专利名称：含有氨基异喹啉基团的凝血酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种含有氨基异喹啉基团的凝血酶抑制剂、含有这种抑制剂的药物组合物、以及所述抑制剂用于生产治疗和预防凝血酶有关的疾病的药物的用途。
文献中公开了大量肽样凝血酶抑制剂。这些凝血酶抑制剂中大多数在其所谓的P1-位含有碱基，例如碱性氨基酸精氨酸和赖氨酸，但是也有苄脒等。认为这种碱性部分对抗凝血酶活性是必不可少的。另一方面，这些化合物的碱度可以赋予化合物当通过口服途径释放时在小肠内的吸收。在WO 98/47876中公开了一类凝血酶抑制剂，它具有氨基异喹啉部分作为碱性基团，这样显示了提高的经皮转运性能。现已证实在后面一类化合物中一类新选择的化合物具有更高的药理性能。
现已发现式(I)的化合物 其中R1是环戊基、环己基或支链(3-4C)烷基；R2是环己基或苯基；R3是H或甲基；和A是未经取代的饱和的4、5或6-元环；或其可药用盐，是具有显著增加的血浆半衰期的有效凝血酶抑制剂。需要抗血栓形成性药物的大多数临床状况一般需要延长的半衰期(参见Sixma，J.J.等，Thromb.Res.67；305-311(特别是307)，1992)。因此本发明的化合物在本领域是一个重要的改进。
本发明的化合物可用于治疗和预防凝血酶介导的和凝血酶有关的疾病。这包括大量血栓形成性和其中凝血级联被激活的前血栓形成状态，包括，但不限于，深静脉血栓形成、肺栓塞、血栓静脉炎、血栓形成或栓塞引起的动脉闭塞、血管形成术或血栓溶解期间或之后的动脉再闭塞，动脉损伤或侵入性心脏手术之后的再狭窄、手术后的静脉血栓形成或栓塞、急性或慢性动脉粥样硬化、中风、心肌梗塞、癌和转移、以及神经变性疾病。本发明的化合物还可用作体外血液循环中，必要的话在透析和手术中的抗凝剂。本发明的化合物还可用作体外抗凝剂。
本发明优选的凝血酶抑制剂是A为一5-元环的化合物。优选R2是环己基。其它优选的化合物是R3是H的那些。更优选R1是环己基的化合物。最优选的本发明凝血酶抑制剂是R1是环己基，R2是环己基，R3是H且A是5-元环的化合物。
术语支链(3-4C)烷基意思是具有3个或4个碳原子的支链烷基，例如异丙基。
本发明还包括所述凝血酶抑制剂的制备方法，包括将适当保护的氨基酸与氨基异喹啉衍生物偶联，然后除去这些保护基团。
式(I)的化合物可以常用于这些化合物的方式制备。它们可以通过连接有式(II)的化合物的肽与用作偶联剂的式(III)的化合物例如N，N-二环己基碳二亚胺(DCCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)或2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)制备，其中R1、R2、R3和A具有前面定义的意义。式(II)的化合物的N-端可以任选载有一保护基团如叔丁氧基羰基(Boc)。式(III)的化合物的芳基胺基团可以任选载有一保护基团，例如可以在偶联反应之后除去的苯甲酰基。 式(II)的化合物可以由式(IV)的化合物，其中Pg1是羧酸酯保护基团如苯甲酯，用例如环己酮或丙酮的适宜酮和例如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂在酸性条件下处理式(IV)的化合物，然后除去所述羧酸酯保护基团制备。 R3＝H的式(III)的化合物(1-氨基-6-(氨基甲基)异喹啉)描述在WO98/47876中。R3＝Me的式(III)的化合物(1-氨基-6-(氨基甲基)-3-甲基异喹啉)可以由1-氨基-6-甲氧基-3-甲基异喹啉使用WO 98/47876中所述用于将1-氨基-6-甲氧基异喹啉转化成1-氨基-7-(氨基甲基)异喹啉的步骤制备。1-氨基-6-甲氧基-3-甲基异喹啉可以由3-甲氧基苯基丙酮使用W.Zielinski和M.Mazik在Heterocycles 38，375(1994)中所述的方法制备。
