专利名称：阿斯匹林缓释片及制作方法
技术领域：
本发明涉及一种人用药，是一种口服的阿斯匹林缓释片。
背景技术：
抗血栓药物作为心脑血管理用药系统中的一大类，临床常用的主要有肝素、链激酶、尿激酶、双香豆素、双嘧达莫等，其中不同的药物有着不同的抗凝血机理，多数药物都是通过参加人体内的生化反应，从而干扰凝血过程中的某个环节。阿斯匹林作为一个解热镇痛药，临床应用已有一百多年的历史，因其用于解热镇痛服用剂量较大，易造成胃肠道出血，近年来在解热镇痛方面已很少应用。但近年来的研究表明，小剂量的阿斯匹林可通过直接抑制血小板的凝聚，从而产生抗凝血的作用，由于阿斯匹林的生产已有一百多年的历史，所以其原料药合成的工艺是十分成熟的，而且成本也是十分低廉的，小剂量阿斯匹林用于抗凝血是一个十分有发展前景的药物。

发明内容
本发明的目的是提供一种阿斯匹林缓释片。
上述的目的通过以下的技术方案实现阿斯匹林缓释片，其组成包括阿斯匹林、淀粉、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II号、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐温-80、75％乙醇，上述成份的重量份数比为阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2.48、聚丙烯酸树脂II号3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12。
上述的阿斯匹林缓释片的制作方法，取羟丙甲纤维素0.48、聚丙烯酸树脂II号0.6、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12配制成溶液，做为粘合剂，另取阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2、聚丙烯酸树脂II号3、白糊精1，置于混合机中干混10分钟，然后加入已配好的粘合剂，湿混100秒制成软材，以20目筛网机械制粒，沸腾干燥机干燥，控制进风温度不高于100℃，干粒加入滑石粉3，以18目筛网整粒，制得的颗粒用压机片压片即得阿斯匹林缓释片。
这个技术方案有以下有益效果1.本发明是采用骨架式缓释系统，采用多聚物形成变化缓慢的骨架，将阿斯匹林附着在骨架上，由变化的骨架来控制阿斯匹林的释放速度，其在消化液的作用下，在胃肠道内以缓慢平稳的速度持续均匀的释放，在释放过程中，药物始终保持在安全有效的浓度状态下，局部药物浓度保持平稳，不但避免了药物在高浓度状态下对胃肠道的刺激，而且延长了药物的作用时间，提高了药物的吸收率，药效可持续24小时，每日服用本药品一次即可达到药效，大大提高了用药者的依从性。
2.本发明的阿斯匹林缓释片含量101.20％，每粒含阿斯匹林50mg，由中国药科大学提供对照药品阿斯匹林肠溶片(每片含阿斯匹林25mg)，济南第三制药厂产品，批号9107102-4。体内试验，两药用蒸馏水溶解给药，体外给药为溶于20％乙醇中。空白对照品生理盐水。
聚集剂腺苷二磷酸钠(ADP)为中国科学院上海生化研究所产品，溶于PH7.25磷酸盐缓冲液备用。
3.体外血小板聚集试验家兔8只，体重2.2±0.5kg，心内取血后以50U/ml肝素钠抗凝(1∶9体积比)，500r.min-1离心5min，分离出富含血小板血浆(PRP)以及300r.min-1离心20min，分离出贫含血小板血浆(PPP)，PPP中血小板数为10～20万/min3，取不同浓度的阿斯匹林缓释片和阿斯匹林肠溶片溶解液分别加至200μl的PRP中，于37℃孵育3min，以等量20％乙醇(溶媒)做对照，按比浊法在血小板聚集仪上测定血小板聚集率，其聚集抑制率计算方法为聚集抑制％＝(对照聚集％-药物聚集％)/对照聚集％×100％)。ADP的终浓度为2.56μmol/L。
半体内血小板聚集试验SD大鼠，体重320±25g，70只，随机分为7组，每组10只，分别以阿斯匹林缓释片溶液，阿斯匹林肠溶片溶液(不含20％乙醇)及生理盐水灌胃，连续3天，于第4天用2％戊巴比妥纳腹腔麻醉后，用干燥塑料注射器心内取血，抗凝，按上法分离出PRP和PPP，测定血小板聚集率并算出聚集抑制率，ADP的终浓度为2.56μmol/L。
本实验数据采用组间对照检验统计方法。
4.本发明对ADP诱导的兔体外血小板聚集的影响，从表1中可知，不同浓度的阿斯匹林缓释片和阿斯匹林肠溶片溶液对ADP诱导的兔体外血小板聚集均有抑制作用，并与剂量有一定的相关性，而两种阿斯匹林剂型之间无显著差异P＞0.05。
表1阿斯匹林缓释片对ADP诱导的兔体外血小板聚集的影响

