专利名称：一种高纯度肝素苄酯盐及其制法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及由一种高纯度肝素苄酯盐，及其制备方法与在制备低分子肝素中的应用。
背景技术：
肝素是动物(猪或牛)来源的硫酸多糖混合物，由于它们具有良好的抗血栓形成性质，因而得到了广泛应用，例如制备抗血栓形成药物、治疗心血管疾病的药物、和治疗脑血管疾病的药物等。
然而，天然肝素有许多缺陷，这些缺陷限制肝素的应用。一个主要缺陷是肝素用药过多可致自发性出血，故每次注射前应测定凝血时间。此外，长期使用，肝素还可引起过敏反应、血小板减少、骨质疏松和自发性骨折。
肝素钠自发性出血危险很大，临床使用中必须监测凝血时间，这给医生和患者均带来很大不便。同时，血小板减少和骨质疏松等不良反应也让医生在使用中有所顾忌。低分子肝素使用过程中无须监测凝血时间，并且大大降低了肝素长期使用产生 的上述不良反应。
目前，制备低分子肝素的主要方法有亚硝酸盐降解法、过氧化氢降解法、肝素酶降解法以及肝素苄酯的碱降解法等。其中，肝素苄酯的碱降解法是将肝素与季铵盐成盐，然后将肝素季铵盐与氯化苄在二氯甲烷中发生酯化反应生成肝素苄酯季铵盐，往此溶液中加入醋酸钠甲醇溶液，过滤获得肝素苄酯钠盐，根据酯化率的高低，选择相应的降解条件，将此钠盐在碱性溶液中进行降解，获得低分子肝素。由此可见，如何准确测定酯化率在整个制备方法中非常关键。另外，由于低分子肝素是混合物，过程控制杂质变得非常重要。因此，高纯度的肝素苄酯碱金属或碱土金属盐是获得高质量低分子肝素的前提。
然而，上述制备方法具有如下缺点(I)肝素苄酯钠盐纯度低当醋酸钠甲醇溶液与肝素苄酯季铵盐反应生成肝素苄酯钠盐时，由于肝素为大分子长链，肝素苄酯钠盐在甲醇中溶解度很低，随着醋酸钠甲醇溶液的加入，来不及反应的含有季铵盐的肝素苄酯钠盐同时被沉淀出，这样导致反应不完全。实验证明，即使进行长时间的搅拌或多次与醋酸钠甲醇溶液重复反应，但毕竟是混悬状态，仍有相当部分的季铵盐不能全部反应，从而残留在肝素苄酯钠盐链上。(2)肝素苄酯钠盐的酯化率难以精确测定由于反应为非溶液状态，反应物和产物均为沉淀，每次反应的程度均不易重现，季铵盐、氯化苄和醋酸钠残留每次都会有差异，这给酯化率的测定带来了不确定性，从而影响后续的降解条件的选择，进而影响产品的质量，甚至会影响生产的成功率。(3)最终产品的安全性隐患反应过程中生成的季铵盐和过量的氯化苄、醋酸钠均不易被甲醇洗掉，会残留在肝素苄酯钠盐中。在后续降解中也会产生新的杂质，给产品的安全性带来隐患。
也有文献中提到，生成肝素苄酯季铵盐后，先将反应溶媒四氢呋喃直接蒸馏除去， 然后加入甲醇混悬沉淀，过滤获得肝素苄酯季铵盐，然后将其加入醋酸钠的水溶液，生成肝素苄酯钠盐。这种制备方法需要先蒸馏除去反应溶媒，而实验证明，肝素苄酯季铵盐易溶于甲醇，因此蒸去反应溶媒后加入甲醇并不能得到沉淀，同时大大增加了产业化的难度和成本。
因此，本领域迫切需要开发高纯度的肝素苄酯盐，以及简单可行、适合产业化的制备方法及其在低分子肝素制备中的应用。发明内容
本发明的目的就是提供一种高纯度的肝素苄酯盐，以及其简单可行、适合产业化的制备方法及其在低分子肝素制备中的应用。
在本发明的第一方面，提供了一种高纯度肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐的制备方法，包括步骤
(a)将含有季铵盐的肝素苄酯盐，与碱金属或碱土金属盐的水性溶液进行混合，从而反应生成肝素节酯碱金属盐或碱土金属盐；和
(b)在步骤(a)所形成反应混合物中，加入对于肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂，从而沉淀并分离出所述肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐。
在另一优选例中，所述的含有季铵盐的肝素苄酯盐是肝素季铵盐与苄基卤化物在有机溶剂中发生酯化反应生成的反应产物。
肝素来源于牛、猪的肝素，即猪肝素或牛肝素及其衍生物。
在另一优选例中，所述苄基卤化物为卤化苄，较佳为氯化苄或溴化苄，更佳为氯化节。
