专利名称：使用铁螯合化合物来降低哺乳动物中自由基损害的方法
技术领域：
本发明涉及防止哺乳动物受自由基损害以及防止哺乳动物由于自由基损害而加快病情的领域。更具体地说，本发明涉及使用某些铁螯合化合物来减少哺乳动物细胞中自由基量的新方法。
哺乳动物细胞中的自由基，特别是氧自由基是由诸多环境源引起。这些来源包括烟尘、污染、辐射以及正常的细胞新陈代谢和发炎过程。已知道自由基能损害生物组织，体内自由基损害的潜力在铁存在下(其次是在铜存在下)会极大增加，铁催化自由基转化成不稳定和更具反应性的自由基种类，这类自由基对结构蛋白、膜脂质和核酸之类成分的作用结果包括组织和细胞功能的改变或损失，细胞坏死，以及癌症。基于成长中人体的证据，人们认为由自由基积累的损害，包括正常新陈代谢中作为副产物形成的那些，与慢性衰老有关，这被称为衰老自由基理论。
对人和其他哺乳动物体外和体内的研究表明自由基在某些人体免疫缺损病毒(HIV)类型的激活中起着重要作用，例如，参见Schreck，R.，B.Meier，D.N.Mnner，W.Drge和P.A.Baeuerle，“Dithiocarbamates as Potent Inhibitors of NuclearFactor KB Activation in Intact Cells，”J.Exp.Med.，Vol.175，pp.1181-1194，(1992)。因此某些铁螯合剂被认为能治疗获得性免疫缺损症(AIDS)，例如，参见Hersh，E.M.等人，“DitiocarbSodium(Dietgyldithiocarbamate)Therapy in PatienoswithSymptomatic HIV Infection and Aids”，J.A.M.A.，Vol.265，pp，1538-1544，(1991)。
为战胜自由基，尤其是氧自由基的破坏作用，业已使用自由基清除剂和抗氧化剂，这些化合物与该基团类别发生反应使其转化成稳定的、无反应活性的物质。
本发明目的之一是提供降低自由基对哺乳动物细胞损害的方法。
本发明目的之二是提供降低自由基对哺乳动物细胞损害的组合物。
本发明涉及降低自由基对哺乳动物损害的方法，它包括对哺乳动物给予一种组合物，该组合物由安全和有效量的、选自1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羟甲辛吡酮，2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，二乙基二硫代氨基甲酸，去铁胺和1，2-二甲基-3-羟基-吡啶-4-酮的化合物，或其药物可接受的盐，或这些化合物的混合物和/或其盐组成。
令人惊奇地发现由本发明化合物组成的组合物具有减少哺乳动物中自由基量的能力，尽管本发明不限于发生作用的任何具体模式，但据信本化合物可能是通过阻止大多数损害自基团种类的形成来降低哺乳动物细胞中自由基量。我们认为本化合物能结合铁从而使铁不能参与上述基团种类的形成。起铁螯合剂作用的本化合物对阻止环境诱发的自由基产生以及由代谢造成的内源自由基产生都出人意料地有效。
本文所用的“烷基”是指取代的或未取代的碳链，它可以为直链或支链；饱和，单不饱和(即链中有一个双键或三键)，或多不饱和(即链中有两个或多个双键；两个或多个三键；链中有一个或多个双键和一个或多个三键)。
本文所用的“外用”是指直接涂抹或分散在外层皮肤。
本文所用的“药物可接受的”是指该术语描述的盐，药物，药剂或隋性成分适用于与人和低等动物的组织接触而无过度毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等等，与合理的效益/风险比相称。
本文所用的“安全和有效量”是指化合物或组合物的量在需治疗情况下足以极大地发挥积极效果，但低至不产生严重副作用(以合理的效益/风险比)，这是对健全医疗判断的范围而言，化合物或组合物的安全和有效量随待治疗的病情、年纪和待治疗病人的身体状况、病情的严重性、治疗期限、共同治疗的性质、所使用的具体化合物或组合物、所利用的特定的药物可接受的载体，以及在职医生的知识和专门知识以内的类似因素而有所不同。
