专利名称：一种高效的dpp-iv抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体地涉及一种以脲嘧啶为母核的化合物或其盐、其制备方法、组合物以及这类化合物作为二肽基肽酶(DPP-1V)抑制剂在预防或治疗受益于DPP-1V抑制的疾病中的用途。
背景技术：
糖尿病是由于胰岛素的绝对或相对不足造成血糖升高，从而引发严重的并发症，最终导致病人的致残或致死。临床上将糖尿病分为I型与II型。I型糖尿病是由于胰岛β-细胞被破坏，缺乏胰岛素分泌，从而引发血糖升高，这类患者只能依赖于外源性胰岛素；II型糖尿病是由于胰岛素分泌相对不足或胰岛素作用环节不健全引发高血糖，它的发病率约占所有糖尿病患者人数的90%以上。目前的药物研究主要是针对于II型糖尿病展开的。传统的降糖药物种类繁多，主要分为胰岛素增敏剂(如双胍类，噻唑烷二酮类等)和胰岛素促分泌剂(如磺酰脲类和非磺酰类药物)，等等。但这些药物并不能阻止糖尿病的恶化，而且存在着体重增加，低血糖等毒副作用以及药效最终丧失的问题。因而，开发新型的抗糖尿病药物， 克服以上诸多不足，阻止甚至逆转病情恶化是迫在眉睫的任务。二肽基肽酶(DPP-1V)是一种广泛分布于人体内的糖蛋白，其功能类似于丝氨酸蛋白酶，通过对多肽的剪切使其失活，从而达到调节生理功能的作用。DPP-1V对底物的剪切部位恒定，均为其N端倒数第二位的脯氨酸或丙氨酸。胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)是一种内源性的激素，随着餐后血糖的升高，由小肠中的L细胞分泌产生，进而刺激胰岛素的分泌。因此，GLP-1的分泌与血糖的摄入量密切相关。基于GLP-1的治疗方案可以有效地控制血糖而不增加体重，不会产生低血糖等不良反应。但是GLP-1作为DPP-1V的底物，半衰期很短，分泌后1-2分钟之内就会被DPP-1V迅速剪切、失活。因此基于GLP-1的作用机制可以采用两种新药开发的策略开发DPP-1V耐受的GLP-1类似物和开发DPP-1V抑制剂。本发明人根据这一思路，发现脲嘧啶类化合物是一种有效的DPP-1V抑制剂，能够有效降低血糖，同时不引起体重增加和低血糖等风险，并基于此完成本发明。

发明内容
本发明一方面提供一种式I的化合物或其可药用盐
权利要求
1.一种式I的化合物或其可药用盐，
2.权利要求1所述的化合物或其可药用盐，R1选自取代或未取代的芳基或杂芳基，取代基选自烧基、烧氧基、齒素、氛基、氣基、轻基、硝基或擬基。
3.权利要求2所述的化合物或其可药用盐，其中，R2选自氢、烷基或烷氧基。
4.权利要求3所述的化合物或其可药用盐，其中，R1选自取代或未取代的芳基或杂芳基，取代基选自烧基、烧氧基或齒素，R2选自氢*。
5.权利要求4所述的化合物或其可药用盐，其中,R1选自取代或未取代的苯基、喹唑啉基、苯并咪唑基、喹啉基、嘧啶基、吲哚基、喹喔啉基、异喹啉或氮杂菲。
6.权利要求5所述的化合物或其可药用盐，其中，例如Rl选自苯基、4-甲基喹唑啉-2基、苯并咪唑-2-基、喹啉-2-基、6-溴喹啉-2-基、6-氯喹啉-2-基、6-氟喹啉-2-基、6-甲基喹啉-2-基、7-氯喹啉-2-基、7-氟喹啉-2-基、6-甲氧基喹啉-2-基、4-氯喹啉-2-基、3-甲基喹喔啉-2-基、喹啉-4-基、喹啉-3-基、嘧啶-2-基、吲哚-3-基、喹喔啉-2-基、异喹啉-1-基或1-氮杂菲-2-基。
7.权利要求6中任一项所述的化合物或其可药用盐，选自下列化合物或其盐
8.权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐在制备治疗或预防受益于DPP-1V抑制的疾病的药物中的用途。
9.权利要求8所述的受益于DPP-1V抑制的疾病选自II型糖尿病、糖尿病性脂血异常、葡萄糖耐量减低(IGT)症、禁食血浆葡萄糖减低(IFG)症、代谢性酸中毒、酮症、食欲调节、肥胖症、各种癌症、神经系统病症、免疫系统病症等，优选地包括II型糖尿病和肥胖症。
10.一种药物组合物，包括权利要求1-7中任一项所述的化合物或其可药用盐和一种或几种药学上可接受的辅料。
全文摘要
本发明属于医药技术领域，涉及一种高效的DPP-IV抑制剂，具体地涉及一种以脲嘧啶为母核的化合物或其盐、其制备方法、组合物以及这类化合物作为二肽基肽酶(DPP-IV)抑制剂在预防或治疗受益于DPP-IV抑制的疾病中的用途。本发明化合物对DPP-IV具有非常好的选择性抑制作用，心脏毒性也非常低，是非常有前景的DPP-IV抑制剂类药物。
文档编号A61K31/513GK103044391SQ20111030975
公开日2013年4月17日 申请日期2011年10月13日 优先权日2011年10月13日
发明者胡文辉, 曾丽丽, 曾少高, 刘飞, 徐宏江 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院, 江苏正大天晴药业股份有限公司