专利名称：一类含哌嗪化合物、制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类降血糖的化合物及其制备方法、含有它们的药物组合物和作为降血糖药物的用途。
背景技术：
据国际糖尿病联盟(IDF)公布的糖尿病及糖耐量受损(IGT)的资料以及推算，2003年糖尿病患者人数为I. 94亿，2025年则将达到3. 33亿；2003年IGT人数为3. 14亿，2025年则将高达4. 72亿。近年来，随着人民生活水平的不断提高以及饮食结构的改变，我国糖尿病患者的数量也出现了大规模增长。目前在临床使用的抗糖尿病药物主要有胰岛素类、磺酰脲类、二甲双胍类及近来上市的α-葡糖苷酶抑制剂和胰岛素增敏剂噻唑烷二酮 类药物等。这些药物具有良好的疗效，但仍存在药物长期使用而导致的不能维持长期疗效的缺点，并且容易引起低血糖、体重增加和产生肝毒性等诸多不良反应。二肽基肽酶IV(Dip^tidyl peptidase IV，DPP-IV)能快速有效地降解胰高血糖素样肽I (Glucagon-like peptide-1, GLP-1), GLP-I是胰岛素生成和分泌最有效的刺激剂之一，因此抑制DPP-IV能增强内源性GLP-I的作用，从而提高血液中胰岛素的含量，进而降低并维持糖尿病患者的血糖水平。目前医学已经证实DPP-IV抑制剂是一种新型的抗糖尿病治疗药物，临床结果显示该类药物具有良好的降糖效果。由于GLP-I发挥促进胰岛素生成和分泌的作用是葡萄糖依赖性的，因此不会发生使用抗糖尿病药物所产生的常见低血糖及体重增加等不良反应。部分已经上市或者处于III期临床的DPP-IV抑制剂有Sitagliptin> Vildagliptin> Alogfipf in> Saxagliptin,多数 DPP-IV 抑制剂是甘氨酰胺衍生物或类似物，即酰胺的N原子上连接一个脂肪族五元或六元环，甘氨酰胺骨架另一端连接一个芳香性或大的刚性结构(如金刚烷骨架)。
权利要求
1.具有式I结构的化合物及其药学上可接受的盐
2.如权利要求I所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其中式I化合物为
3.如权利要求I所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐为式I化合物与无机酸、有机酸成盐。
4.如权利要求3所述的式I化合物药学上可接受的盐为盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐。
5.权利要求I中式I化合物的制备方法，其特征在于中间体II与哌嗪衍生物在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾存在下，以乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯或乙腈为溶剂，10 120°C反应制得化合物I，其中X，! 1，! 2如权利要求I所述，Y为溴或氯，
6.一种抗糖尿病的药物组合物，它包含治疗有效量的如权利要求I所述的式I化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药用载体。
7.权利要求I 2任一项的化合物及其药学上可接受的盐在用于制备抗糖尿病药物方面的应用。
8.如权利要求7所述的应用，在用于制备抗糖尿病药物方面的用途。
全文摘要
本发明属于降血糖作用药物技术领域，提供具有式I结构的一类含哌嗪化合物及其药学上可接受的盐，其中X为羰基或磺酰基；R1为氢，C1-C4直链或支链烷基；R2为五元或六元杂环，苯基，被硝基、甲基取代的苯基。本发明还涉及上述化合物的制备方法，并同时公开了以该类化合物及其药学上可接受的盐作为活性有效成分的药物组合物，以及它们在作为降血糖药物方面的应用。
文档编号A61K31/496GK102875567SQ201110198710
公开日2013年1月16日 申请日期2011年7月15日 优先权日2011年7月15日
发明者黄淑云, 李兴伟, 支爽, 王平保 申请人:天津药物研究院