专利名称：组胺受体拮抗剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种可治疗可通过拮抗组胺H1和H4受体中的一个或两个治疗的疾病包括过敏性疾病如过敏性鼻炎或哮喘的组合物，它是由组胺H1受体拮抗剂和选择性组胺H4受体拮抗剂组成，本发明还涉及包括这类组合物的用途、组合物、产品和治疗方法。本发明也涉及选择性组胺H4受体拮抗剂。
过敏是普遍存在的并影响到世界上的大量人口。它们的性质是有季节性的并且可由环境中存在的各种因素如花粉、螨和尘土颗粒引起的。
过敏性鼻炎可以是季节性的或常年的，其症状包括鼻溢、鼻充血和刺激，经常伴有咳嗽或打喷嚏。也常见咽喉和眼睛的刺激和疼痛。所表现的各种症状的严重程度从人表现出的次要问题到经历的严重影响不同。
文献中已经详细记载了使用组胺H1受体拮抗剂治疗过敏性鼻炎，但是当仅仅单独给药时，它无法提供对鼻塞的有效缓解，所以这类药剂通常与类交感神经胺减充血剂如苯丙胺和假麻黄硷共同给药。但是，由于经常发现这种联合疗法对中枢神经系统和心血管的副作用，所以它不适合所有患者。WO98/06394公开了组胺H1受体拮抗剂和组胺H3受体拮抗剂组合用于治疗哺乳动物气道中过敏所诱发的反应包括缓解鼻充血。
现存在对过敏性疾病如过敏性鼻炎和哮喘其他有效疗法的需求。存在可提供缓解大多数如果不是所有的过敏性鼻炎包括鼻充血症状的其他疗法的特殊需要。
本发明是基于EP 1096009A1(欧洲专利申请号00309364.8)的教导，其中特别描述和要求保护编码相应于G-蛋白偶联受体(GPCR)的多肽的多核苷酸，最近被其他研究者称之为组胺H4受体。尽管在一般的术语中也公开了拮抗或选择性拮抗这种多肽的化合物，但是没有定义或讨论选择性的含义。而且，没有提到这类多肽的拮抗剂可与组胺H1受体拮抗剂组合使用。本文将这篇文件的教导引用为参考文献。在该文件中，将组胺H4受体定义为这样一种多肽，它含有(a)具有从SEQ ID NO1中多核苷酸序列翻译所推断的氨基酸序列的多肽及其变体、片段、同系物、类似物和衍生物；
(b)SEQ ID NO2的多肽及其变体、片段、同系物和衍生物；或(c)用NCIMB 41073的cDNA编码的多肽及其变体、片段、同系物、类似物和衍生物。
涉及该多肽的上述术语的定义可以理解为与EP 11096009 A1(欧洲专利申请号00309364.8)中的说明一致，尤其是关于多肽的氨基酸序列的术语“变体”、“同系物”、“片段”、“类似物”或“衍生物”包括任何在该序列中取代、改变、改良、替换、缺失或加成一个(或多个)氨基酸只要所得到的多肽具有GPCR活性，优选至少与所附的SEQ ID NO2中显示的多肽生物活性相同。尤其是，术语“同系物”包括了结构和/或功能方面的同源性。就序列同源性而言，与SEQ ID NO2中所显示的序列至少有70％，优选至少75％，更优选至少80％，更优选至少85％，更优选至少90％，更优选至少95％相同。与SEQ ID NO2所显示的序列最佳有至少98％相同。
这种多肽相应于编码GPRv53的G-蛋白-偶联孤独受体，在《生物化学杂志》275(47)，36781-36786(2000年11月)中将其推测为一种新的组胺H4受体，本文将其教导引用为参考文献。
我们已经惊奇地发现组胺所诱发的人的嗜酸性白细胞的趋化性(向化学引诱剂迁移)似乎是由组胺H4受体调节而不是组胺H3受体调节，所以组胺H4受体拮抗剂能够预防组胺所诱发的人嗜酸性白细胞的趋化性。在炎性和过敏性疾病如哮喘和过敏性鼻炎的致病机理中涉及到嗜酸性白细胞，患有这些疾病的患者会释放出高含量的组胺。由于(I)组胺H4受体拮抗剂可能会抑制嗜酸性白细胞浸润到鼻内，这样通过与拮抗组胺H3受体另外的或不同的机理来缓解鼻部充血，或者(ii)它们可能会通过抑制嗜酸性白细胞浸润到肺部来减少与哮喘有关的炎症并对这种疾病提供有效的另外一种治疗方法，所以在治疗这些疾病中使用组胺H4受体拮抗剂是有益的。
由于选择性组胺H4受体拮抗剂和组胺H1受体拮抗剂的组合物能治疗这种疾病的主要症状包括鼻充血，所以在治疗过敏性鼻炎中使用它们是有益的。由于选择性组胺H4受体拮抗剂和组胺H1受体拮抗剂的组合物可以协同方式改善肺功能，所以在治疗哮喘中使用它们是有益的。