本文所用的“自由基”是指具有一个或多个不成对电子的原子或原子团，此类原子或原子团属高反应性和不稳定的类别，对生物体系具高反应性的其它氧类也包括在“自由基”之列。某些“自由基”是通过金属(如铁或铜)催化作用产生的，或者在金属(如铁或铜)存在下对生物体系更具反应性。上述定义中“自由基”的具体的非限制性实例有超氧离子 O2-氢过氧基 HO2·过氧离子 O22-氢过氧阴离子 HO2-
羟基自由基 HO·单态氧1O2过氧化氢H2O2铁酸离子(Ferryliron)FeO2+高铁酸离子(Perferryliron) FeO43-本文所用的“自由基损害”是指由自由基对生物组织、器官、细胞、或组成的影响导致的在其结构、功能、构成或其他性能上的改变。由于自由基是高反应性和不稳定的种类，通常它会与诸多生物目标反应而损坏他们，例如，脂质氧化(脂质过氧化)，尤其是细胞膜脂质的氧化是众所周知的生物体系中的基团损害的结果。
本文所用的“控制AIDS发生”是指延缓、阻滞，和/或防止HIV型，尤其是HIV(I)型的活化。HIV的活化常由与AIDS关联的症状而显露。尽管不限于任何具体的作用机制，但据信本发明螯合剂是通过降低自由基的系统量和/或防止自由基形成来控制AIDS发生的，此自由基在该病毒类型的活化中起作用。活性剂本发明涉及防止哺乳动物受自由基损害的方法，它是这样实现的对哺乳动物给予安全和有效量的一种铁螯合剂以降低哺乳动物细胞中自由基量，该铁螯合剂选自以下物质组成的组有本结构的2-糠偶酰二肟 有本结构的2-糠偶酰一肟 有本结构的1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟 有本结构的1-苯基-1，3-丁二酮(苯甲酰丙酮) 有本结构的1-羟基-4-甲基-6-(2，4，4-三甲基苯基)-2(1H)-比啶并酮(羟甲辛吡酮) 有本结构的二乙基二硫代氨基甲酸 有本结构的去铁胺 和有本结构的1，2-二甲基-3-羟基-吡啶-4-酮，(螯合剂L1) 或者它们的药物可接受的盐；或者这些化合物和/或其盐的混合物。
本发明优选的活性化合物包括2-糖偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟(PPDO)，羟甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸，较优选的化合物包括2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，羟甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸，更优选的化合物包括2-糠偶酰二肟和2-糠偶酰一肟，本发明最优选的化合物是2-糠偶酰二肟。
用于控制AiDS发生的优选活性剂包括2-糖偶酰二肟，2-糠偶酰肟，PPDO，苯甲酰丙酮，羟甲辛吡酮和1，2-二甲基-3-羟基-吡啶-4-酮，用于控制AIDS发生的较优选的活性剂包括2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰肟，PPDO和羟甲辛吡酮，更优选的活性剂包括2-糠偶酰二肟和2-糠偶酰一肟，最优选的活性剂是2-糠偶酰二肟。
特别优选的羟甲辛吡酮盐是它的乙醇胺盐至它的乙醇胺盐，羟甲辛吡酮(Octopirox)。
特别优选的二乙基二硫代氨基甲酸盐是它的钠盐。
特别优选的去铁胺盐是它的甲磺酸盐，甲磺酸去铁胺(desferol)。药物可接受的载体除前述的活性剂之外，本发明药物组合物基本上由药物可接受的载体组成。本文所用术语“药物可接受的载体是指适于对人或低等动物施用的一种或多种能相容的固体或液体填充稀释剂或包埋物质，本文所用术语“能相容的”是指能与本发明化合物进行混合，且相互之间不致于有在常规使用条件下极大地降低该药物组合物的药物效力的相互作用。药物可接受的载体当然必须有足够高的纯度和足够低的毒性使之适于对待治疗的人或低等动物施用。
