专利名称：N-(3-吡啶甲酰氧基)-3,5-二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐治疗血管性痴呆的制作方法
技术领域：
本发明涉及N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐的一种新适应症，即其在治疗血管性痴呆方面的应用。
背景技术：
血管性痴呆是由于脑血管病变引起的痴呆，如多发性梗塞以及脑出血等，主要是由于脑动脉硬化后，脑血管变窄堵塞，脑部氧及血液供给不足造成的。既往称多发性梗塞性痴呆(multi-infarct dementia，简称MID)，新出版的诊断分类系统都已改称为血管性痴呆 (vascular dementia，简称VD)。VD多见于60岁以上伴动脉硬化的老年人，男性多于女性。 血管性痴呆发病率很高，约1/4的脑中风存活者可能发生。有数据显示，中国65岁以上人群痴呆发病率为3. 9%，其中血管性痴呆占半数以上，严重地影响着老年人的生活质量。VD的起病相对较急，一般是在某次卒中后痴呆症状变得明显。病程多呈阶梯式加重。少数慢性起病的患者，开始表现为情绪改变，其后才有记忆和智能损害。临床表现主要有以下几方面1、全面的认知功能下降，包括记忆力、语言功能、视空间能力、认知功能(计算、理解、判断、抽象思维、学习能力等)；2、脑卒中的症状与体征，多灶梗塞性痴呆患者多有两次或两次以上的卒中史；多发腔隙性；脑梗死患者常有轻微脑卒中史；3、脑卒中与痴呆在时间上有相关性卒中后3个月内发生的痴呆，认知功能呈突然或阶梯性恶化；4、常有强哭、强笑及假性球麻痹的表现；5、常有精神行为异常，如情绪激动、暴躁、精神混乱、骂人、 虚构等，但人格相对保持良好；6、常合并有抑郁。血管性痴呆与老年性痴呆症状极其相似，临床上常常将二者混为一谈，老年性痴呆，又称阿尔茨海默病，(Alzheimer’ s disease，AD)，是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。二者是有区别的1、病因不同血管性痴呆是由于患者的脑动脉出现了粥样硬化，引起脑部血液流动缓慢，导致脑组织缺血、缺氧甚至脑梗塞造成的；老年性痴呆的病因目前尚不十分清楚，临床上多认为该病是由于患者的脑神经细胞变性坏死所致。 2、病程不同血管性痴呆患者的病程往往具有波动性，其病情时轻时重，呈现出一种阶梯型进展的趋势，并可出现相对缓解的时候；该病患者在接受治疗后病情可明显缓解。而老年性痴呆的病程往往呈缓慢发展的趋势，没有相对的缓解期，其症状相对比较固定，无明显的波动性。3、以住病史不同血管性痴呆患者往往都有高血压、脑血管，粥样硬化等病史；而老年性痴呆患者有高血压和脑血管病病史的人不多。4、发病时的情况不同血管性痴呆往往发病较急，患者家属一般都可以准确地说出其发病的时间；而老年性痴呆大多起病比较隐匿，无明显的时间界限，患者隶属常常无法准确地说出其发病的具体时间。5、临床表现略有不同血管性痴呆患者在发病的早期可出现情感不稳定、爱发脾气、容易出现情绪低落和恐惧不安等症状，到了晚期则会出现情绪失控；老年性痴呆患者在发病后可出现情，感淡漠、 反应迟钝等症状，少数患者可出现不明原因的傻笑等。6、患者对所患疾病的态度不同血管性痴呆患者对自己出现的记忆力下降、智力下降、情绪变化以及身体不适等症状存在着一定的认识能力，希望得到治疗；而老年性痴呆患者则对自己所患的疾病缺乏分析、判断的能力，有的患者甚至还认为自己的身体很好，不需要治疗。7、进行辅助检查后的结果不同对血管性痴呆患者进行CT、核磁共振等辅助检查时可发现他们中多数人患有脑血管疾病对老年性痴呆患者进行上述检查后可发现他们中的多数人患有弥漫性脑萎缩。治疗血管性痴呆的原则是改善脑血流、预防脑梗塞、促进大脑代谢以达到阻止病情发展和改善症状的目的。根据治疗原则，目前临床上主要可以选用下列药物治疗血管性痴呆引起的各种症状1、血管扩张药这类药物主要能增加脑血流量，如脑益嗪、环扁桃脂、盐酸氟桂嗪(西比灵)等；2、大脑代谢调节药这类药物主要能改善认知功能，如氢化麦角碱(喜得镇)、都可喜、脑复康、脑复新、氯酯醒、石杉碱甲等都有不同程度的改善智能作用。