专利名称：截短侧耳素衍生物及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于抗生素药物领域，具体涉及一类侧链末端为芳基的截短侧耳素衍生物及其合成方法和应用。抗生素的发现和使用在人类历史上具有极为重要的意义，抗生素不仅延长了人类寿命，而且提高了人们的生活质量。但是在过去的30年来，抗生素的广泛使用甚至滥用，引起众多细菌产生了日益严重的耐药性。由于耐药性的产生，导致本来疗效较好的药物疗效降低或者失效。尤其是引起呼吸道疾病的金黄色葡萄球菌iStaphylococcus atfreiAs)、肺炎
链球菌{Staphylococcus和结核分枝杆菌{Mycobacterium tuberculosis')等
耐药菌，每年引起二百多万人的死亡，严重的危害了人类的健康。截短侧耳素(化学结构见式i)是上世纪50年代发现的天然抗生素，研究表明，该化合物及其某些衍生物对耐药的革兰氏阳性菌和支原体具有明显的抗菌活性和优良的药代动力学性质，并与其他抗生素无交叉耐药的特性。目前，已上市的截短侧耳素类药有三种分别是泰秒菌素(tianmulin)、沃尼妙林(Valnemulin)、瑞他莫林(Retapmulin)。其中前两种药物作为兽用药物，临床上主要用于动物呼吸道疾病的治疗或预防，后一种为人用皮肤感染治疗药物。除此之外，BC-7013和BC-3205是最近几年开发的人用药物，用于细菌感染治疗，尤其是针对耐药菌的感染，目前这两种药物已经完成I期临床实验。式i截短侧耳素分子结构式。截短侧耳素及其衍生物主要是通过抑制肽基转移酶的活性而使蛋白质合成受阻，从而达到抑菌作用。该类化合物是通过其三环核心定位在50S亚基核糖体的肽基转移酶中心，而三环核心的突出部分覆盖了结合的位点，由此直接抑制了肽键的形成。正是由于截短侧耳素的这种独特的作用原理，所以这类药物和其他药物之间不会出现交叉耐药性，尤其对耐药的金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌和结核分枝杆菌等有良好的抑制作用。因此，该类化合物的研制具有十分重要的意义。截短侧耳素C14的侧链是进行化学修饰的主要位点，构效关系表明，C-14位侧链连接中性基团或酸性基团的化合物抗菌活性极低，接两个碱性中心侧链的衍生物其活性也较低。
背景技术：
权利要求
1.截短侧耳素衍生物，其特征在于，具有如下结构式
2.权利要求I所述截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤 (O将截短侧耳素和对甲苯磺酰氯溶于甲基叔丁基醚中，然后缓慢滴加浓度为O.O Imo I/ml的氢氧化钠溶液，加热回流反应，生成的白色产物趁热过滤，然后分别用甲基叔丁基醚和水洗涤所得的白色产物，干燥得到白色粉末A ； (2)将二甲基半胱胺盐酸盐溶于质量浓度为I 2%的乙醇钠乙醇溶液中，冷却至-5 2°C，再加入步骤(I)所得的白色粉末A，搅拌反应，用乙酸乙酯萃取产物，并用水洗漆，有机相用色谱柱分离或重结晶得到白色固体B ; (3)当化合物C不含伯胺或仲胺时 先将化合物C与SOCl2混合发生酰氯化反应，然后以二氯甲烷为溶剂，将酰氯化产物与三乙胺和步骤(2)所得白色固体B进行混合，反应得到最终产物； 或者，以二氯甲烷为溶剂，将化合物C、步骤(2)所得白色固体B、N，N-二环已基碳二亚胺和I-羟基苯并三唑混合反应，得到最终产物； 当化合物C含有伯胺或仲胺时 化合物C先与二碳酸二叔丁酯反应，得到氨基保护的产物，所得氨基保护的产物在二氯甲烷溶剂中与步骤(2)所得白色固体B、N，N-二环已基碳二亚胺和I-羟基苯并三唑混合反应，得到最终产物； 所述化合物C为D-苯甘氨酸、L-苯甘氨酸、2-羧酸吲哚或具有如下结构式的化合物
3.根据权利要求2所述截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于步骤(I)中，每毫摩尔截短侧耳素使用O. 2 O. 3ml的氢氧化钠溶液。
4.根据权利要求2所述截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于步骤(2)的反应液先减压蒸除乙醇，再用乙酸乙酯萃取。
5.根据权利要求2所述截短侧耳素衍生物的制备方法，其特征在于步骤(3)化合物C与二碳酸二叔丁酯的反应是将化合物C溶于四氢呋喃与水的混合溶剂中，在氢氧化钠存在下，滴加二碳酸二叔丁酯，反应得到氨基保护的产物。
6.权利要求I所述截短侧耳素衍生物的应用，其特征在于在制备抗菌药物中的应用。
全文摘要
本发明公开一类新的截短侧耳素衍生物，它具有如下结构式(I)或(II)，其中，在式(I)中，当n=0时，R1为Cl、CH3、OCH3或NH2；当n=1时，R1=H，R2=NH2。该类化合物对金黄色葡萄球菌、表皮球菌、大肠杆菌和无乳链球菌具有良好的抑制作用，具有邻位或对位取代基团(如Cl、CH3、OCH3或NH2)的苯基基团的抗菌活性要优于具有间位取代基团的苯基基团的抗菌活性，部分具有对位或邻位取代的芳基的化合物对表皮球菌或无乳链球菌的抗菌活性与沃尼妙林相同，可用于制备抗菌药物。该类化合物合成方法原料易得、价格低廉，操作简单，产物容易分离、纯化，收率高，总收率在35～45%。
文档编号A61K31/22GK102924350SQ20121042709
公开日2013年2月13日 申请日期2012年10月31日 优先权日2012年10月31日
发明者梁剑平, 尚若锋, 刘宇, 郭文柱, 陶蕾, 郭志廷, 华兰英, 蒲秀英, 幸志君, 郝宝成, 王学红 申请人:中国农业科学院兰州畜牧与兽药研究所