能用作药物可接受的载体物质的一些例子有糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和土豆淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠，乙基纤维素，乙酸纤维素；粉末黄蓍胶；麦芽，明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油，棉子油，芝麻油，橄榄油，玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇，甘油，山梨醇，甘露醇，和聚乙二醇；糖；藻酸；无焦精水；等渗盐水；磷酸盐缓冲液；可可脂(栓剂基料)；乳化剂，如TweenR；以及药物配方中使用的其它无毒性能相容的物质。湿润剂和润滑剂，如十二烷基硫酸钠；以及着色剂，香味剂，赋形剂，制片剂，稳定剂，抗氧化剂和防腐剂也能使用。
与本发明化合物联合使用的药物可接受载体之选择基本上取决于化合物要施用的方式。本发明化合物给药的优选方式是口服、外用药和注射。表面涂覆的适宜的药物可接受载体包括适用于膏，胶体，胶带等的那些；口服用的适宜的药物可接受载体包括适用于片剂和胶囊剂的那些。
与本发明化合物联合使用的药物可接受载体应在足以对剂量关系提供实用大小的浓度下使用。药物可接受载体按总量可占本发明药物组合物重量的约0.1％-约99.99％，优选占约80％-约99.9％，较优选占约90％-约99.00％，更优选占约92％-约97％，最优选占约94％-约96％。
适于制备口服液和注射的单位剂型，以及表面涂覆的剂型之药物可接受载体已为本领域所熟知。它们的选择取决于第二种考虑，如味道，成本和/或货架稳定性，但这些考虑对本发明目的并不关键，且不难被本领域技术人员实现。用于本发明组合物中的药物可接受载体在后文有更详尽的描述。A.口服剂型可运用各种口服剂型，包括该药物的片剂，胶囊，丸粒，粉和微胶囊之类的固体形式，这些口服剂型含有安全和有效量的，通常为至少约5％，优选约10％-约50％的本发明化合物。片剂可被压缩，包有肠溶衣，糖涂层，或含适宜粘合剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、香味剂、防腐剂、引流剂和熔化剂的涂膜。液体口服剂型包括水溶液和非水溶液，乳化液，悬浮液，由不发泡颗粒、含适宜溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、熔化剂、着色剂和香味剂再构成的溶液和/或悬浮液。口服剂优先选用的载体包括明胶和丙二醇，可用于配制含本发明化合物口服剂型的药物可接受载体和赋形剂的具体例子记载于Robert的US 3,903,297，1975年9月2日颁布，本文引作参考。制造固体口服剂型的技术和组合物记载于Marshall的“Solid Oral Dosage forms”，ModernPharmaceutics，Vol.7，(Banker and Rhodes，编辑)，359-427(1979)，本文引作参考。制造片剂(压制、处方和模制)、胶囊剂(硬和软明胶)和丸剂的技术和组合物记载于Remington′sPharmaceutical Sciences(Arthur Osol，编辑)，1553-1593(1980)，本文引作参考。
口服优选的单位剂型是含安全和有效量的本发明化合物的片剂、胶囊剂等，相对50-70公斤的人而言，优选的口服剂型含约0.001g-约5g的本发明化合物，更优选约0.01g-约2g，最优选约0.1g-约1g。B外用剂型本发明组合物还能从外表施用于生物对象，即直接在皮肤上涂或涂敷本组合物。
用于本发明的外用组合物包括适于给哺乳动物皮肤涂布的组合物，该组合物包括安全和有效量的一种前述活性剂或前述活性剂的混合物和一种药物可接受的外用载体。本组合物含量优选约0.001％-约20％，较优选约0.01％-约10％，更优选约0.1％-约5％。
用于本发明的外用组合物可制成各色产品类型，它们包括但不限于洗剂、乳膏、海滩油、凝胶、棒、喷雾剂、软膏剂、泥膏剂、摩丝、化妆品、香波、乳状润丝、生发剂和护发剂。这些产品类型可含有多种载体系统类型，包括但不限于溶液、乳化液、凝胶、固体和脂质体。
用于本发明的外用组合物可包括安全和有效量的促渗剂，促渗剂的优选量约占该组合物的约1％-约5％。其它有用的促渗剂例子公开在Cooper的US 4,537,776，1985年8月27日颁布；Cooper等人，1985年11月12日颁布的US 4,552,872；Cooper，1985年12月10日颁布的US 4,557,934；Smith，1978年12月19日颁布的US 4,130,667；Rhaadhyaksha，1976年11月2日颁布的US 3,989,816；DiGiulio，1977年4月12日颁布的4,017,641；以及Cooper，Loomans & Wickett，1990年9月4日颁布的US 4,954,487。