或者，式(I)的化合物可以由式(V)的化合物，通过例如环己酮或丙酮的适宜酮和例如三乙酰氧基硼氢化钠的还原剂在酸性条件下处理式(V)的化合物制备。在该反应中式(V)的化合物的芳基胺基团可以任选通过一基团如在该还原胺化之后可以除去的苯甲酰基加以保护。 式(V)的化合物可以通过连接有在N-端用一保护基团如Boc基团保护的二肽的肽和式(III)的化合物使用前面所述的偶联剂制备。
α-氨基官能团的保护通常通过尿烷官能团如酸-不稳定的叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲氧基羰基(Cbz)基团和经取代的类似物、碱-不稳定的9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)基团或邻苯二甲酰基(Phth)基团发生。其它适宜的氨基保护基团包括Nps、Bpoc、Msc等。可以不同方式进行保护基团的除去，这取决于这些保护基团的性质。通常在酸性条件下在有清除剂的情况下进行去保护。Cbz基团也可以通过催化氢化除去。对氨基保护基团及其除去方法的概述给在The Peptides，Analysis，Synthesis，Biology，第3卷，E.Gross和J.Meienhofer编辑(Academic Press，New York，1981)。
羧基的保护可以通过形成酯，例如碱-不稳定的酯如甲酯或乙酯、酸不稳定的酯如叔丁酯、或氢化-不稳定的酯如苯甲酯进行。
本发明的化合物，可以是自由碱形式，可以可药用盐的形式与反应混合物分离。这些可药用盐也可以通过用有机酸或无机酸如盐酸、溴化氢、碘化氢、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸和抗坏血酸处理式(I)的自由碱获得。
本发明的化合物具有一个或多个手性碳原子，并且因此可以纯对映异构体、纯非对映异构体、对映异构体的混合物、或者含有非对映异构体的混合物获得。所述纯对映异构体的获得方法在本领域为公知，例如将由光学活性酸及其外消旋混合物获得的盐结晶，或者使用手性柱色谱。对非对映异构体可以使用顺相柱或逆相柱。
本发明的化合物可以经肠或者非肠道给药，并且就人而言优选每日剂量是0.001-100mg/kg体重，优选0.01-10mg/kg体重。与药用适宜的辅料混合，例如标准参考，Gennaro等，Remington’sPharmaceutical Sciences，(第18版，Mack Publishing Company，1990，尤其参见第8部分Pharmaceutical Preparations and TheirManufacture)中所述的，可以将这些化合物压制成固体剂量单元，例如丸剂、片剂，或者加工成胶囊或栓剂。借助药用适宜的液体，还可以将这些化合物以溶液、悬液、乳液形式施加，例如用作注射剂，或者用作喷剂，例如用作喷鼻剂使用。
为了制备剂量单元，例如片剂，包括使用传统添加剂如填料、着色剂、聚合粘合剂等。一般说来不与所述活性化合物的功能冲突的任何可药用添加剂都可以使用。可以组合物给药的适宜载体包括以适宜量使用的乳糖、淀粉、纤维素衍生物等，或其混合物。
本发明化合物的消除半衰期和百分比生物利用度可以按照以下试验在狗中适宜地测定。
在静脉给药或口服给药之后通过测定血浆中的抗-IIa活性可以测定直接凝血酶抑制剂在雌性Beagle狗中的停留时间和百分比生物利用度。鉴于本发明蛋白酶抑制剂的选择性，凝血酶的抑制与测定的蛋白酶抑制剂的浓度线性相关。静脉或口服给药丝氨酸蛋白酶抑制剂之后，在白天的不同时间点从颈静脉收集血液。将这些血液离心之后，在微量滴定平皿显色试验中使用待测化合物本身的校准曲线测定该血浆样品的血浆抗-IIa活性。获得的数据由血浆～时间曲线例如借助计算机化迭代程序，根据Simplex方法进行分析。随后，使用不依赖于浓度的相对误差模型计算消除半衰期，并用梯形规则测定曲线下的面积(AUC)。假定线性动力学，通过口服给药之后获得的AUC除以静脉注射给药该剂量之后的平均所需标准化AUC(X100％)计算百分比生物利用度。
通过以下实施例进一步描述本发明。
实施例在BRUKER DRX 400分光光度计上以400MHz的1H频率进行1H NMR测定。用PE-sciex API-165记录质谱(MS)。