与对照比较※※P＜0.01，X±SD，n＝8。
5.本发明对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集的影响，结果见表2所示，阿斯匹林缓释片对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集均有显著的抑制作用，与对照组比较有显著差异P＜0.05至P＜0.01，各组的剂量之间无明显相关性。
表2阿斯匹林缓释片对ADP诱导的大鼠体内血小板聚集的影响

与对照比较※P＜0.05，※※P＜0.01，X±SD，n＝10。
结论本研究结果表明，阿斯匹林缓释片具有明显的抗血小板聚集的作用，其作用程度高于阿斯匹林肠溶片。
6.急性毒性试验及对胃肠道刺激性试验中国药物大学生理学教研室心血管药物研究组以阿斯匹林原料和阿斯匹林缓释片为材料，分别对昆明种小鼠进行灌胃给药和腹腔注射的急性毒性实验，结果表明阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药为LD50平均可信限(P＝0.95)2293.1mg/kg2156.4-2438.4mg/kg阿斯匹林小鼠灌胃给药为2178.4mg/kg2065.6-2297.3mg/kg阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射为293.7mg/kg 277.1-311.2mg/kg阿斯匹林小鼠腹腔注射为279.0mg/kg 264.4-295.1mg/kg实验测得的阿斯匹林缓释片和原料LD50结果基本相似，两者无明显差异。
胃肠道刺激性试验结果表明阿斯匹林缓释片对家兔肠粘膜无明显充血、水肿等刺激反应，而阿斯匹林普通片对家兔十二指肠前部有明显的充血水肿现象。
7.灌胃给药急性毒性(LD50)测定取体重18-21g健康小鼠200只，雌雄各半，动物禁食一夜后，随机均分为10组，每组20只鼠，其中5组灌胃给阿斯匹林缓释片，另5组灌胃给阿斯匹林，每10g体重均给于0.3ml药物溶液，以最高剂量为3200mg/kg，最低剂量为1670.4mg/kg，剂量比为0.85，按低比系列稀释法配制5个浓度溶液。
腹腔注射给药急性毒性(LD50)测定取体重18-21g健康小鼠200只，雌雄各半，随机均分为10组，每组20只鼠，其中5组腹腔注射给阿斯匹林缓释片，另5组腹腔注射阿斯匹林，每10g体重均给于0.2ml药物溶液，以最高剂量为400.0mg/kg，最低剂量为208.8mg/kg，剂量比为0.85，按低比系列稀释法配制5个浓度溶液。
上述各组给药后连续观察七天，记录动物一般情况，毒性反应及死亡鼠数，并及时解剖死亡动物，进行肉眼尸检，最后根据死亡动物数，按Bliss法半数效量电子计算器程序运算法计算半数致死量(LD50)及其95％平均可信限。
死亡小鼠均在给药后24小时内，死亡前表现为镇静，继而四肢抽搐而死亡，动物尸检未发现肉眼可见的病损组织，所有存活动物，一般情况良好，食欲正常，七天后体重均有不同程度增加。
(1).阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药的LD50为2178.4mg/kg，95％平均可信限为2065.6-2279.3mg/kg。
(2).阿斯匹林小鼠灌胃给药的LD50为2293.1mg/kg，95％平均可信限为2156.4-2438.4mg/kg。
(3).阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射给药的LD50为293.7mg/kg，95％平均可信限为277.1-311.2mg/kg。
(4).阿斯匹林小鼠腹腔注射给药的LD50为279.0mg/kg，95％平均可信限为264.4-295.1mg/kg。
结论阿斯匹林缓释片小鼠的急性毒性试验按Bliss法计算结果表明阿斯匹林缓释片小鼠灌胃给药LD50为2178.4mg/kg，LD50平均可信限为2065.6-2297.3mg/kg(P＝0.95)，与阿斯匹林小鼠灌胃给药LD50为2293.1mg/kg，LD50平均可信限为2156.4-2438.4mg/kg基本相似，阿斯匹林缓释片小鼠腹腔注射LD50为293.7mg/kg，阿斯匹林小鼠腹腔注射LD50为279.0mg/kg接近。
8.初步稳定性试验加速实验将样品原包装置于37-40℃，相对湿度为75％的条件下，放置三个月，含量变化在10％以内，各项指标均在规定的范围内，则本品的有效期可暂定为二年，阿斯匹林缓释片剂加速实验结果见表3表3样品原包装贮于37-40℃ RH75％放置三个月变化情况