在另一优选例中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述碱金属盐为氯化钠、醋酸钠、氯化钾、或硫酸钠；所述碱土金属盐为氯化钙、或氯化镁。
较佳为醋酸钠，更佳地为氯化钠。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液浓度为O. lw/v% 95w/v%。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液浓度为3w/v% 50w/ 。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液浓度为5w/v% 25w/ 。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐与所述含有季铵盐的肝素苄酯盐的重量比为O.1 10 I。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐与所述含有季铵盐的肝素苄酯盐的重量比为O. 2 5 I。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐与所述含有季铵盐的肝素苄酯盐的重量比为O. 5 1:1。
在另一优选例中，所述的水性溶液的溶剂，是水或含有甲醇、乙醇、丙酮或其组合的水溶液。
在另一优选例中，所述的不溶性溶剂选自下组醇、酮、或其组合。
更佳地，所述的醇为甲醇、乙醇、或其组合；所述酮为丙酮。
本发明的第二方面，提供一种高纯度的肝素苄基碱金属盐或碱土金属盐，杂质季铵盐的含量< 5wt%。
在另一优选例中，所述杂质季铵盐的含量< Iwt %，较佳的，所述杂质季铵盐的含量< O. 5wt%,更佳地所述杂质季铵盐的含量< O.1wt %。
在另一优选例中，所述的肝素苄酯金属盐包括肝素苄酯钠盐、钾盐、钙盐或镁盐形式。
在另一优选例中，所述的肝素苄酯金属盐为肝素苄酯钠盐。
在另一优选例中，所述的肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐是用第一方面所述方法制备的。
本发明的第三方面，提供一种制备肝素衍生的多糖混合物的方法，包括以下步骤
(a)将含有季铵盐的肝素苄酯盐，与碱金属或碱土金属盐的水性溶液进行混合，从而反应生成肝素节酯碱金属盐或碱土金属盐；和
(b)在步骤(a)所形成反应混合物中，加入对于肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂，从而沉淀并分离出所述肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐；
(C)将肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐进行碱降解获得所述肝素衍生的多糖混合物。
在另一优选例中，所述的含有季铵盐的肝素苄酯盐是肝素季铵盐与苄基卤化物在有机溶剂中发生酯化反应生成的反应产物。
肝素来源于牛、猪的肝素，即猪肝素或牛肝素及其衍生物。
在另一优选例中，所述苄基卤化物为卤化苄，较佳为氯化苄或溴化苄，更佳为氯化节。
在另一优选例中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
在另一优选例中，所述碱金属盐为氯化钠、醋酸钠、氯化钾、或硫酸钠；所 述碱土金属盐为氯化钙、或氯化镁。
较佳为醋酸钠，更佳地为氯化钠。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液浓度为O. lw/v% 95w/v%。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液浓度为3w/v% 50w/V% O
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液浓度为5w/v% 25w/ 。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐与所述含有季铵盐的肝素苄酯盐的重量比为O.1 10 I。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐与所述含有季铵盐的肝素苄酯盐的重量比为O. 2 5 I。