实施例1N-环己基-3-环己基-D-丙氨酰基-N-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐(N-环己基-D-Cha-Pro-6Aiq.HCl)将0.91g的3-环己基-N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-丙氨酰基-L-脯氨酸苯基甲酯(Boc-D-Cha-Pro-OBz1)在2.5mL的二氯甲烷和2.5mL的三氟乙酸中的溶液于室温下搅拌2小时之后，将反应混合物于真空下浓缩获得0.94g油。将该油溶于10mL含1％(v/v)乙酸的N，N-二甲基甲酰胺中并加入0.26mL环己酮和0.64g三乙酰氧基硼氢化钠。室温下搅拌16小时之后向该反应混合物中加入5mL水并用二氯甲烷萃取。有机萃取物在硫酸镁上干燥并浓缩得到0.90g油(TLC；硅胶，二氯甲烷/甲醇＝95/5(v/v)Rf＝0.8)。将该油溶于50mL乙酸乙酯中，使用乙酸将溶液的pH调整至5，加入0.10g Pd/C(10％)，并将该悬液于大气压、室温下氢化1小时。过滤除去该Pd催化剂并在减压下蒸发除去溶剂。将残余物溶于甲苯中并在减压下将甲苯蒸发得到0.56g的N-环己基-D-Cha-Pro-OH。将该酸(0.35g)溶于10mL的N，N-二甲基甲酰胺中并加入0.19mg的1-氨基-6-氨基甲基异喹啉(WO9847876)和0.4g的2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)。使用N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)将反应混合物的pH调整至8。室温下搅拌24小时之后加入另外的0.1g TBTU，并在室温下将反应混合物搅拌另外18小时。之后将反应混合物真空浓缩。残余物溶于50mL的二氯甲烷中并用含水碳酸氢钠洗涤两次，在硫酸镁上干燥并浓缩。将残余物溶于水中并使用20％A/80％B至20％A/30％B/50％C的梯度洗脱系统在60分钟内以40ml/min的流速直接装入在预备的HPLC DeltaPak RP-C18上(A0.5M磷酸盐缓冲液pH2.1，B水，C乙腈/水＝6/4(v/v))。产量0.25g的标题化合物。
1H-NMR 400MHz(CD3OD)δ0.84-2.41(27H，m)，2.91-3.01(1H，m)，3.57-3.65(1H，m)，3.81-3.88(1H，m)，4.30(1H，t，J＝7Hz)，4.49-4.77(3H，m)，7.26(1H，d，J＝7Hz)，7.57(1H，d，J＝7Hz)，7.73(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)。
实施例2N-环己基-3-环己基-D-丙氨酰基-N-[(1-氨基-3-甲基-6-异喹啉基)甲基-L-脯氨酰胺盐酸盐(N-环己基-D-Cha-Pro-6(3Me)Aiq.HCl)2a.1-氨基-6-甲氧基-3-甲基-异喹啉将2.12g 3-甲氧基苯基丙酮和1.26mL磷酰氯的45mL无水甲苯溶液在回流下加热。30分钟之后将该混合物冷却至0℃并滴加0.57g氰酰胺的23mL无水醚溶液。将反应混合物加热至室温并在该温度下搅拌1小时。然后将该搅拌混合物冷却至0℃并滴加1.5mL四氯化钛。将该反应混合物在回流下加热2.5小时，冷却，加入34mL水，将混合物过滤并用乙酸乙酯将残余物洗涤。使用2N氢氧化钠水溶液使滤液呈碱性并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物用生理盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。残余物通过二氧化硅色谱法(二氯甲烷/甲醇＝95/5)提纯，得到0.42g标题化合物。1H-NMR 400MHz(CDCl3)δ2.45(3H，s)，3.91(3H，s)，5.0(2H，br.s)，6.81(1H，s)，6.90(1H，d，J＝3Hz)，7.02(1H，dd，J＝3Hz和J＝9Hz)，7.65(1H，d，J＝9Hz)。