专利名称：：注射用前列地尔组合物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及一种药物组合物，特别涉及前列地尔注射用药物组合物，该组合物由前列地尔，甘露醇，柠檬酸钠组成。
背景技术：
：前列地尔，英文名称Alprostadil，又名前列腺素El，PGE1，是前列腺素的一种，具有扩张血管，抑制血小板聚集，抑制胃酸分泌及剌激肠道及子宫平滑肌等，用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍。脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植血管内的血栓形成。小儿先天性心脏病动脉导管未闭，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。目前有注射液体制剂上市。前列地尔也可制备成冷冻干燥注射剂，但工艺条件苛刻，配料选择困难，难以达到药用标准，本发明经过筛选，找到合适的工艺条件，制备成功了具有良好稳定性，溶解性，分散性，流动性的冷冻干燥注射剂。
发明内容本发明提供一种注射用前列地尔组合物，该组合物的处方组成及制备工艺如下1、处方组成(IOOO瓶)<table>tableseeoriginaldocumentpage3</column></row><table>2、制备工艺(1)将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；(2)将西林瓶洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用；(3)将铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用；(4)准确称取处方量的甘露醇，加处方量90%(900ml，注水温不能超过30°C)的注射用水，搅拌使溶解，备用；另精密称取处方量前列地尔、枸橼酸钠，加至甘露醇溶液中，充分搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，加针剂用活性炭2g(0.2X)，充分搅拌，混合均匀；取上述溶液进行粗滤，并用注射用水洗涤滤器，再进行无菌过滤(微孔滤膜的孔径=0.22iim)，备用。(5)将药液进行灌装，每瓶lml。在无菌操作室内遮光操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取约lml分装于3ml西林瓶中，半压胶塞。(6)真空冷冻干燥制品入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40°C(板温预先冷至-20°C)，保持1小时，制冷冷凝器温度至_55°C;开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.0X10—2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5°C;6小时后板温升至-l(TC恒定，品温随板温约每小时升温3°C，真空度维持6.0X10—2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-2(TC左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率每小时5°C，7小时后板温升至25°C，品温约经14小时至25"，保温3小时，干燥箱极限真空为6.OX10—2mBar左右；停机，进经净化处理、箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。本发明的处方组成是经过筛选获得的，筛选过程如下冷冻干燥制剂是用无菌操作法将滤过除菌的药物溶液分装于灭菌玻璃小瓶中，经冷冻干燥方法使水冻结后直接升华除去，留下饼状固体，加灭菌的胶塞并压铝盖而成。经过查阅文献前列地尔在水中略溶，本品主要围绕着解决样品在水中的溶解性、冻干成型性及样品稳定性等其它冻干剂应考察的项目进行考察，1、填充剂的选择干燥后的制品应结晶均匀，色泽一致，固体支架基本上保持原来的体积，并有足够的强度，避免储存时破碎等，但单独的药物往往不能形成较好的外观，因此常常加入一些辅料，如适量的甘露醇、氯化钠等填充剂，以得到较好的外观。为此我们进行冻干成型性考察，初选以甘露醇、氯化钠为支撑剂，具体试验及结果如下表1甘露醇用量的考察及结果表试验1试验2试验3用量1%2%4°/。冻干外形不饱满、成团不饱满、成团饱满饼状物表2氯化钠用量的考察及结果表试验4试验5试验6用量0.1%0.5%1.0%冻干外形萎缩成团萎縮成团萎縮成团经过考察，当甘露醇的用量为4%时，冻干外型较好，为饱满的饼状物，且甘露醇为注射液中常用的辅料，故最终以4%的甘露醇为填充剂。2、制备工艺研究2.1热原处理方法的确定无热原是注射液的重要质量标准，在溶液的制备中，溶液或原辅料等有可能带入热原，热原的除去方法有1、高温法；2、酸碱法；3、吸附法；4、凝胶滤过法；5、反渗透法。我们根据本品性质采用吸附法，吸附剂为活性炭。2.2活性炭吸附条件的考察活性炭对热原有较强的吸附作用，同时具有助滤脱色作用，在注射剂中使用广泛。