在另一优选例中，所述碱金属盐或碱土金属盐与所述含有季铵盐的肝素苄酯盐的重量比为O. 5 1:1。
在另一优选例中，所述的水性溶液的溶剂，是水或含有甲醇、乙醇、丙酮或其组合的水溶液。
在另一优选例中，所述的不溶性溶剂选自下组醇、酮、或其组合。
更佳地，所述的醇为甲醇、乙醇、或其组合；所述酮为丙酮。
本发明的第四方面，提供一种肝素衍生的多糖混合物，具有以下特征
其是通过第三方面所述的方法制备；
重均分子量为不大于8000道尔顿；
抗凝血因子Xa与抗凝血因子IIa的活性比值为不低于1. 5 ；
在其非还原末端，含有4-吡喃糖醛酸结构。
在另一优选例中，肝素衍生的多糖混合物，具有以下特征
其是通过第三方面所述的方法制备；
重均分子量为3800-5000道尔顿；
分子量低于2000道尔顿的含量为总重量的12 20% ；
分子量介于2000-8000道尔顿的含量为总重量的68% -82% ；
抗凝血因子Xa与抗凝血因子I Ia的活性比值为3. 3-5. 3 ；
在其非还原末端，含有4-吡喃糖醛酸结构，还原末端含有15 25%的1，6_脱水环结构。
在另一优选例中，通过第三方面所述的方法制备的肝素衍生的多糖混合物，具有以下特征
重均分子量为1500-5000道尔顿；
抗凝血因子Xa与抗凝血因子IIa的活性比值为不低于10 ；
在其非还原末端，含有4-吡喃糖醛酸结构。
在另一优选例中，所述多糖混合物呈碱金属盐或碱土金属盐形式，其中，优选钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
本发明的第五方面，提供一种药物组合物，所述组合物含有作为活性组分的第四方面所述的肝素衍生的多糖混合物和药学上可接受的载体。
本发明的第六方面，提供了高纯度肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐的用途，被用于制备高纯度的肝素衍生的多糖混合物，包括以下制备步骤
(a)将含有季铵盐的肝素苄酯盐，与碱金属或碱土金属盐的水性溶液进行混合，从而反应生成肝素节酯碱金属盐或碱土金属盐；和
(b)在步骤(a)所形成反应混合物中，加入对于肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂，从而沉淀并分离出所述肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐；
(c)将肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐进行碱降解获得所述肝素衍生的多糖混合物
本发明提供的高纯度肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐纯度高，特别是季铵盐残留低，制备方法简单，易于工业化生产，可用于制备高纯度的低分子肝素，收率高。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过改进肝素苄酯盐的制备方法，意外地发现， 将含有季铵盐的肝素苄酯盐与碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液进行反应，可以高效、简便、快速地制备高纯度且季铵盐、氯化苄及醋酸钠残留低的肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐。在此基础上完成了本发明。
本发明的肝素苄酯盐具有以下主要优点(1)纯度高季铵盐残留量通常低于 3wt%，氯化苄残留通常低于O.1wt %，醋酸钠残留量通常低于O.1wt %。(2)酯化率易于测定及控制，有利于在低分子肝素制备中的应用。(3)易溶于水，有利于其在低分子肝素制备中的应用，即在制备低分子肝素时更容易选择适宜的降解条件。(4)制备低分子肝素时，无季铵盐、氯化苄及醋酸钠等引入的杂质，色素含量低且易于除去，质量好，收率高。