其它常用皮肤护理产品添加剂也可包括在用于本发明的组合物中，例如，胶原、透明质酸、弹性蛋白、水解物、樱草油、霍霍巴油、表皮生长要素、大豆皂素、粘多糖，以及可使用它们的混合物。
各种维生素也可包括在用于本发明的组合中，例如，维生素A及其衍生物、维生素B2、维生素H、泛酸、维生素D，以及可使用它们的混合物。C注射剂型本发明化合物当注射时也很有用，安全和有效的本发明化合物剂量随待治疗的具体情况，病情的严重性、治疗期限、使用的具体化合物和其使用浓度，以及在职医生的特殊知识和专门知识以内的类似因素而有所不同，以及与使用任何药物化合物相联系的合理的效益/风险比相称的类似因素而有所不同。本文给出的注射剂量和剂量范围是基于对70公斤的人输送本发明化合物，并能加以调节为不同体重的病人提供等价剂量。
制造注射剂的方法和材料参见Remington′s PharmaceuticalSciences 17ed.，1985，P.1518，其中公开的内容完整地引作参考，注射剂型一般含约0.001mg/ml至约100mg/ml，优选约0.01mg/ml至约10mg/ml，更优选约0.1mg/ml至约3.0mg/ml的本发明化合物。注射剂型一般是约一周一次至约每天四次给入，优选约一周两次至约每天三次，更优选约一周三次至约每天两次，还优选约每天一次给入。本组合物一般注射量是约1ml-约100mls，优选约10mls-约50mls，更优选约25mls。复合活性剂A.防晒剂(Sunscreens and Sunblocks)降低哺乳动物细胞中的自由基量可通过该活性剂和防晒剂结合使用来获得。已知的自由基引发剂是紫外辐射，因此，外用组合物中含防晒剂能增强对自由基产生和随后损害作用的抵挡。有用的防晒剂包括，如氧化锌和二氧化钛。将一种活性剂与UVA和/或UVB防晒剂结合是理想的。用于本发明的组合物含少量防晒剂不会很大地降低使用者的晒成褐色响应，但能增加本组合物的有效性。许多常规防晒剂可适用于与本活性剂复合。Sagarin等人在CosmeticsScience and Technology，Chapter VIII，pages 189及随后各页，描述了很多合适的试剂。
安全和有效量的防晒剂可用于本发明的组合物，防晒剂必须与活性剂相容。组合物优选含约1％-约20％，更优选约2％-约10％的防晒剂，精确量随选择的防晒剂和所要求的防晒因素(Sun ProtictionFactor)有所不同。B抗炎剂在本发明使用的优选组合物中，抗炎剂与活性剂一同作为活性成分。包含抗炎剂能增加该组合物的效果，因为哺乳动物体会由于增大的炎性反应而对基团损害产生应答，该炎性反应能导致附加的细胞损害。抗炎剂能很强地防止UVA辐射范围(但也提供一些UVB防护)。(参见Bissett，Bush，和Chatterjee；1989年7月11日颁布的US4,847,071，本文引作参考；以及Bissett和Chatterjee，1989年7月11日颁布的US 4,847,069，本文引作参考。)安全和有效量的抗炎剂可加入到本发明所用的组合物中，优选占该组合物的约0.1％-约10％，更优选占约0.5％-约5％。组合物中使用的抗炎剂精确量取决于所用的具体抗炎剂，因为这类试剂的效力差别极大。C抗氧化剂/自由基清除剂在本发明使用的优选组合物中，抗氧化剂/自由基清除剂与本活性剂一道作为活性成分。包含抗氧化剂/自由基清除剂能增加该组合物的效果，因为抗氧化剂/自由基清除剂能中和尽管有本活性剂螯合作用而仍产生的任何自由基。
安全和有效量的抗氧化剂/自由基清除剂可加入到本发明所用的组合物中，优选占组合物的约0.1％至约10％，更优选约1％至约5％。
可使用的抗氧化剂/自由基清除剂有诸如抗坏血酸(维生素C)及其盐、生育酚(维生素E)，生育酚山梨酸酯、生育酚的其它酯、丁基化羟基苯甲酸及其盐、6-羟基-2，5，7，8-四甲基苯并二氢吡喃-2-羧酸(商购商标为TroloxR)、棓酸及其烷基酯、特别是棓酸丙酯、尿酸及其盐和烷基酯、山梨酸及其盐、脂肪酸的抗坏血酸酯、胺类(如N，N-二乙基羟基胺、氨基胍)、巯基化合物(如谷胱甘肽)、和二羟基富马酸及其盐。