2b.1-氨基-6-羟基-3-甲基-异喹啉0℃下将三溴化硼(4mL)的6mL二氯甲烷滴加到1-氨基-6-甲氧基-3-甲基异喹啉(2g)的10mL二氯甲烷的搅拌溶液中。室温下搅拌16小时之后将反应混合物倒在冰上，除去有机层并通过加入浓氨水将含水层的pH调整至pH9。过滤收集沉淀物并在真空下干燥得到1.6g标题化合物。ESI-MS175(ME+)。2c.三氟-甲磺酸1-氨基-3-甲基异喹啉-6-基酯将1.4g1-氨基-6-羟基-3-甲基-异喹啉和4.3g N-苯基二(三氟甲磺酰亚胺)的19.5mL二氯甲烷和19.5mL二噁烷的混合物在冰浴中冷却并滴加2.8mL N，N-二异丙基乙基胺。将所得混合物于70℃下加热24小时，之后在真空下除去挥发物。将剩余残余物溶于乙酸乙酯中，用连续部分的2N氢氧化钠水溶液、水和生理盐水洗涤并干燥(硫酸钠)。过滤并浓缩获得一无色油，将其在甲苯中研磨得到1.3g固体。甲苯溶液通过二氧化硅色谱法(甲苯/乙醇＝95/5)提纯得到另外0.6g标题化合物。总产量是1.9g。ESI-MS307(MH+)。2d.1-氨基-6-氰基-3-甲基异喹啉在190℃下将乙酸钯(0.28g)加入到三氟-甲磺酸1-氨基-3-甲基异喹啉-6-基酯(1.9g)、氰化锌(0.74g)和三苯基膦(0.33g)的24mLN-甲基-吡咯烷酮的热混合物中(放热！)。在190℃下连续搅拌2小时。冷却至室温之后，加入乙酸乙酯并将该有机混合物用2N氨水、水和生理盐水洗涤并干燥(硫酸镁)。过滤和浓缩得到淡棕色油，通过二氧化硅色谱法将其提纯(二氯甲烷/甲醇＝98/2)，得到0.68g标题化合物。ESI-MS184(MH+)。
2e.1-氨基-6-(氨基甲基)-3-甲基异喹啉在室温、氮气环境下向1-氨基-6-氰基-3-甲基异喹啉(0.68g)的15mL四氢呋喃的搅拌溶液中加入8.4mL的2M硼烷-二甲硫络合物的四氢呋喃溶液，之后在60℃下加热50分钟。将该反应混合物在冰浴中冷却并慢慢加入7.5mL甲醇。15分钟之后加入18.8mL的1M氯化氢的醚溶液。将该反应混合物加热至室温并搅拌另外16小时。将固体分离得到0.34g的1-氨基-6-(氨基甲基)-3-甲基异喹啉盐酸盐。滤液用柱色谱法提纯(硅胶；甲醇/氨水＝98/2)，得到另外0.15g的1-氨基-6-(氨基甲基)-3-甲基异喹啉。ESI-MS188(MH+)。
2f.N-环己基-3-环己基-D-丙氨酰基-N-[(1-氨基-3-甲基-6-异喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐(N-环己基-D-Cha-Pro-6(3Me)Aiq.HCl)室温下在1小时内向0.17g1-氨基-6-(氨基甲基)-3-甲基异喹啉盐酸盐、0.30g N-环己基-D-Cha-Pro-OH、0.5mL乙腈和0.37mLN，N-二异丙基乙胺的3mL N，N-二甲基甲酰胺的搅拌混合物中加入0.35g六氟磷酸溴三吡咯烷酮鏻(PyBroP)的1.3mL N，N-二甲基甲酰胺溶液。室温下搅拌24小时之后将该反应混合物于真空下浓缩。将残余物溶于乙酸乙酯并用碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤，在硫酸镁上干燥并浓缩。残余物通过硅色谱法提纯(二氯甲烷/甲醇＝9/1)并从叔丁醇/盐酸冷冻干燥得到0.13g标题化合物。1H-NMR 400MHz(CD3OD)δ0.85-2.40(27H，m)，2.50(0.3H，s)，2.51(2.7H，s)，2.92-3.00(1H，m)，3.54-3.68(1H，m)，3.81-3.88(1H，m)，4.30(1H，t，J＝7Hz)，4.46-4.74(3H，m)，7.02(1H，s)，7.64(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz)，7.80(1H，d，J＝2Hz)，8.32(1H，d，J＝9Hz)。
实施例3.