如本文所用，术语“肝素”是指分子量范围2000 30000道尔顿的多糖。
在本发明中，可使用水溶剂或含水溶剂,所形成溶液通称为水性溶液。换言之,碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液，是指溶质为碱金属或碱土金属，溶解于溶剂为(a)水或 (b)水与有机溶剂(如甲醇、乙醇等)形成的混合溶剂(例如，醇含量低于90% (V/V)的混合溶剂可视为水性溶液的溶剂)所形成的溶液。
一类优选的水性混合溶剂是水与有机溶剂(如甲醇、乙醇等)体积比为 10-100 O. 01-90(较佳地 20-100 O. 1-80，更佳地 50-100 1-50)的混合溶剂。
肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐
本发明的肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐可以采用如下方法制备含有季铵盐的肝素苄酯盐与碱金属或碱土金属盐的水性溶液反应，获得肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐，往此反应体系中加入对于肝素苄酯金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂，从而沉淀分离出本发明所述的肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐。
在本发明的一个优选例中，所述的制备方法包括步骤
(a)含有季铵盐的肝素苄酯盐与碱金属或碱土金属盐的水性溶液反应，获得肝素节酯碱金属盐或碱土金属盐混悬液；和
(b)往上述体系中加入对于肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂， 从而沉淀分离出本发明所述的肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐。
在本发明中，作为碱金属盐或碱土金属盐，优选地是钠、钾、钙和镁盐。
所述的不溶性溶剂选自下组醇、酮、或其组合。
更佳地，所述的醇为甲醇、乙醇、或其组合；所述酮为丙酮。
本发明的肝素苄酯盐，它们与通过已有文献制备的肝素苄酯盐相比，具有更高的纯度和更易于质量控制。换言之，肝素苄酯盐纯度很高，而季铵盐、氯化苄及醋酸钠等杂质含量很低。例如，本发明肝素苄酯盐中季铵盐杂质含量<3wt%，较佳地< lwt%，更佳地 ^ O. 5wt%。
这些肝素苄酯盐可以呈碱金属盐或碱土金属盐形式，其中，优选钠盐、钾盐、钙盐和镁盐。
肝素衍生的多糖混合物
根据高纯度的肝素苄酯盐的酯化率，可采用相应条件对其进行降解，获得高纯度的肝素衍生的多糖混合物，如依诺肝素钠等低分子肝素。在这些肝素衍生的多糖混合物中， 在其一端具有不饱和的4，5-葡萄糖醛酸2-0-硫酸酯结构单元。
药物组合物和施用方法
技术领域：
本发明的肝素衍生的多糖混合物可以用作抗血栓形成剂，预防静脉血栓栓塞性疾病(预防静脉内血栓形成)，特别是与骨科或普外手术有关的血栓形成。治疗已形成的深静脉栓塞，伴或不伴有肺栓塞。治疗不稳定心绞痛及非Q波心梗，用于血液透析体外循环中， 防止血栓形成。
此外，本发明的肝素衍生的多糖混合物还可用于治疗或辅助治疗心血管疾病和脑血管疾病。
因此，本发明还提供一种药物组合物，它含有作为活性组分的本发明的肝素衍生的多糖混合物和药学上可接受的载体。通常，在药物组合物中，本发明的肝素衍生的多糖混合物的含量为O. 01-50wt%，更佳地为O. l-30wt%。一种优选的药物组合物剂型为注射剂 (包括溶液和冻干剂)。
本发明的药物组合物可用常规方法制备和施用。一种优选的施用方法是皮下或静脉内给药。
本发明的主要优点在于
(I)肝素苄酯盐纯度高，季铵盐、氯化苄及醋酸盐残留量低，通常重量含量低于 5%。
(2)肝素苄酯盐质量控制简单，特别是关键指标酯化率可以准确测定及控制。
(3)应用高纯度肝素苄酯盐制备的肝素衍生的多糖混合物，产品纯度高，安全性好，不会引入由于中间体不纯而产生的杂质，如季铵盐含量< O. lwt%。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件(如《欧洲药典》中所述的条件)，或按照制造厂商所建议的条件。
