专利名称：一种以明胶为原料制备明胶海绵颗粒栓塞剂的工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及介入医学领域，具体地指一种以明胶为原料制备明胶海绵 颖粒栓塞剂的工艺背景技术介入医学是近二十年发展起来的与内科、外科并驾齐驱的第三临床医 学学科。随着现代医学影像技术的发展，介入治疗的范围越来越广。介入 医学借助各种灵活清晰的影像技术及越来越强大的计算机后处理技术，全 方位剖析病灶，针对性引导性治疗，不需要开刀就能精确，高效微创剪除 病痛。介入医学发展到今天，已经分化出肿瘤介入、神经介入、心导管介 入、血管外科介入、非血管介入等专科化介入学科。肿瘤介入是借助于高清晰度的医学影像仪引导，经小切口将导管置入 体的肿瘤部位，再通过供血动脉灌注抗肿瘤药物或阻断肿瘤组织的血氧， 使肿瘤缺少血氧后萎缩，达到治疗目的。肿瘤介入的关键技术是用于阻断肿瘤组织血氧的颗粒栓塞剂，颗粒的 大小对治疗效果有着重要影响。进口的泡沫颗粒价格昂贵。中国专利200410017046.0公开了一种明胶海绵颗粒栓塞剂的制备工 艺，包括以下步骤将吸收性明胶海绵进行粉碎干燥处理；具体为先在-10 °C -30。C的温度下将明胶海绵进行冻干处理，冰冻时间至少在半个小时 以上，然后在粉碎机里进行粉碎处理，接着在干燥箱进行干燥处理；过筛 分级后装入经清洗消毒的西林瓶中进行分装压盖处理。该专利公开的制备 工艺中原料较昂贵，且曱醛的残留量不易达到临床标准。发明内容本发明提供了一种成本低廉的以明胶为原料制备明胶海绵颗粒栓塞 剂的工艺。一种以明胶为原料制备明胶海绵颗粒栓塞剂的工艺，包括以下步骤 (1) 将明胶溶于水中，水浴条件下加入曱醛溶液搅拌均勻，冷冻后 制得白色多孔海绵状产品。其中明胶溶于水中包括以下步骤a. 将明胶加入水中，静置溶涨至明胶颗粒呈透明状态；b. 在20-5(TC水浴条件下，将步骤(a)制备的溶液进行搅拌溶解， 直至溶液呈透明状态。水浴温度为20~50°C。曱醛溶液的浓度1-15% (重量)，曱醛溶液加入量为30-60ml。 冷冻温度为-50 -10。C，冷冻时间5-50h。(2) 将白色多孔海绵状产品解冻，洗涤后脱除水和曱醛，制得明胶海绵。其中洗涤后脱水和曱醛包括以下步骤a. 将解冻后的白色海绵状产品初步洗涂后脱水；b. 将脱水后的多孔海绵状产品剪成小块，再次清洗后脱水。(3) 将明胶海绵冷冻后粉碎，制得明胶海绵颗粒。(4) 将明胶海绵颗粒解冻，置入水中进行筛分，筛分后干燥。 解冻后，对明胶海绵颗粒加入水后，进行脱水处理，进一步去除曱醛。 其中干燥为冻干。(5) 将干燥的明胶海绵颗粒筛分后灭菌，制得明胶海绵颗粒栓塞剂。 其中灭菌为钴60辐射灭菌，辐射剂量5-25K，辐射时间为10-60h。 本发明提供的以明胶为原料制备明胶海绵颗粒栓塞剂的工艺，明胶原料易得，成本低廉，且经过曱醛脱除处理，曱醛的残留量易达到临床使用 标准，应用前景广阔。
具体实施方式
实施例1(1) 取250ps的明胶原料28g，置于500ml烧杯中，加入350ml注射 用水，搅拌lmin，然后静置溶涨lh，直至明胶颗粒均呈透明状态；(2) 在20。C水浴条件下，将上述明胶溶液进行搅拌溶解，直至溶液 呈透明状；(3) 将溶解后的透明明胶溶液转移至2000ml烧杯中，置于2(TC的
水浴中加热，用电动搅拌机进行搅拌，在低速档搅拌的条件下，边搅拌边加入浓度为1。/。的曱醛溶液60ml，盖上塑料纸，待有泡沫出现时，将搅拌 机转速调高至高档速(2000转/分)，搅拌15min，使明胶溶液呈均匀细腻 的泡沫时便停止搅拌(体积约1600ml),并迅速将溶液转移至冰拒中，冷 冻时间为5h,冷冻温度为-5(TC,直至呈白色多孔海绵状。(4)取出已水冻的白色多孔海绵状产品，并用温度不高于50。C的注 射用水进行解冻，解冻后去除下面的沉淀物，取上层海绵状产品。(5 )将取出的海绵状产品进行人工洗涤10次，然后利用高速脱7JC机 彻底脱水，脱水时间为lmin (重复29次)，将初洗后的海绵状产品剪成 小块，人工清洗后置于脱水机中脱水，脱水时间2min (重复29次)，以 去除海绵中绝大部分曱醛，使产品的游离曱醛含量符合每100mg《50ug 的标准；然后将洗涤好的产品重新装于小盒子中，加注射用水直至浸过明 胶海绵块为止，将盒子转移至-10。C以下冰拒中冷冻。