本发明提供了一种由(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂组成的组合物。
本发明也提供了一种同时、分别或顺序给药用作可通过拮抗组胺H1和H4受体中的一个或两个治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘的药剂的组合物，由(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂组成。
本发明还提供了由(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂组成的组合物在生产同时、分别或顺序给药的可通过拮抗组胺H1和H4受体中一个或两个治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘的药剂的用途。
本发明又提供了一种治疗哺乳动物包括人的可通过拮抗组胺H1和H4受体中一个或两个治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘的方法，包括对哺乳动物同时、分别或顺序给药(a)有效量的组胺H1受体拮抗剂和(b)有效量的对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂。
本发明也提供了一种药用组合物，它包括(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了一种作为同时、分别或顺序给药的可通过拮抗组胺H1和H4受体中一个或两个治疗疾病如过敏性鼻尖或哮喘的组合制剂的产品，包括(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂。
本发明也提供了对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂，涉及这种拮抗剂的用途和组合物以及治疗方法。这种选择性拮抗剂以前没有描述过，thioperamide和clobenpropit两种都是组胺H3受体拮抗剂不具有这种程度的选择性。
本文所用的定义“对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂”是指EP 11096009 A1(欧洲专利中请号00309364.8)中所定义的通过以下所述的生物测定法对组胺H4受体的选择性至少是对已知组胺H3受体的10倍的拮抗剂或者是在如上所述的《生物化学杂志》275(47)，36781-36786(2000，11)中所公开的编码GPRv53的G-蛋白-偶联的孤独受体。
该拮抗剂优选对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的30倍。
该拮抗剂优选对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的50倍。
该拮抗剂优选对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的100倍。
该拮抗剂优选对组胺H4接体的选择性至少是对组胺H3受体的1000倍。
“组胺H1受体的拮抗剂”的定义在本领域中是熟知的并且与这里的一致。
可用本发明组合物或拮抗剂治疗的疾病包括那些可通过拮抗H4受体调节的疾病，例如涉及信号传送方面的疾病。可用的治疗范围包括，但不限于肥胖、糖尿病和代谢性疾病、神经病、心理治疗疾病、泌尿生殖病、生殖和性药品、炎症、癌症、组织修复、皮肤病、皮肤色素沉着、光衰老、虚弱、骨质疏松症、心血管病、胃肠疾病、抗感染、过敏和呼吸道疾病、感觉器官疾病、睡眠紊乱和脱发。