常用量为O.1%0.5%。活性炭往往会对药物产生吸附，使含量降低，pH值变化，因此应对活性炭的用量和使用方法进行考察，以达到在防止并去除热原的前提下，尽量减少对主药的吸附的效果。我们在确定处方组成的基础之上，对活性炭的用量进行了考察。按确定的本品处方配制好溶液，再按照设计的处方量分别加入O.1%、0.2%、0.5%(w/v)的活性炭，25t:下吸附30分钟，脱炭过滤，测定脱炭前后pH值、含量，方法同溶液稳定性考察，具体试验及结果如下表3活性炭用量的考察及结果表试验7试验8试验9试验IO活性炭用量(％)00.10.20.5含量102,6%102.9%101.8%101.9%外观色泽无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液无色澄明溶液由试验结果可见，且随着活性炭用量的增加，吸附量无明显改变，但高浓度活性炭可显著改善样品溶液的外观，因此按照常规用量，活性炭用量为0.2%(m/v)，不再考察活性炭吸附的时间与吸附的温度，所以本品活性炭吸附条件暂定为在25t:(室温)下用0.2%的活性炭吸附30分钟。3、冻干工艺考察3.1预冻条件的考察新产品冻干时，应先测出其低共熔点，然后控制冷冻温度在低共熔点以下，以保证冷冻干燥的顺利进行。测定低共熔点的方法有热分析法和电阻法，根据实际情况，我们采用热分析法。仪器美国Thermedanalysis公司Q100调制式差示扫描量热法.，准确量取一定量的样品放置于密封液体铝坩锅内，以5t:每分钟的降温速度，从2(rc程序降温到-6(rc。测得本品的低共熔点为_7.23°C。制品干燥之前必须进行预冻，如果不经过预冻而直接抽真空，当压力降低到一定程度时，溶于溶液中的气体迅速逸出而引起类似"沸腾"现象，部分药液可能冒出瓶外。预冻温度应低于共熔点1020°C，因此预冻温度设定为_401:;预冻时间常用23小时，依据本品性质，因此我们选择预冻时间为4小时；样品急速冷冻，会形成细微冰晶，制得产品疏松易溶，因此我们选择速冻法预冻。3.2升华干燥时间的考察升华干燥法有两种，一种是一次升华法，另一种是反复升华法。一次升华法适用于5低共熔点_10°C-20°〇的制品，而且溶液浓度、粘度不大，装量厚度在1015mm的情况。根据本品性质我们采用一次升华法，具体方法如下根据前面的几次冻干试验摸索，确定工艺按前述确定的处方和工艺配制溶液，1ml/瓶灌装于3ml的西林瓶中，在低于_401:下预冻4小时，同时将冷凝器温度下降至-45°C以下，启动真空泵，待真空度达到一定数值后，缓缓打开蝶阀，当干燥箱内的真空度达13.33Pa(0.lmmHg)以下关闭冷冻机，通过隔板下的加热系统缓缓加热，使冻结产品的温度逐渐升高至-22t:。整个升华干燥过程约20小时。3.3制品配伍稳定性的考察分别取注射用前列地尔1支，溶于500ml的5%葡萄糖溶液和0.9%的氯化钠溶液中，放置8小时，分别在0、2、8小时取样测定pH值及澄明度、外观色泽等(当样品溶于葡萄糖或氯化钠注射液中时，前列地尔的浓度太低，故不再测定其含量及有关物质)。具体试验及结果如下表4制品配伍稳定性的考察项目外观色泽澄明度pH值0小时无色澄明液体符合规定5.650.9%的氯化钠2小时无色澄明液体符合规定5.628小时无色澄明液体符合规定5.645%葡萄糖2小时无色澄明液体符合规定5.618小时无色澄明液体符合规定5.63制品与以上两种溶液配伍，8小时内各考察指标稳定，表明本品在与以上两种溶液配伍稳定，适合临床实际应用。四、影响因素考察1、高温试验将样品除去外包装，在恒温60°C的条件放置10天，于第5天和第10天取样对其考察项目进行检测，将结果与0天比较。光照试验将样品除去外包装，于照度为4500士5001x的澄明度检测仪下放置10天，于第5天和第10天取样检测各项考察指标，与0天比较。2、高湿试验将本品除去外包装，在25t:分别于相对湿度90%±5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样检测各项考察指标，与0天比较。表5注射用前列地尔影响因素试验结果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>:0056]<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>结果表明本品在高温6(TC条件下，与0天比较，在高温条件下放置的样品有关物质明显增大，含量下降，表明本品在高温条件下不稳定，建议置于凉暗处保存。五、中试生产的三批样品的回收率按照处方及制备工艺，我们进行了三批注射用前列地尔的中试试验，生产批号分别为20050401、20050402、20050403考察成品合格率及制备工艺的可行性，结果如下表6注射用前列地尔中试样品的成品收率<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>按处方工艺制备的注射用前列地尔成品率90.0%以上。通过对以上三批的理化性质、鉴别、有关物质、含量、细菌内素素、无菌检查等进行系统研究，结果表明三批制剂的检测结果均符合拟订的质量标准。结果表明注射用前列地尔的处方组成合理，制备工艺稳定、可行。