室温放置留样观察将样品原包装室温放置八个月，观察其各项指标均在规定范围内，见表4表4样品原包装室温贮放八个月变化情况


光照试验将样品脱原包装敞口置3000，Lux下35cm处，放置十天考察光照对制剂的影响，考察其各项指标均在规定范围内，见表5表5样品脱包装敝口于3000 Lux下光照(距离35cm)

湿度对本品的影响考察将样品脱原包装敞口，置于相对湿度(RH)75％(饱和氯化钠溶液置于密闭容器下层，样品脱原包装敝口置隔板上层)，相对湿度(RH)90％(饱和硝酸钾溶液置于密闭容器下层，样品脱原包装敞口置隔板上层)，放置十天，考察样品外观、游离水杨酸、溶出度、标示含量等各项指标不合要求，结果见表6、7表6样品脱包装25℃ RH75％放置10天


表7样品脱包装25℃ RH90％放置10天


温度对本品的影响考察将样品脱原包装，分别置40℃、60℃、80℃温箱，放置十天，结果显示，在40℃样品放置十天，制剂各项指标仍在规定范围内，加热7天后游离水杨酸＞0.3％，其它各项指标在规定范围内，80℃加热10天，含量下降，游离水杨酸＞0.3％，片剂溶出度变慢，结果见表8、9、10表8样品脱原包装敞口于40℃加热10天

表9样品脱包装敝口于60℃加热10天


表10样品脱原包装贮于80℃加热10天

结论从初步稳定性试验结果看，阿斯匹林缓释片剂原包装于37-40℃，RH75％条件下，放置三个月，含量变化在10％以内，其它各项指标均在规定范围，说明该制剂有效期可暂定为二年。
光照试验证实，光线对缓释片剂影响不大，各项指标(外观、含量、溶出度)未见明显变化。
阿斯匹林缓释片剂在RH75％、90％室温下放置10天，含量下降，溶出度、游离水杨酸不合格。
阿斯匹林缓释片剂在40℃加热10天，未见明显影响，60℃加热10天，游离水杨酸不合格，80℃加热10天，游离水杨酸等项指标未受影响，片剂的溶出度变慢。
因此，阿斯匹林缓释片应密闭保存于干燥阴凉处。
9.室温留样考察制剂的稳定性将阿斯匹林缓释片原包装于室温条件下，将制剂分别放置0、1、3、6、12、18、20个月，考察其外观、含量、溶出度、分解产物的变化情况。结果表明制剂在室温下，原包装(模拟上市包装)放置20个月，制剂的外观、含量(相对于标示量)、溶出度分解产物，均无明显变化。由此可得出阿斯匹林缓释片的贮存期可定为2年。实验结果分别见表11-16表11样品原包装，放置室温一个月的变化情况