通用测定方法
(I)肝素酯或肝素酯盐的酯化程度可以用常规的HPLC来测定，即通过测定在0°C 下由酯的皂化所产生的苯甲醇量来确定酯化程度。
(2)分子量和分子量分布以及抗Xa和抗IIa效价均采用欧洲药典中常规的低分子肝素质量标准的方法进行。
实施例1
肝素苄氧乙铵盐的制备
向苄索氯铵(250g)的水溶液(1250ml)中，加入含市售的肝素钠(IOOg)的水 (IOOOml)溶液(注猪来源的肝素)。搅拌下放置30分钟，形成肝素苄氧乙铵盐沉淀。然后， 将反应混合物在室温下过滤，获得滤饼，用水洗涤后真空干燥，获得肝素苄氧乙铵盐(300 克)。
实施例2
肝素苄酯钠盐的制备
将苄基氯(IOOml)加入到肝素苄氧乙铵盐(IOOg) 二氯甲烷(500ml)溶液中。将溶液加热到35°C，维持25小时 。然后加入10%的醋酸钠甲醇溶液(600ml)。搅拌，析出沉淀，过滤，少量甲醇顶洗，干燥，得到淡黄色的肝素苄酯钠盐粗品(38克)。
将干燥后的肝素苄酯钠盐粗品溶于800ml水中，加入IOOg氯化钠，搅拌下加 Λ 2400ml甲醇，过滤析出的沉淀，少量甲醇顶洗，干燥得到高纯度的白色肝素苄酯钠盐 (35g)。
经HPLC法测定，所述肝素苄酯钠盐中，季铵盐的残留量< O. 4wt%，醋酸钠的残留量<0.1wt%，氯化苄的残留量< O.化率为12.3% (w/w) O
实施例3
肝素苄酯钠盐的制备
将苄基氯(IOOml)加入到肝素苄氧乙铵盐(IOOg) 二氯甲烷(500ml)溶液中。将溶液加热到35°C，维持20小时。然后加入10%的醋酸钠甲醇溶液(700ml)，搅拌，析出沉淀，离心，干燥，得到淡黄色的肝素苄酯钠盐粗品(38克)。
将干燥后的肝素苄酯钠盐粗品溶于800ml水中，加入80g氯化钠，搅拌下加入 2400ml甲醇，过滤析出的沉淀，干燥得高纯度的白色肝素苄酯钠盐(34g)。
经HPLC法测定，在所述肝素苄酯钠盐中，季铵盐的残留量< O. 5wt%，醋酸钠的残留量< O. lwt%,氯化节的残留量< O. lwt%,酯化率为11. 9% (w/w)。
实施例4
肝素苄酯钠盐的制备
将苄基氯(IOOml)加入到肝素苄氧乙铵盐(IOOg) 二氯甲烷(500ml)溶液中。将溶液加热到35°C，维持25小时。然后加入10%的醋酸钠乙醇溶液(800ml)，析出沉淀，过滤，干燥，由此得到淡黄色的肝素苄酯钠盐粗品(37克)。
将干燥后的肝素苄酯钠盐粗品溶于800ml水中，加入80g氯化钠，搅拌下加入 2400ml乙醇，过滤析出的沉淀，干燥得高纯度的白色肝素苄酯钠盐(35g)。
经HPLC法测定，在所述肝素苄酯钠盐中，季铵盐的残留量< O. 5wt%，醋酸钠的残留量< O. lwt%,氯化节的残留量< O. lwt%,酯化率为13. 1% (w/w)。
实施例5
肝素苄酯钠盐的制备
将苄基氯(IOOml)加入到肝素苄氧乙铵盐(IOOg) 二氯甲烷(500ml)溶液中。将溶液加热到40°C，维持20小时。然后加入10%的醋酸钠甲醇溶液(IOOOml)后，析出沉淀， 过滤，少量甲醇顶洗后，将肝素苄酯钠盐粗品滤饼溶于800ml水中，加入80g氯化钠，搅拌下加入2400ml乙醇，过滤析出的沉淀，干燥得高纯度的白色肝素苄酯钠盐(33g)。
经HPLC法测定，在所述肝素苄酯钠盐中，季铵盐的残留量< O. 4wt%，醋酸钠的残留量< O. lwt%,氯化节的残留量< O. lwt%,酯化率为10. 8% (w/w)。
实施例2-5结果表明，本发明制备方法简单，重现性好，肝素苄酯钠盐纯度高，均为白色，季铵盐、醋酸钠及氯化苄残留低。
实施例6
肝素苄酯盐的应用
将实施例2得到的肝素苄酯钠盐(IOg)溶于水(250ml)中，加热至62°C。向此溶液中加入氢氧化钠(Ig)，反应1. 5小时，从而使肝素苄酯钠盐降解。然后将反应混合物冷却至约20°C，加入稀盐酸进行中和。再加入氯化钠使得反应混合物中的氯化钠浓度为10% (w/v)。向反应混合物中加入甲醇(750ml)，析出沉淀，过滤获得滤饼，甲醇洗涤后，将滤饼溶于IOOml水中。用IM NaOH调节pH至8. 4±O.1。将硼氢化钠(按10g/kg肝素苄酯钠盐计)加入到该溶液中，静置I个小时，然后用3M盐酸将pH调节至4. 0-4.4以消除过多的硼氢化物。静置30分钟，并用2M NaOH调节pH至7. O。加入氯化钠，使盐浓度为10w/v%，然后加入溶液体积3倍体积的甲醇，析出沉淀，过滤获得滤饼，用甲醇洗涤后，真空干燥，从而得到高纯度的低分子肝素(白色，7. 9g)。以肝素钠计，收率为83. 0%。