(6) 将冰冻好的明胶海绵块用粉碎机进行粉碎，将粉碎好的制品装 入盒内，注入注射用水备用。(7) 将粉碎好的明胶海绵颗粒放入5000ml烧杯中，注入30。C注射 用水5000ml，放入20。C水浴锅中用电动搅拌机进行搅拌，时间2h,然后 置于尼龙筛布袋中，用脱水机脱水5min;重新更换注射用水，重复操作3 次后，将明胶海绵颗粒置于装有注射用水的容器中进行筛分，分别用10 目一 14目-18目—26目—32目—50目-100目过筛。其中10目、14目、 18目最少过筛5次以上，26目、32目、50目最少过筛8次以上。每更换 筛时应更换注射用水。100目最少过筛15次以上，最后一次筛时应基本无 可过颗粒。每次过筛后，去除小颗粒并取得各个规格的颗粒。(8) 将筛好的颗粒加入注射用水，充分混匀，使颗粒悬浮在水中， 转入冻干盘并置入冻干机进行抽真空，当制品温度达到30'C时，继续冻干 3h以上，拿出即可干筛。(9) 干筛须在万级区内进行，区内湿度须控制在55%以上，将冻干 后的各个规格的颗粒分别过10目-14目-18目-26目-32目-50目-IOO目筛进行初筛，所得颗粒按不同规格分开独立放置，每个规格直径合 格率以50 - 60 %为宜，在筛分时产生大量静电时用ST504A离子铝棒去除。精筛将过筛后的制品，按颗粒直径检验方法，分别检出每个直径大 于和小于本规格的颗粒进行多次筛分，直至每个规格直径合格率符合> 80 %标准为止。(10) 过筛得到的7个如下规格的颗粒:50-100iam、 150-350nm、 350-560 pm、 560-710 nm、 710-1000 jim 、 1000-1400 ju m、 1400-2000 nm。在万级区内予以分装到经灭菌的西林瓶中，每瓶装量应》100mg，分 装好的产品应即刻压盖。(11) 开启冻干积4由真空，当指示的真空度小于10Pa时，保持3min 后，进行压塞。压盖工作在IO万级区内进行。不同^见格用不同颜色瓶盖 予以区分。(12) 将压盖好的制品用钴60进行辐射灭菌，照射剂量为5k，时间60h。实施例2(1 )取250ps的明胶原料28g，置于500ml烧杯中，加入350ml注射 用水，搅拌lmin,然后静置溶涨lh，直至明胶颗粒均呈透明状态；(2) 在5(TC水浴条件下，将上述明胶溶液进行搅拌溶解，直至溶液 呈透明状；(3) 将溶解后的透明明胶溶液转移至2000ml烧杯中，置于5(TC的 水浴中加热，用电动搅拌机进行搅拌，在低速档搅拌的条件下，边搅拌边 加入浓度为15%的曱醛溶液30ml，盖上塑料纸，待有泡沫出现时，将搅 拌机转速调高至高档速(2000转/分)，搅拌15min，使明胶溶液呈均匀细 腻的泡沫时便停止搅拌(体积约1600ml)，并迅速将溶液转移至冰拒中， 冷冻时间为50h，冷冻温度为-5。C,直至呈白色多孔海绵状。(4) 取出已冰冻的白色多孔海绵状产品，并用温度不高于50。C的注 射用水进行解冻，解冻后去除下面的沉淀物，取上层海绵状产品。(5 )将取出的海绵状产品进行人工洗涤10次，然后利用高速脱水机 彻底脱水，脱水时间为lmin(重复29次)，将初洗后的海绵状产品剪成 小块，人工清洗后置于脱7jc机中脱水，脱水时间2min (重复29次)，以 去除海绵中绝大部分曱醛，使产品的游离曱醛含量符合每100mg<50Mg 的标准；然后将洗涤好的产品重新装于小盒子中，加注射用水直至浸过明 胶海绵块为止，将盒子转移至-1 (TC以下冰拒中冷冻。 (6) 将冰冻好的明胶海绵块用粉碎机进行粉碎，将粉碎好的制品装 入盒内，注入注射用水备用。(7) 将粉碎好的明胶海绵颗粒放入5000ml烧杯中，注入60'C注射 用水5000ml,放入50 。C水浴锅中用电动搅拌机进行搅拌，时间20min， 然后置于尼龙筛布袋中，用脱水机脱水5min;重新更换注射用水，重复 操作3次后，将明胶海绵颗粒置于装有注射用水的容器中进行筛分，分别 用10目—14目-18目-26目-32目—50目—100目过筛。其中10目、 14目、18目最少过筛5次以上，26目、32目、50目最少过筛8次以上。 每更换筛时应更换注射用水。100目最少过筛15次以上，最后一次筛时应 基本无可过颗粒。每次过筛后，去除小颗粒并取得各个规格的颗粒。(8) 将筛好的颗粒加入注射用水，充分混勻，使颗粒悬浮在水中， 转入冻干盘并置入冻干机进行抽真空，当制品温度达到3(TC时，继续冻干 3h以上，拿出即可干筛。