专利名称：N-(4-氟苄基)-3,5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮及制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于化学药物领域，具体涉及N-(4-氟苄基)_3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4_哌啶酮，可作为治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌药物的先导化合物。
背景技术：
癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一，它对人类的健康造成了极严重的危害。据中国发布的流行病学统计，我国各地区白血病发病率在各种肿瘤中占第六位，目前至少有400万白血病患者，每年新增约4万名。近年来，由于室内装修造成的污染，导致血液病患者人数急剧增加。白血病是一类造血细胞恶性疾患，好发于青少年，其发病率排在青少年肿瘤的第一位，所以对人类的危害更为明显和突出。原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，虽然全球的肝癌发病率在各种肿瘤中位列第8位，其死亡率却排在第4位，且全球50%以上的肝癌发生在中国。卵巢癌和乳腺癌是女性最常见的肿瘤疾病，据资料统计，卵巢癌和乳腺癌发病率仅次于子宫颈癌和子宫体癌，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。目前，对于上述多种癌症仍然采用化疗的方法来治疗，化疗仅能通过大量杀伤高度增殖的白血病细胞而使患者得到短期缓解，但无法根治这种恶性疾患。且由于目前所用的化疗药物多缺乏特异性，所以毒副作用很大。更棘手的是，大多数复发患者的白血病细胞常常对现有的化疗药物产生 了耐药性。现在临床上常用的化疗药物的共同的缺点是选择性不强，对正常细胞和肿瘤细胞具有几乎相同的杀伤作用。所以毒性较大，对骨髓、消化道细胞和生殖细胞也有很强的杀伤作用。

发明内容
本发明目的是提供N-(4-氟苄基)_3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)_4_哌啶酮(代号为ALB65)，该化合物是一种可作为治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌药物的先导化合物。本发明的第二个目的是，提供该抗癌药物先导化合物ALB65的制备方法。本发明的第三个目的是，将该化合物用于制备治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多种癌症的药物，化合物ALB65具有高效抑制白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多种癌细胞系增殖的生物活性，IC5tl值均明显低于常规化疗药物5-氟尿嘧啶(5Fu)。化合物ALB65体内急性毒性低，对正常造血干细胞的毒性较低。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的本发明提供的具有高效杀死白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等多种癌细胞的活性，对正常造血干细胞毒性较低的，抗癌药物的先导化合物N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮(代号为ALB65)的结构式如式(I)所示
权利要求
1.N- (4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮，其特征在于，结构如式(I)所示。
2.权利要求1所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)将4-氟苄胺与丙烯酸甲酯经过Michael加成反应制成N，N-二-(甲氧羰基乙基)~4~氟节胺； (2)N，N- 二-(甲氧羰基乙基)-4-氟苄胺在醇钠作用下发生Dieckmann缩合得到N- (4-氟苄基)-2-甲氧羰基4-哌啶酮，然后在酸作用下水解并脱羧得到N- (4-氟苄基)-4-哌啶酮； (3)N- (4-氟苄基)-4-哌啶酮与4-三氟甲基苯甲醛进行羟醛缩合反应，得到目标化合物N- (4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮。
3.权利要求2所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (1)-5 5°C下，丙烯酸甲酯溶解于有机溶剂I，向其中滴加含有4-氟苄胺的有机溶剂I，控制体系温度不超过50°C ;滴加完毕后继续搅拌20 60min，继续回流反应6 IOhr ；去除有机溶剂I及未反应的丙烯酸甲酯得到N，N- 二-(甲氧羰基乙基)-4-氟苄胺；所述有机溶剂I为Cl C4低级脂肪醇； (2)以醇钠为催化剂，N，N-二-(甲氧羰基乙基)-4-氟苄胺在有机溶剂II中回流反应4 8hr发生Dieckmann缩合得到N- (4-氟节基)~2~甲氧羰基4-哌卩定酮；再用20wt% 30wt%盐酸萃取，水相回流反应6 12hr ;再调节pH至8 9，用有机溶剂III萃取，合并有机相干燥后去除有机溶剂IV，得到N- (4-氟苄基)-4-哌啶酮；所述有机溶剂II为甲苯、乙腈或四氢呋喃，所述有机溶剂III为乙酸乙酯或丙酮； (3)N-(4-氟苄基)-4-哌啶酮与4-三氟甲基苯甲醛在有机溶剂IV中混合，5 40°C搅拌反应O. 5 2hr，取固体；所述有机溶剂IV为Cl C4低级脂肪醇。
4.权利要求2所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，步骤(I)中的有机溶剂I为甲醇或乙醇。
5.权利要求2所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中的有机溶剂II为甲苯，醇钠为甲醇钠。
6.权利要求2所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，步骤(3)中的有机溶剂III为乙醇，有机溶剂IV为乙酸乙酯。
7.权利要求2所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮的制备方法，其特征在于，步骤(3)得到的固体洗涤后用乙酸乙酯或石油醚重结晶。
8.权利要求1所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮在制备治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌药物方面的应用。
9.权利要求1所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮用于制备抑制白血病细胞系、卵巢癌细胞系、乳腺癌细胞系、肝癌细胞系和食道癌细胞系增殖的药物。
10.权利要求1所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮用于制备抑制白血病 K562、Jarket、U937、THP-l、NB4BF、MM-6、HL-60、HK-2、ML-2、KG-la、Molm-13、SP2/0细胞系增殖的药物。
11.权利要求1所述N-(4-氟苄基)-3，5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮用于制备抑制卵巢癌H0-8910细胞系，乳腺癌MCF-7细胞系，肝癌SMMC-7721细胞系和食道癌ECA-109细胞系增殖的药物。
全文摘要
本发明涉及有机合成及医药领域，公开了一种N-(4-氟苄基)-3,5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮，制备方法为，由4-氟苄胺和丙烯酸甲酯出发，依次经Michael加成、Dieckmann缩合、酸解并脱羧得到N-(4-氟苄基)-4-哌啶酮，后者与4-三氟甲基苯甲醛经羟醛缩合反应得到的目标化合物N-(4-氟苄基)-3,5-双(4-三氟甲基苄叉基)-4-哌啶酮。该目标物能高效选择性地抑制12种白血病细胞系、卵巢癌、乳腺癌、肝癌和食道癌等细胞系增殖，其抑制上述癌细胞系增殖的活性均明显高于常规的化疗药物5-氟脲嘧啶,且对正常造血干细胞毒性较低。
文档编号A61P35/00GK103030589SQ20121021986
公开日2013年4月10日 申请日期2012年6月28日 优先权日2012年6月28日
发明者薛思佳, 肖笛, 李兴玉, 孙传文 申请人:上海师范大学