经测定，所述的肝素衍生的多糖混合物的性质如下
权利要求
1.一种高纯度肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐的制备方法，其特征在于，包括步骤 (a)将含有季铵盐的肝素苄酯盐，与碱金属或碱土金属盐的水性溶液进行混合，从而反应生成肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐；和 (b)在步骤(a)所形成反应混合物中，加入对于肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂，从而沉淀并分离出所述肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属盐为氯化钠、醋酸钠、氯化钾、或硫酸钠；所述碱土金属盐为氯化钙、或氯化镁。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属盐或碱土金属盐的水性溶液浓度为O. lw/v% 95w/v%。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碱金属盐或碱土金属盐与所述含有季铵盐的肝素苄酯盐的重量比为O.1 10 I。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的水性溶液的溶剂，是水或含有甲醇、乙醇、丙酮或其组合的水溶液。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的不溶性溶剂选自下组醇、酮、或其组合。
7.一种高纯度的肝素苄基碱金属盐或碱土金属盐，其特征在于，杂质季铵盐的含量<5wt % ο
8.一种制备肝素衍生的多糖混合物的方法，其特征在于，包括以下步骤 (a)将含有季铵盐的肝素苄酯盐，与碱金属或碱土金属盐的水性溶液进行混合，从而反应生成肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐；和 (b)在步骤(a)所形成反应混合物中，加入对于肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂，从而沉淀并分离出所述肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐； (C)将肝素苄酯碱金属盐或碱土金属盐进行碱降解获得所述肝素衍生的多糖混合物。
9.一种肝素衍生的多糖混合物，其特征在于，具有以下特征 通过权利要求8所述的方法制备； 重均分子量为不大于8000道尔顿； 抗凝血因子Xa与抗凝血因子IIa的活性比值为不低于1. 5 ； 在其非还原末端，含有4-吡喃糖醛酸结构。
10.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有作为活性组分的权利要求9所述的肝素衍生的多糖混合物和药学上可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及一种高纯度肝素苄酯盐及其制法和应用。具体地，本发明的肝素苄酯盐是将含有季铵盐的肝素苄酯盐与碱金属或碱土金属盐的水性溶液反应后，加入对于肝素苄酯金属盐或碱土金属盐而言的不溶性溶剂，沉淀分离制得，并具有以下特性肝素苄酯盐纯度高，特别是季铵盐残留低，制备方法简单，易于工业化生产，可用于制备高纯度的低分子肝素，收率高。
文档编号A61K31/727GK103012621SQ20111028882
公开日2013年4月3日 申请日期2011年9月26日 优先权日2011年9月26日
发明者徐美英 申请人:徐美英