N-环己基-D-苯基丙氨酰基-N-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐(N-环己基-D-Phe-Pro-6Aiq.HCl)用0.85g N-[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸苯基甲基酯(Boc-D-Phe-Pro-OBzl)开始，使用实施例1中对N-环己基-D-Cha-Pro-OH所述的步骤得到0.82g N-环己基-D-苯基丙氨酰基-L-脯氨酸(N-环己基-D-Phe-Pro-OH)。将N-环己基-D-Phe-Pro-OH(0.82 g)溶于10 mL N，N-二甲基甲酰胺并加入0.33 mg1-氨基-6-氨基甲基异喹啉和1.1 g六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(HATU)，并使用N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)将其pH调整至8。室温下搅拌16小时之后将该反应混合物于真空下浓缩。将残余物溶于50 mL二氯甲烷并用水和盐水洗涤两次，在硫酸镁上干燥并浓缩。将残余物通过硅色谱法(二氯甲烷/甲醇(含2％氨水)＝9/1)提纯并从叔丁醇/盐酸冷冻干燥，得到0.19 g标题化合物。1H-NMR 400MHz(CD3OD)δ0.87-2.13(14H，m)，2.38-2.45(1H，m)，2.94-3.03(1H，m)，3.06-3.13(1H，m)，3.25-3.38(2H，m)，4.33-4.73(4H，m)，7.25-7.40(6H，m)，7.58(1H，d，J＝7Hz)，7.71(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，8.35(1H，d，J＝9Hz)。
实施例4.
N-环戊基-3-环己基-D-丙氨酰基-N-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐(N-环戊基-D-Cha-Pro-6Aia.HCl)使用实施例1中所述的步骤用0.30 g Boc-D-Cha-Pro-OBzl为原料使用环戊酮代替环己酮得到粗N-环戊基-D-Cha-Pro-6Aiq，使用柱色谱法(硅胶；二氯甲烷/甲醇＝10/1至5/1梯度)提纯。从叔丁醇/盐酸冷冻干燥得到0.16g的标题化合物。1H-NMR 400MHz(CD3OD)δ0.85-2.41(25H，m)，3.43-3.52(1H，m)，3.59-3.65(1H，m)，3.80-3.86(1H，m)，4.20(1H，t，J＝7Hz)，4.51-4.73(3H，m)，7.25(1H，d，J＝7Hz)，7.57(1H，d，J＝7Hz)，7.73(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz)，7.90(1H，d，J＝2Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)。
实施例5.
N-(1-甲基乙基)-3-环己基-D-丙氨酰基-N-[(1-氨基-6-异喹啉基)甲基]-L-脯氨酰胺盐酸盐(N-(1-甲基乙基)-D-Cha-Pro-6Aiq.HCl)使用实施例1中所述的步骤用0.92g Boc-D-Cha-Pro-OBzl为原料使用丙酮代替环己酮得到0.04g N-(1-甲基乙基)-D-Cha-Pro-6Aiq.HCl。1H-NMR 400MHz(CD3OD)δ0.85-2.41(23H，m)，3.27-3.35(1H，m)，3.59-3.65(1H，m)，3.82-3.89(1H，m)，4.27(1H，t，J＝7Hz)，4.51-4.74(3H，m)，7.26(1H，d，J＝7Hz)，7.57(1H，d，J＝7Hz)，7.72(1H，dd，J＝2Hz和J＝9Hz)，7.91(1H，d，J＝2Hz)，8.38(1H，d，J＝9Hz)。
抗凝血酶试验本发明化合物的抗凝血酶活性是通过分光光度测定由凝血酶产生的显色底物s-2238的水解速度来评价的。将缓冲体系中抗凝血酶活性的该试验用于评价试验化合物的IC50-值。