表12样品原包装，放置室温三个月的变化情况


表13样品原包装，放置室温六个月的变化情况


表14样品原包装，放置室温十二个月的变化情况


表15样品原包装，放置室温三个月的变化情况


表16样品原包装，放置室温二十个月的变化情况


10.本发明为阿斯匹林缓释片剂，它填补了国内小剂量阿斯匹林无缓释制剂的空白，本产品克服了素片阿斯匹林局部刺激性大及肠溶阿斯匹林片崩解不佳的缺点，堪称小剂量阿斯匹林片的换代产品，本产品工艺技术先进，符合药物制剂的发展方向。
11.本发明的主要技术指标是提高药品的人体生物利用度，具体对溶出度的要求如下2小时——溶出20～40％，4小时——溶出55～80％，6小时——溶出75％以上。
12.目前我国人口老龄化显著，健康已成为广大长寿者的追求目标，症状多样的心脑血管疾患严重困扰着众多的中老年人，阿斯匹林缓释片恰恰是针对这类疾患的理想药物，它释药缓慢均匀，作用持久，毒副反应微乎其微，适于长期服用。故而，其推广应用前景十分广阔。高效廉价、服用方便的特点，充分保障了阿斯匹林缓释片的良好社会效益。
13.经药效学、药理、毒性、医学临床的研究证明该项目具有预防和治疗血管栓塞性疾病和动脉硬化等症的作用，产品可解决胃肠道刺激作用，延长药物在人体内的作用时间，疗效稳定，服用方便，作用缓和持久，毒副作用小。
本发明的
具体实施例方式实施例1阿斯匹林缓释片，其组成包括阿斯匹林、淀粉、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II号、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐温-80、75％乙醇，上述成份的重量份数比为阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2.48、聚丙烯酸树脂II号3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12。
给药方法和剂量，口服每次50-150mg(1-3片)，每日一次或遵医嘱。
实施例2上述的阿斯匹林缓释片的配制工艺，取羟丙甲纤维素0.48、聚丙烯酸树脂II号0.6、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12配制成溶液，做为粘合剂，另取阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2、聚丙烯酸树脂II号3、白糊精1，置于混合机中干混10分钟，然后加入已配好的粘合剂，湿混100秒制成软材，以20目筛网机械制粒，沸腾干燥机干燥，控制进风温度不高于100℃，干粒加入滑石粉3，以18目筛网整粒，制得的颗粒用压机片压片即得阿斯匹林缓释片。
实施例3阿斯匹林缓释片的生物利用度实验，单剂量给药试验者随机分成两组(A、B)，按交叉试验进行，A组为自制缓释片剂，B组为肠溶片，每次服药间隔一周，受试者晨空腹先采血，后服药，用150ml温开水送服，采血时间为0，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小时，取静脉血，经处理，取血浆，低温保存，用HPLC法测定。
药品来源试验用药品，阿斯匹林缓释片每片含主药50mg，实际含量为101.20％。对照品，阿斯匹林肠溶片(25mg/片)，实际含量为100.86％，济南第三制药厂生产。
给药剂量单剂量阿斯匹林缓释片50mg/片，每天一次，一次一片，阿斯匹林肠溶片25mg/片，每天一次，一次二片。
研究条件对受试者的要求，选8名健康男性志愿受试者，经体验肝、肾、心功能正常，年龄在21～22岁，体重在50～67kg，身高在1.62～1.78米，试验前2周停服任何药物并在试验期间禁烟酒，服药二小时后统一进餐。
生物标本采集单剂量采样时间，取静脉血时间为0，1，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小时。多剂量采样时间，连续服药5天，第一天和第二天仅服药，不采血样，第三天和第四天采血时间为0，1，2，3小时，第五天采血时间为0，1.5，2，3，4，5，6，8，10，12，24小时，共120小时。
处理方法取静脉血5ml(于事先用肝素处理过的抗凝管中，离心2500rpm，取血浆置带塞试管中，密塞，低温保存，供HRLC测定。
权利要求
1.一种阿斯匹林缓释片，其组成包括阿斯匹林、淀粉、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II号、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐温-80、7％乙醇，其特征是上述成份的重量份数比为阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2.48、聚丙烯酸树脂II号3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12。
2.一种根据权利要求1所述的阿斯匹林缓释片的制作方法，其特征是取羟丙甲纤维素0.48、聚丙烯酸树脂II号0.6、酒石酸0.21、吐温-80为0.15、75％乙醇12配制成溶液，做为粘合剂，另取阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2、聚丙烯酸树脂II号3、白糊精1，置于混合机中干混10分钟，然后加入已配好的粘合剂，湿混100秒制成软材，以20目筛网机械制粒，沸腾干燥机干燥，控制进风温度不高于100℃，干粒加入滑石粉3，以18目筛网整粒，制得的颗粒用压机片压片即得阿斯匹林缓释片。
全文摘要
阿斯匹林缓释片及制作方法。阿斯匹林作为一个解热镇痛药，临床应用已有一百多年的历史，因其用于解热镇痛服用剂量较大，易造成胃肠道出血，近年来在解热镇痛方面已很少应用。本发明组成包括阿斯匹林、淀粉、羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树脂II号、白糊精、滑石粉、酒石酸、吐温－80、75％乙醇，上述成份的重量份数比为阿斯匹林50、淀粉1、羟丙甲纤维素2.48、聚丙烯酸树脂II号3.6、白糊精1、滑石粉3、酒石酸0.21、吐温－80为0.15、75％乙醇12。本药用于预防一过性脑缺血发作、心肌梗塞、心房颤动、人工心脏瓣膜、动静脉瘘或其它手术后的血栓形成，也可用于治疗不稳定型心绞痛。
文档编号A61P7/00GK1868482SQ200510010018
公开日2006年11月29日 申请日期2005年5月24日 优先权日2005年5月24日
发明者张利 申请人:张利