具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例11、处方组成(IOOO瓶)原辅料用:前列地尔柠檬酸钠0.lg40g0.235g注射用水加至1000ml共制成1000瓶2、制备工艺(1)将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；(2)将西林瓶洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用；(3)将铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用；(4)准确称取处方量的甘露醇，加处方量90%(900ml，注水温不能超过30°C)的注射用水，搅拌使溶解，备用；另精密称取处方量前列地尔、枸橼酸钠，加至甘露醇溶液中，充分搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，加针剂用活性炭2g(0.2X)，充分搅拌，混合均匀；取上述溶液进行粗滤，并用注射用水洗涤滤器，再进行无菌过滤(微孔滤膜的孔径=0.22iim)，备用。(5)将药液进行灌装，每瓶lml。在无菌操作室内遮光操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取约lml分装于3ml西林瓶中，半压胶塞。(6)真空冷冻干燥制品入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40°C(板温预先冷至-20°C)，保持1小时，制冷冷凝器温度至_55°C;开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.0X10—2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5°C;6小时后板温升至-l(TC恒定，品温随板温约每小时升温3°C，真空度维持6.0X10—2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-2(TC左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率每小时5°C，7小时后板温升至25°C，品温约经14小时至25"，保温3小时，干燥箱极限真空为6.OX10—2mBar左右；停机，进经净化处理、箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。权利要求一种注射用前列地尔组合物，其特征在于，所述组合物由前列地尔，甘露醇，柠檬酸钠组成。2.权利要求1的组合物，其特征在于，组合物的处方组如下<table>tableseeoriginaldocumentpage2</column></row><table>3.权利要求1的组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下称取甘露醇，加900ml的注射用水，搅拌使溶解，备用；另称取前列地尔、枸橼酸钠，加至甘露醇溶液中，充分搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，加针剂用活性炭2g，充分搅拌，混合均匀；取上述溶液进行粗滤，并用注射用水洗涤滤器，再进行无菌过滤，灌装，冷冻干燥，即得。4.权利要求3的制备方法，其特征在于，步骤如下(1)将胶塞洗涤后进行硅处理，干燥灭菌后冷却备用；(2)将西林瓶洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用；(3)将铝盖洗涤后进行干燥灭菌，冷却后备用；(4)准确称取处方量的甘露醇，加处方量90%(900ml，注水温不能超过3(TC)的注射用水，搅拌使溶解，备用；另精密称取处方量前列地尔、枸橼酸钠，加至甘露醇溶液中，充分搅拌使其溶解，加注射用水至1000ml，加针剂用活性炭2g(0.2X)，充分搅拌，混合均匀；取上述溶液进行粗滤，并用注射用水洗涤滤器，再进行无菌过滤(微孔滤膜的孔径=0.22iim)，备用。(5)将药液进行灌装，每瓶lml。在无菌操作室内遮光操作；取上述精滤液测定含量，调整装量，取约lml分装于3ml西林瓶中，半压胶塞。(6)真空冷冻干燥制品入冷冻干燥机，预冻3小时使制品温度至-40°C(板温预先冷至-20°C)，保持1小时，制冷冷凝器温度至_55°C;开启真空泵，使干燥箱内真空度达到8.OX10—2mBar左右，对板层加热升温，每小时升温5°C;6小时后板温升至-l(TC恒定，品温随板温约每小时升温3°C，真空度维持6.0X10—2mBar左右，约干燥8小时，品温至共熔点-2(TC左右，制品水层消失；而后对板层继续加热升温，速率每小时5°C，7小时后板温升至25°C，品温约经14小时至25"，保温3小时，干燥箱极限真空为6.OX10—2mBar左右；停机，进经净化处理、箱内压盖，出箱锁铝盖，即得。全文摘要本发明涉及一种注射用前列地尔组合物，该组合物由前列地尔，甘露醇，柠檬酸钠组成。文档编号A61P7/02GK101766631SQ20091013161公开日2010年7月7日申请日期2009年4月10日优先权日2009年4月10日发明者杨佐卿申请人:吉林天强制药有限公司