可治疗的优选疾病是过敏性疾病如外源性哮喘、鼻炎(过敏性和慢性)、盘尾丝虫皮肤病、特异反应性皮肤病、药物反应和NERDS(结、嗜曙红细胞增多、风湿病、皮肤病和肿胀)、脉管炎肉芽肿瘤疾病如暂时性脉管炎、Churg-Strauss综合征、多动脉炎、Wegner肉芽肿瘤和嗜酸性白细胞肉芽肿瘤前列腺炎、免疫疾病如自身免疫反应(例如多发性硬化)、移植排异反应和内源性哮喘、间隙性和其他肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)、嗜酸性白细胞胸膜渗漏、暂时肺部嗜酸性白细胞浸润(Loffler)、组织细胞增多病、慢性嗜酸性白细胞肺炎、高血压性肺炎、过敏性支气管曲霉病、肉样瘤病、自发性肺纤维化和热带嗜酸性白细胞增多症、感染性寄生虫疾病如弓蛔虫病、丝虫病、血吸虫病、旋毛虫病、类圆线虫病、蛔虫病和包虫病/囊虫病、其他感染疾病如急性球孢子菌病、猫抓病、无热的结核病和婴儿的衣原体肺炎、赘生物的和骨髓及外骨髓增殖疾病如支气管原癌症、嗜曙红细胞过多症、T-细胞淋巴瘤和Hodgkin疾病、炎性疾病如炎性肠疾病(例如溃疡性结肠炎、Crohn疾病)和窦炎，以及腹腔疾病、阻塞性肝病和疱疹性皮炎。
可治疗的特别优选的疾病选自哮喘(外源性和内源性两种)、鼻炎(过敏性和慢性)、COPD和炎性肠疾病。或者选自于过敏性疾病、脉管炎肉芽肿瘤疾病、免疫性疾病、间隙性或其他肺病、感染性疾病、炎性疾病和赘生物的和骨髓及外骨髓增殖的疾病。所述的过敏性疾病优选是外源性哮喘或鼻炎(过敏性或慢性)，所述的免疫疾病是内源性哮喘，所述的肺病是COPD并且所述的炎性疾病是炎性肠疾病。
拮抗剂对组胺H3或H4受体的选择性能够通过下列方法测定。
对人组胺H3和H4受体的cDNA能够在适当的细胞系如HEK293或CHO中表达。此外膜能够从天然表达组胺H3和/或组胺H4受体的组织或细胞中制得。亲和性能够在两种受体之一中通过测定配体抑制适当放射活性标记的配体与含有组胺H3或H4受体的膜的结合能力来测定。化合物的效力可通过计算它们的pK1值来比较。
为了测定激动剂或拮抗剂的活性，配体的功能性活性可以在表达H3或H4受体之一的全细胞中测定。激动剂(全部或部分)被识别为可抑制弗可扣林刺激的环状AMP的产生的药剂，当共同表达CRE-β-内酰胺酶受体系统和适当组胺受体的细胞中β-内酰胺酶活性变化时，就能够直接(作为环状AMP)或间接进行这种抑制环状AMP产生的测定。激动剂的活性可以表达为IC50值。通过抑制鼻cAMP的活性(即没有弗可扣林存在)也能够识别相反的激动剂。对弗可扣林刺激的cAMP没有作用的或者能够抑制鼻cAMP的药剂可能是拮抗剂，用这样一种测定方法可以测定它们的活性，即将细胞用所研究的配体预培养并按照上述方法测定它们抑制H3或H4激动剂所诱发的弗可扣林所激发的环状AMP减少的能力。该试验可以用两种方法中的一种进行。首先，相对于激动剂固定浓度增加拮抗剂的浓度并计算各拮抗剂的IC50，其次，相对于增加激动剂的浓度增加拮抗剂的浓度并适当时将拮抗剂的功效表达为pKb或pA2值。
对组胺H4受体进一步的功能测定能够确定组胺诱导从人血中分离出的嗜酸性白细胞的趋化性。在这种测定方法中，用白芥素5激发细胞并研究组胺配体促进嗜酸性白细胞通过渗透膜迁移的能力。然后计算在限定时期细胞迁移的个数。激动剂的功效表示为EC50值。用该化合物将嗜酸性白细胞预先培养然后测定组胺(或其他适当配体)对嗜酸性白细胞趋化性的抑制作用，也可以研究拮抗剂。该试验可以用两种方法中的一种进行。首先，相对于激动剂固定浓度增加拮抗剂的浓度并计算各拮抗剂的IC50。其次，相对于增加激动剂的浓度增加拮抗剂的浓度并适当时将拮抗剂的功效表达为pKb或pA2值。使用这种测定法，我们已经看到组胺-诱导的人嗜酸性白细胞的趋化性似乎可以通过组胺H4受体调节而不能通过组胺H3受体调节。
本发明的组合物(或其各活性成分)或拮抗剂能够单独给药，但通常根据所希望的给药途径和常规制药实践与适当的药用赋形剂、稀释剂或载体混合给药。
例如，本发明的组合物或拮抗剂能够经口、经颊或舌下以片剂、胶囊剂、多颗粒剂、凝胶剂、膜剂、卵状剂、酏剂、溶液或悬浮液的形式给药，这些药剂可以含有香料或着色剂，来迅速、延迟、改良、持续、脉冲或控释使用。本发明的组合物或拮抗剂也可以快速分散或快速溶解剂型或高能分散液形式或以包衣颗粒给药。本发明组合物或拮抗剂的适当制剂可以包衣或不包衣的形式，按照需要确定。