在本发明中使用的优选组合物中，组合物包括防晒剂、抗炎剂、和/或抗氧化剂/自由基清除剂的一种、任两种、或所有三种作为活性物，以及本发明活性剂。含有这些试剂的两种或所有三种，以及本活性剂可增强该组合物的效果。D螯合剂在本发明使用的优选组合物中，含有附加的螯合剂与本发明活性剂一同作为活性物。本文所用的“螯合剂”是指通过形成配合物能从系统中去除金属离子的活性剂，因此金属离子不能直接参与或催化化学反应。含有附加的螯合剂增加了组合物的效果。
安全和有效量的螯合剂可加入到本发明所用的组合物中，其量优选为组合物的约0.1％-约10％，更优选为约1％-约5％。用于组合物中的螯合剂公开在Bissett，Bush & Chatterjee，1990年11月27日申请的US申请号619,805(它是1988年10月4日申请的US专利申请号为251,910的后续申请)；Bush&Bissett，1990年4月26日申请的US专利申请号514,892；Bush，Bissett & Chatterjee，1991年2月25日申请的US专利申请号657,847；以及Bush，1991年10月11日申请的US专利申请号776,506；所有这些都引作参考。附加的螯合剂优选包括曲酸2，3-双-(2-吡啶基)吡嗪
3-(4-苯基-2-吡啶基)-5-苯基-1，2，4-三嗪2，3-双-(2-吡啶基)-5，6-二氢吡嗪2，4，6-三-(2-吡啶基)-1，3，5-三嗪1-吡咯烷二硫代羧酸二-2-吡啶酮苯基-2-吡啶酮肟2，3-二羟基萘2，3-二羟基吡啶(2，3-dihydroxy Pyrridine)3-羟基-2-甲基-4-吡喃酮2，3-二羟基苯甲酸乙二胺-N，N-双-(2-羟基苯乙酸)二甲酯在本发明所用的优选组合物中，其组分包括防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂、和/或螯合剂中的一种、任何两种、任何三种、或所有四种作为活性物，以及本发明的活性剂。含有两种、三种或所有四种这些试剂和本发明活性剂可增强该组合物的效果。降低哺乳动物细胞中自由基损害的方法本发明涉及减少哺乳动物细胞中自由基量的方法，哺乳动物细胞中自由基量的减小可降低细胞中自由基老化量。减少自由基量还能延长某些哺乳动物被HIV感染至HIV活化(以及HIV阳性哺乳动物表现的AIDS伴随症状)之间的间歇。
本方法包括表面涂布安全和有效量的活性剂。治疗量和涂敷频率取决于该对象中现存细胞的状况和要治疗的水平。
外用组合物中应用的活性剂的安全和有效量一般是每次涂敷每平方厘米约0.001mg-约2mg，优选是每次涂敷每平方厘米约0.005mg-约1mg，较优选是约0.01mg/cm2-约0.5mg/cm2，还优选约0.02mg/cm2-约0.2mg/cm2。涂敷范围是约每周1次至每天5次，较优选是约每周2次至每天4次，更优选是约隔天1次至每天3次，还优选约每天1次至每天2次。本组合物涂敷的面积优选约10cm2-约10,000cm2皮肤/每次，较优选约100cm2-约5,000cm2皮肤，还优选约500cm2-约1000cm2皮肤。治疗持续至少7天，较优选6个月，更优选1年，再优选5年，还优选10年。
本发明的优选方法包括对皮肤同时涂敷安全和有效量的本活性物，和安全有效量的一种或多种防晒剂、抗炎剂、抗氧化剂/自由基清除剂、和/或螯合剂。本文所用的“同时涂敷”是指在身体上皮肤相同位置按约相同的时间涂敷本试剂。尽管它可通过单独给皮肤涂敷来完成，但优选用含所有所需试剂相混合的组合物涂敷到皮肤上，涂敷的防晒剂量优选约0.05mg-约0.5mg/cm2皮肤。涂敷的抗炎剂量优选约0.005mg-约0.5mg，较优选约0.01mg-约0.1mg/cm2皮肤。涂敷的抗氧化剂/自由基清除剂的量优选约0.01mg-约1，0mg，较优选约0.05mg-约0.5mg/cm2皮肤。涂敷的螯合剂量优选约0.001mg-约1.0mg，较优选约0.01mg-约0.5mg，更优选约0.05mg-约0.1mg/cm2皮肤。涂敷的本发明活性化合物量优选约0.001mg-约2mg/cm2皮肤/每次，较优选约0.01mg-约1mg/cm2皮肤/每次。