试验介质氨丁三醇-NaCl-聚乙二醇6000(TNP)缓冲液参照化合物I2581(Kabi)载体TNP缓冲液。可以用二甲亚砜、甲醇、乙醇、乙腈或叔丁醇帮助增溶，它们在最终反应混合物中浓度高达2.5％时没有副作用。
方法试剂*1.氨丁三醇-NaCl(TN)缓冲液[缓冲液的组成氨丁三醇(Tris)6.057g(50mmol)、NaCl 5.844g(100mmol)，水至1L。37℃下用HCl(10mmol.l-1)]将溶液的pH调整至7.4；2.TNP缓冲液(将聚乙二醇6000溶于TN缓冲液中得到3g.l-1的浓度)；3.S-2238溶液[将一小瓶S-2238(25mg；Kabi Diagnostica，Sweden)溶于20ml TN缓冲液得到1.25mg.ml-1(2mmol.l-1的浓度)]；4.凝血酶溶液[将人凝血酶(16 000nKat.小瓶-1；Centraal Laboratorium voorBloedtransfusie，Amsterdam，The Netherlands)溶于TNP缓冲液中得到835nKat.ml-1原液。就在使用前将该溶液用TNP缓冲液稀释得到3.34nKat.ml-1的浓度。]*-所用的所有组分都是分析级-就水溶液而言使用超纯水(Milli-Q质量)。
试验和参照化合物溶液的制备将试验和参照化合物溶于Milli-Q水中得到10-2mol.l-1的原始浓度。每一浓度逐步用载体稀释得到10-3、10-4和10-5mol.l-1的浓度。将这些稀释液，包括原液，用于本试验(反应混合物的最终浓度分别为3.10-3；10-3；3.10-4；10-4；3.10-5；10-5；3.10-6和10-6mol.l-1)。
步骤室温下将0.075ml和0.025ml试验化合物或参照化合物溶液或载体交替地吸移到微量滴定平皿的孔中，并且这些溶液分别用0.115ml和0.0165ml TNP缓冲液稀释。将等量的0.030ml S-2238溶液加入每一孔中并将平皿预热，在恒温箱(Amersham)中于37℃下摇动预培养10分钟。在预培养之后向每一孔中加入0.030ml凝血酶溶液开始S-2238的水解。在37℃下将平皿培养(摇动，持续30秒)。开始培养1分钟之后，使用动力微量滴定平皿读数器(Twinreader plus，Flow Laboratories)每2分钟测定每一样品在405nm下的吸光度，持续90分钟。
使用LOTUS-MEASURE将所有数据收集在IBM个人计算机中。就每一化合物浓度(以mol.l-1反应混合物表示)和空白，将其吸光度相对反应时间(以分钟计)绘图。
反应的评价对每一最终浓度由试验曲线计算其最大吸光度。使用如Hafner等的分对数转化分析(Arzneim.-Forsch./Drug Res.1977；27(II)1871-3)计算其IC50-值(最终浓度，以μmol.l-1表示，造成空白的最大吸光度的50％抑制)。
抗凝血酶活性
权利要求
1.具有式(I)的化合物 其中R1是环戊基、环己基或支链(3-4C)烷基；R2是环己基或苯基；R3是H或甲基；和A是未经取代的饱和4、5或6-元环；或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中A是5-元环。
3.权利要求1的化合物，其中R2是环己基。
4.权利要求1的化合物，其中R3是H。
5.权利要求1的化合物，其中R1是环己基。
6.权利要求5的化合物，其中R1是环己基，R2是环己基，R3是H且A是5-元环。
7.一种药物组合物，含有权利要求1-6中任一的化合物和药用适宜的辅料。
8.权利要求1-6中任一的化合物，用于治疗。
9.权利要求1-6中任一的化合物用于生产用于治疗或预防凝血酶有关的疾病的药物的用途。
全文摘要
本发明涉及具有式(I)的化合物，其中R
文档编号A61K38/00GK1441784SQ01812607
公开日2003年9月10日 申请日期2001年7月9日 优先权日2000年7月12日
发明者J·B·M·莱温凯尔, C·M·蒂默斯, P·G·M·康蒂 申请人:阿克佐诺贝尔公司