3、抗凝血药物肝素、双香豆素、新抗凝片等。4、溶血栓药物链激酶、尿激酶等。5、 改善精神症状药物抗焦虑及抗抑郁药物，如舒乐安定、佳静安定、罗拉、多虑平等；使用上述药物时，因药物吸收与排泄慢，容易发生蓄积中毒与副作用，且仅能改善某一方面症状。 另外目前用于治疗该疾病的药物存在种类较少、作用靶点单一、长期疗效欠佳等问题，临床上迫切需要研究开发具有新型作用特点、有效、安全的VD治疗药物。本发明在于采用化合物N-(3_吡啶甲酰氧基)_3，5- 二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐，该化合物公开在专利号200710130对9.4，专利名称用于老年痴呆症治疗的 N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐中。本发明经过研究显示，对大鼠慢性低灌注损伤致痴呆模型有延缓病程发展改善记忆的作用；减轻多发梗塞性痴呆模型神经病变程度，保护神经元正常功能；对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤有减轻保护作用； 可明显改善东莨菪碱所致小鼠获得性记忆障碍；有增加谷氨酸损伤神经元的细胞活性并增加培养液中神经生长因子(NGF)和突触素(SYN)水平而减少细胞内钙浓度以及增加突触长度的作用；有增加H2A损伤神经元的细胞活性作用。其作用机理与抑制受损脑组织NMDA 受体过表达，维持氨基酸释放平衡，增加乙酰胆碱合成能力以及抑制炎性反应等作用有关。 提示本化合物在治疗血管性痴呆有显著作用。

发明内容
本发明目的在于提供N- (3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金刚烷胺在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用。本发明的应用，其中N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金刚烷胺如式I所
权利要求
1.N- (3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐在制备治疗血管性痴呆的药物中的应用。
2.权利要求1的应用，其特征在于，其中N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5- 二甲基-1-金刚烷胺如式I所示式I
3.权利要求1的应用，其特征在于，所述应用针对血管性痴呆病程中延缓病程发展和改善记忆的应用。
4.权利要求1的应用，其特征在于，所述应用针对减轻多发梗塞性痴呆神经病变程度， 保护神经元正常功能。
5.权利要求1的应用，其特征在于，所述应用针对缺血再灌注损伤的保护作用。
6.权利要求1的应用，其特征在于，所述应用针对增加谷氨酸损伤神经元的细胞活性并增加培养液中神经生长因子(NGF)和突触素(SYN)水平而减少细胞内钙浓度以及增加突触长度的作用。
7.权利要求1的应用，其特征在于，所述应用针对增加H2O2损伤神经元的细胞活性作用。
8.权利要求1的应用，其特征在于，所述可药用盐选自盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、马来酸盐或柠檬酸盐。
9.权利要求1的应用，其特征在于，所述药物是是任何一种药物制剂形式。
10.权利要求1的应用，其特征在于，所述药物制剂形式选自片剂、胶囊、口服液、颗粒,CH3剂或粉剂。
全文摘要
本发明涉及N-(3-吡啶甲酰氧基)-3，5-二甲基-1-金刚烷胺或其可药用盐治疗血管性痴呆的应用。
文档编号A61K31/465GK102379876SQ20111026803
公开日2012年3月21日 申请日期2011年9月14日 优先权日2011年9月14日
发明者唐柳, 张敬乐, 杜春梅, 熊晓云, 苏建英, 赵艳菊 申请人:西安利君制药有限责任公司