给药的优选方式是口服、外用、和肠胃外用药(例如，经皮下注射、肌内注射、关节内注射、静脉内注射等等)，因此具体给药方式包括但不限于口服、皮渗透、粘膜、舌下、肌内、静脉内、腹膜内和皮下给药，以及外涂。
借助在适当口服药载体中由安全和有效量的本发明化合物组成的药物组合物之口服剂量，口服能够用来减少自由基量。该化合物由胃肠路径吸收。药物组合物可由固体剂型构成，如药物的片剂、硬明胶胶囊、软明胶胶囊、粉、以及微胶囊。此外，它亦可由液体剂型构成，如水溶液或非水溶液、乳状液、或悬浮液。
摄入的化合物量取决于口服药物组合物中化合物的生物利用度。本发明的化合物一般剂量是体重的约0.001mg/kg-约100mg/kg，优选为体重的约0.01-约50mg/kg，较优选为体重的约0.1-约20mg/1kg，还优选为体重的约1mg-约10mg/kg。药物组合物的量取决于其配方中化合物的百分比，它是每剂量所需化合物量的函数，其稳定性，释放特征及其它药物参数。口服药物组合物通常应包括约5％-约50％的本发明化合物。
口服用范围是约一周1次至约一天5次，较优选是约一周2次至每天4次，更优选是约隔天1次至约每天3次，还优选是约一天1次至约一天2次。治疗至少持续7天，较优选为6个月，更优选为1年，再优选为5年，还优选10年。
为控制AIDS发生，本发明化合物口服形式的优选剂量按感染HIV对象的身体表面积计，约为10mg-约1000mg/m2，较优选约为100-800mg/m2，还优选约为300-500mg/m2，最优选为400mg/m2。应用范围是约每月1次-约每天2次，较优选是约每两周1次-约每天一次，更优选是约每十天1次-约隔天1次，还优选是约一周1次。
注射给药的优选方法取决于所用具体活性物的溶解性和稳定性。
实施例下面的实施例进一步描述和证明了本发明范畴之中的具体实施方案。给出的实施例仅作为说明的目的，但并不解释成对本发明的限制，由此可能有许多变化形式而不会背离本发明的实质和范围。
口服剂型实施例I一种口服组合物是通过将下列成分混合而制备成分2-糠偶酰二肟(FDO) 1kg芝麻油至4L借助声处理将FDO悬浮在芝麻油中，用本领域已知方法将其包装于软明胶囊内。形成的两种胶囊每种含250mg活性物，给60kg的人每天用药，持续4年。
实施例II一种口服组合物是通过将下列成分混合而制备成分2-糠偶酰一肟(FMO) 250g丙二醇1800ml乙醇 175ml蒸馏水75ml人造樱桃香料 10mlFD & C Red # 40 0.2g将上述组分混合制成糖浆，在无菌条件下装入6盎司(OZ.)的瓶中。给70kg的人每周服用一茶匙本制剂，持续一年。
实施例III采用常规方法，如混合和直接压紧法，按如下成分配制片剂。成分 mg/片羟甲辛吡酮 500微晶纤维素 400羟基乙酸淀粉钠(Sodium Starch glycolate)60硬脂酸镁 10给感染HIV的人每周一次口服一片，持续一年或以上。
外用剂型实施例IV一种外用组合物，利用常规混合技术将下列成分混合来制备。成分 重量％乙醇∶丙二醇∶水(1∶1∶2) 98.7％二乙基二硫代氨基甲酸(DEDCA)钠盐1.3在适宜的容器中把Na-DEDCA于搅拌下溶于乙醇∶丙二醇∶水之中。对约200cm2的皮肤沉积约0.02mg/cm2活性剂的本组合物用量是合适的。该组合物每天涂敷2次，持续5年。
实施例V一种外用组合物，利用常规混合技术将下列成分混合来制备。成分 重量％乙醇 99.87PPDO 0.13
在适宜的容器中把PPDO于搅拌下溶于乙醇之中。对皮肤沉积约0.001mg/cm2活性剂的本发明组合物量是合适的。该组合物在1000cm2皮肤面积上每天涂敷4次，持续6个月。
实施例VI一种外用组合物，利用常规混合技术将下列成分混合来制备。成分重量％乙醇49.00丙二醇 25.00去离子水25.00羟甲辛吡酮 1.00在适宜的容器中搅拌下把羟甲辛吡酮溶于乙醇之中，并在搅拌下加入丙二醇和去离子水。对2000cm2皮肤沉积约0.02mg/m2活性剂的本组合物用量是合适的。该组合物每周涂敷1次，持续1年。