(9) 干筛须在万级区内进行，区内湿度须控制在55%以上，将冻干 后的各个规格的颗粒分别过10目-14目-18目-26目-32目-50目-IOO目筛进行初筛，所得颗粒按不同规格分开独立^:置，每个规格直径合 格率以50 - 60 %为宜，在筛分时产生大量静电时用ST504A离子铝棒去除。精筛将过筛后的制品，按颗粒直径检验方法，分别检出每个直径大 于和小于本规定的颗粒进行多次筛分，直至每个规格直径合格率符合> 80%标准为止。(10) 过筛得到的7个如下规格的颗粒:50-100jam、 150-350|am、 350-560 jam、 560-710 pm、 710-1000 Mm 、 1000-1400/a m、 1400-2000 p m，并在万级区内予以分装到经灭菌的西林瓶中，每瓶装量应〉100mg, 分装好的产品应即刻压盖。(11) 开启冻干积湘真空，当指示的真空度小于10Pa时，保持3min 后，进行压塞。压盖工作在IO万级区内进行。不同规格用不同颜色瓶盖 予以区分。(12) 将压盖好的制品用钴60进行辐射灭菌，照射剂量为25k,时间10h。
权利要求
1.一种以明胶为原料制备明胶海绵颗粒栓塞剂的工艺，包括以下步骤(1)将明胶溶于水中，水浴条件下加入甲醛溶液搅拌均匀，冷冻后制得白色多孔海绵状产品；(2)将白色多孔海绵状产品解冻，洗涤后脱除水和甲醛，制得明胶海绵；(3)将明胶海绵冷冻后粉碎，制得明胶海绵颗粒；(4)将明胶海绵颗粒解冻，置入水中进行筛分，筛分后干燥；(5)将干燥的明胶海绵颗粒筛分后灭菌，制得明胶海绵颗粒栓塞剂。
2. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤(1)中将明胶溶于 水包括以下步骤a. 将明胶加入水中，静置溶涨至明胶颗粒呈透明状态；b, 在20-50。C水浴条件下，将步骤(a)制备的溶液进行搅拌溶解，直 至溶液呈透明状态。
3. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤(1)中水浴温度为 20-50 。C。
4. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的甲醛溶液浓度为 1-15%,曱醛加入量与明胶的重量比3: 140 ~ 45: 280。
5. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤(l)中冷冻温度为 -50~-10°C,冷冻时间为5-50h。
6. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的步骤(2)中洗涤 后脱除水和曱醛包括以下步骤a. 将解冻后的白色海绵状产品初步洗涤后脱水；b. 将脱水后的多孔海绵状产品剪成小块，再次清洗后脱水；c. 重复上述步骤若干次，使每100mg明胶海绵中游离曱醛含量《 50吗。
7. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤(4)中明胶海绵 颗粒加入水后在20-50。C水浴中进行搅拌，搅拌后脱水，反复进行若干次， 进行解冻。
8. 根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的步骤(4)中的干 燥为冻干。
9.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于所述的灭菌为钴60辐射 灭菌，辐射剂量为5-25K,辐射时间为10-60h。
全文摘要
本发明提供了一种以明胶为原料制备明胶海绵颗粒栓塞剂的工艺，包括以下步骤将明胶溶于水中，在水浴条件下加入甲醛溶液后搅拌均匀，冷冻后制得白色多孔海绵状产品；将白色多孔海绵状产品解冻，洗涤后脱除水和甲醛，制得明胶海绵；将明胶海绵冷冻后粉碎，制得明胶海绵颗粒；将明胶海绵颗粒解冻，脱水后置入水中进行筛分，筛分后干燥；将干燥的明胶海绵颗粒筛分后灭菌，制得明胶海绵颗粒栓塞剂。本发明方法成本低廉，易使甲醛残留量达到临床使用标准。
文档编号A61L31/04GK101161298SQ20071015693
公开日2008年4月16日 申请日期2007年11月20日 优先权日2007年11月20日
发明者郑隆泗 申请人:郑隆泗