任何SlP受体调节内源性SlP信号系统的疾病和病症中使用。
14.权利要求13的化合物，其中疾病为CNS机能障碍，如神经变性疾病，特别选自认知障碍、阿尔茨海默病、(血管性)痴呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的认知缺陷、 强迫性强迫行为、重性抑郁、孤独症、多发性硬化症和疼痛，尤其是认知障碍，如年龄相关性认知衰退。
15.药物组合物，其包含权利要求1至11任一项的化合物和至少一种药学上可接受的辅助剂。
16.权利要求1至11任一项的化合物的用途，其用于制备治疗、缓解或预防其中涉及任何SlP受体或其中涉及通过任何SlP受体调节内源性SlP信号系统的疾病和病症的药物。
17.权利要求16的用途，其中疾病为CNS机能障碍，如神经变性疾病，特别选自认知障碍、阿尔茨海默病、(血管性)痴呆、尼曼氏皮克氏病、以及在精神分裂症中的认知缺陷、强迫性强迫行为、重性抑郁、孤独症、多发性硬化症和疼痛，尤其是认知障碍，如年龄相关性认知衰退。
全文摘要
本发明涉及式(I)的稠合杂环衍生物，变量R1-R4、z、A、Q、X和Y如权利要求书所定义。如下杂环是式(I)下的结构的示例式(I)化合物是S1P(1-磷酸-鞘氨醇)受体的调节剂，更具体地是S1P5的激动剂。所述化合物在认知障碍、年龄相关性认知衰退和痴呆的治疗中具有治疗用途。
文档编号A61K31/4365GK103068827SQ201180033957
公开日2013年4月24日 申请日期2011年7月8日 优先权日2010年7月9日
发明者P·施密德, W·I·伊韦玛巴克, H·K·A·C·库伦, L·A·J·M·斯列德里格特, M·J·P·范东恩, J·A·J·登哈尔托赫 申请人:艾伯维私营有限责任公司