这种固体药用组合物例如片剂可以含有赋形剂如微晶纤维素、乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸氢钙、甘氨酸和淀粉(优选玉米、马铃薯或木薯淀粉)、崩解剂如淀粉羟乙酸钠、交联甲羧纤维素钠和某些复合硅酸盐以及颗粒化粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，还可以含有润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸、甘油山、酸酯和滑石。
一般实施例片剂一般含有0.01mg到500mg的组合物或拮抗剂的各活性成分，同时片剂填充重量到50mg到1000mg的范围。10mg片的制剂实例如下详细描述成分 ％w/w药用活性剂 10.000*乳糖64.125淀粉21.375交联甲羧纤维素钠3.000硬脂酸镁1.500*按照药物活性调节用量。
该片剂可以通过常规工艺例如直接压片或湿法或干法制粒工艺来生产。片芯可以用适当的包衣包裹。
相同类型的固体组分也可以作为明胶或HPMC胶囊的填充剂。在这方面优选的赋形剂包括乳糖、淀粉、纤维素、奶糖或高分子量的聚乙二醇。对水悬浮液和/或酏剂来说，本发明组合物或拮抗剂可以与各种甜味剂或香料、着色物或染料、与乳化和/或悬浮剂以及与稀释剂如水、乙醇、聚乙二醇和甘油及其混合物组合。
本发明组合物或拮抗剂也能够经胃肠外给药，例如静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内或皮下给药，或者它们可以通过输液或无针注射技术给药。对这种胃肠外给药来说，它们最好以可含有其他物质例如足够的盐类或葡萄糖使溶液与血液等渗的无菌水溶液形式。如果必要的话，水溶液应当适当缓冲(优选pH为3到9)。在无菌条件下适当的胃肠外制剂的制备可以通过对本领域普通技术人员熟知的常规制药技术很容易地完成。
对人患者经口和胃肠外给药来说，本发明组合物的每种活性成分或本发明拮抗剂的每日剂量水平通常为0.01到50mg/kg被治疗患者的体重，优选0.1到20mg/kg(一次或多次剂量)，或者它们可以通过以0.001到10mg/kg/小时的剂量静脉输液给药。
对被治疗患者经口、胃肠外、经颊或舌下给药来说，一般该组合物的每种活性成分或该拮抗剂的每日剂量水平为10到500mg(一次或多次剂量)。
这样本发明组合物或拮抗剂的片剂或胶囊可以含有一次给药或适当时在一定时间两次或多次给药的5到100mg该组合的各活性成分或拮抗剂。在任何情况下，医生都可以决定最适合任何个体患者的实际剂量，它将根据具体患者的年龄、体重和反应的不同而变化。上述剂量是平均情况的举例。当然有个别情况较高或较低剂量范围也是有效的并且也在本发明的范围内。
本发明组合或拮抗剂也能够鼻内给药或吸入给药并且是以干粉吸入剂或从使用或不用适当抛射剂如二氯二氟甲烷、三氯氟代甲烷、二氯四氟乙烷、氢氟烷如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134A[商标])或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA[商标])、二氧化碳或其他适当气体的加压容器、泵、喷雾器、雾化器中气雾喷射出现的形式方便传送。在加压气雾剂中，单位剂量可以由提供传送所计量的阀确定。加压的容器、泵、喷雾剂、雾化器可以含有活性化合物的溶液或悬浮液例如使用乙醇和抛射剂混合物作溶剂，还可含有润滑剂例如山梨醇三油酸酯。用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(例如从明胶制备的)可以配制成含有本发明组合物或拮抗剂和适当粉状基质如乳糖或淀粉的粉状混合物。
气雾剂或干粉制剂优选配制好从而使传送给患者每次计算好的剂量或“喷出”含有10μg到1mg本发明组合或拮抗剂的各活性成分。用气雾剂的每日总剂量是在10μg到1mg范围的本发明组合或拮抗剂的各活性成分，它们可以一次给药或更为普遍的是一天中分次给药。
另外一种选择是，本发明组合物或拮抗剂能够以栓剂或阴道栓形式给药，或者它们以凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、霜剂、软膏或撒布粉形式局部涂敷。本发明组合物或拮抗剂也可以皮肤或经皮给药例如通过使用皮肤贴剂给药。它们也可以通过肺或直肠的途径给药。
它们还可以通过眼睛的途径给药，尤其是治疗眼部过敏疾病。对眼部使用来说，所述化合物可被配制成等渗、pH调节的无菌盐水微化悬浮液，或者优选作为等渗、pH调节的无菌盐水的溶液，任选与防腐剂如氯苄烷铵。另外一种选择是，它们可以配制成软膏如凡士林形式。
对于皮肤局部使用来说，本发明组合物或拮抗剂能够配制成含有悬浮于或溶解于例如下列一种或多种物质混合物中的活性化合物的适当油膏矿物油、液体石蜡、白凡士林、聚乙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。另外一种选择是，它们可以配制成悬浮于或溶解于例如一种或多种下列物质混合物的适当乳剂或霜剂矿物油、山梨醇单硬脂酸酯、聚乙二醇、液体石蜡、聚山梨醇60、鲸酯蜡、鲸蜡醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。
本发明组合物的各成分或本发明拮抗剂也可以与环糊精组合使用。已知环糊精可以与药物分子形成包合物和非包合络合物。药物-环糊精络合物的形成可以改良药物分子的溶解度、溶解速率、生物利用度和/或稳定性。药物-环糊精络合物一般可用于大多数剂型和给药途径。作为与药物直接络合的另外一种选择，环糊精可以用作附加剂例如作为载体、稀释剂或助溶剂。α-、β-和γ-环糊精是最常使用的并且在WO-A-91/11172、WO-A-94/025118和WO-A-98/55148中描述了适当的例子。
本发明包括了在EP 1096009A1(欧洲专利申请00309364.8号)中所述的任何其他适当制剂和给药途径。
本发明组合物或拮抗剂也能够与类甾醇、β-肾上腺素受体激动剂、覃毒碱拮抗剂或粘液溶解药一起给药。
本发明组合、拮抗剂或组合物能够用于治疗上述人或其他动物的疾病。
应当理解为本文关于治疗的所有参考文献都包括治疗、缓和和预防疗法。
药理数据a)组胺H3和H4受体拮抗剂的选择性WO98/06394公开了组胺H3受体拮抗剂包括thioperamide和clobenpropit，没有提到对组胺H4受体的拮抗活性。
(i)使用HEK293细胞系使用第7页所述的方法测试thioperamide、clobenpropit和iodophenpropit与组胺H4受体的亲和性，并且(ii)使用天然表达组胺H3受体的人脑组织使用第7页所述的方法测试thioperamide、clobenpropit和iodophenpropit与组胺H3受体的亲和性。结果如下所示。
化合物 与H4结合的亲和性(pKi)与H3结合的亲和性(pKi)thioperamide 7.26+/-0.06 6.79+/-0.10clobenpropit 8.18+/-0.02 8.63+/-0.04iodophenpropit7.87+/-0.04 7.94+/-0.10(1. 0log.单位的差异应当表示为对受体的10倍选择性，得到对该受体的最高pKi值)这些数据清楚表明thioperamide、clobenpropit和iodophenpropit都是组胺H3和H4受体拮抗剂，但对组胺H4受体的选择性还小于组胺H3受体的选择性。它们肯定不是10倍的选择性。
b)组胺所诱发的人嗜酸性白细胞的趋化性使用第8页白芥素5激发的方法，证实了组胺在10-8到10-5M的浓度范围能够促进人分离出的嗜酸性白细胞的趋化性。但是，分别对H1(HTMT)、H2(dimaprit)和H3(imetit)受体有选择性的激动剂在浓度10-8和10-5M不能促进人嗜酸性白细胞的趋化性。
使用第8页嗜酸性白细胞预培养方法，证实了对H4/H3非选择性的拮抗剂thioperamidemaleate和clobenpropit dihydrobromide分另以IC50s0.83和1.50微摩尔的浓度相关方式抑制了组胺所诱发的人嗜酸性白细胞趋化性。相反，分别对H1受体(甲氧苄二胺马来酸酯)和H2受体(甲腈咪胍)在110微摩尔浓度对组胺所诱发的趋化性影响很小或没有影响。
这些数据显示组胺所诱发的人嗜酸性白细胞趋化性必须由组胺H4受体的激活来调节。因为这类组胺H4受体拮抗剂(I)可能抑制嗜酸性白细胞浸润到鼻并通过另外的或独立的组胺H3受体拮抗机理缓解鼻充血，或者(ii)通过抑制嗜酸性白细胞浸润到肺部而可能减少与哮喘相关的炎症并提供这种疾病的另外一种有效疗法，所以它们用于治疗哮喘和过敏性鼻炎是有益的。由于选择性组胺H4受体拮抗剂和组胺H1受体拮抗剂组合会治疗这种疾病的所有主要症状包括鼻充血，所以它们用于治疗过敏性鼻炎是有益的。由于选择性组胺H4受体拮抗剂和组胺H1受体拮抗剂的组合会以协同方式提高肺部功能，所以它们用于治疗哮喘是有益的。
权利要求
1.一种组合物，由(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂组成。
2.一种用作药剂的组合物，它是由(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂组成。
3.一种同时、分别或顺续给药用作可通过拮抗组胺H1和H4受体中的一个或两个治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘药剂的组合物，由(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂组成。
4.由(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂组成的组合物用作生产同时、分别或顺续给药的可通过拮抗组胺H1和H4受体中的一个或两个治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘的药剂的用途。
5.一种治疗哺乳动物包括人的可通过拮抗组胺H1和H4受体中的一个或两个治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘的方法，包括对哺乳动物同时、分别或顺续给药(a)有效量的组胺H1受体拮抗剂和(b)有效量的对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂。
6.一种药物组合物，包括(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂以及药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
7.一种可作为同时、分别或顺续给药的可通过拮抗组胺H1和H4受体中的一个或两个治疗疾病如过敏性鼻炎或哮喘的组合制剂的产品，它包括(a)组胺H1受体拮抗剂和(b)对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂。
8.一种对组胺H4受体的选择性至少是对组胺H3受体的10倍的拮抗剂。
9.一种药物组合物，包括如权利要求8所述的拮抗剂和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
10.一种用作药剂的权利要求8所要求保护的拮抗剂或权利要求9所要求保护的组合物。
11.一种用作治疗可通过拮抗组胺H4受体治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘药剂的权利要求8所要求保护的拮抗剂或权利要求9所要求保护的组合物。
12.一种权利要求8所要求保护的拮抗剂或权利要求9所要求保护的组合物在制备治疗可通过拮抗组胺H4受体治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘药剂的用途。
13.一种治疗哺乳动物包括人的可通过拮抗组胺H4受体治疗的疾病如过敏性鼻炎或哮喘的方法，它包括对哺乳动物给药有效量的权利要求8所要求保护的拮抗剂或权利要求9所要求保护的组合物。
全文摘要
一种用作药剂的组合物，由(a)组胺H
文档编号A61K45/00GK1486178SQ02803684
公开日2004年3月31日 申请日期2002年1月10日 优先权日2001年1月17日
发明者斯蒂芬·詹金森, 马克·A·奥赖利, 迈克尔·A·特里维西克, A 特里维西克, A 奥赖利, 斯蒂芬 詹金森 申请人:美国辉瑞有限公司