实施例VII一种非离子水包油乳状液，利用常规混合技术将下列成分混合来制备。成分重量％去离子水79.73丙二醇 3.00甲氧基肉桂酸辛基酯 7.50十六烷醇2.50十八烷醇2.50Laureth 23 2.00C12-15醇的苯甲酸酯2.00EDTA 0.37羟苯甲酸甲酯 0.20对羟苯甲酸丙酯0.10去铁胺0.10足以沉积约0.004mg/cm2皮肤的活性剂的本组合物用量是合适的。该组合物对约500cm2皮肤每周涂覆2次，持续2年。
实施例VIII一种非离子水包油乳状液，利用常规混合技术将下列成分混合来制备。成分 重量％去离子水 78.73丙二醇3.00甲氧基肉桂酸辛基酯 7.50十六烷醇 2.50十八烷醇 2.50Laureth 232.00C12-15醇的苯甲酸酯 2.00EDTA 0.37羟苯甲酸甲酯 0.20对羟苯甲酸丙酯 0.10苯甲酰丙酮 1.10
对约100cm2皮肤足以沉积约0.05mg/cm2活性剂的本组合物用量是合适的。该组合物每天涂敷1次，持续3年。
实施例IX一种离子对水包油乳状液，利用常规混合技术将下列成分混合来制备。成分 重量％去离子水 78.05Permulon TR-2(C10-C30丙烯酸酯共聚物，B.F.Goodrich)0.30氯化二硬脂基二甲基铵 0.151，2-二甲基-3-羟基-吡啶-4-酮 1.002-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-二苯酮的4-N，N-(20乙基己基)甲基氨基苯甲酸-4-酯4.004-(2-羟基乙氧基)二苯甲酰甲烷的4-N，N-(2-乙基己基)甲基氨基苯甲酸酯 2.00二甲基异山梨醇 6.00苹果酸二辛基酯 6.00十六烷醇 1.00十八烷醇 1.0099％三乙醇胺 0.50
对约1000cm2皮肤足以沉积约0.1mg/cm2活性剂的本组合物用量是合适的。该组合物每天涂敷2次，持续一年。
实施例X一种防晒组合物，利用常规混合技术将下列成分混合来制备。成分 重量％聚丙二醇15硬脂基醚 15.00脱水山梨醇油酸酯 2.00甲氧基肉桂酸辛基酯 7.50FDO 0.50对羟苯甲酸丙酯 0.152，6-二叔丁基对甲酚0.05Cyclomethicone20.00芝麻油5.00矿物油(Blandol) 49.8对皮肤足以沉积约0.1mg/cm2活性剂的本组合物用量是合适的。该组合物每天涂敷3次，持续6个月。
尽管已描述了本发明的具体实施方案，但针对本发明所作的各种变化和改进对本领域的技术人员来说是显而易见的，这不会背离本发明的实质和范畴。本申请旨在所附权利要求书中包括本发明范围以内的所有这些改进。
权利要求
1.一种降低哺乳动物活体细胞中自由基损害的组合物，包括安全和有效量的一种铁螯合剂，它选自下述物质2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羟甲辛吡酮，二乙基二硫代氨基甲酸，去铁胺和1，2-二甲基-3-羟基-比啶-4-酮；或其药物可接受的盐。
2.如权利要求1的组合物，其中铁螯合剂选自下述物质2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，羟甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸。
3.如权利要求2的组合物，其中铁螯合剂选自下述物质2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，羟甲辛吡酮和二乙基二硫代氨基甲酸。
4.如权利要求3的组合物，其中铁螯合剂是2-糠偶二肟或2-糠偶一肟。
5.如权利要求1或4任一的组合物，其中该组合物以口服剂型给药，对人体按每公斤体重约0.001mg至约100mg的螯合剂给药，约每周1次至约每天5次，持续一周或以上。
6.如权利要求1或4任一的组合物，其中该组合物以口服剂型给药，对人体按每公斤体重约0.01mg至约50mg的螯合剂给药，约每周2次至约每天4次，持续1年或以上。
7.如权利要求1或4任一的组合物，其中该组合物以口服剂型给药，对人体按每公斤体重约0.1mg至约20mg的螯合剂给药，约每天1次至约每天2次，持续5年或以上。
8.如权利要求1或4任一的组合物，其中该组合物涂敷至哺乳动物皮肤表面，涂敷到皮肤的螯，合剂量是约0.001mg至约2mg/cm2皮肤，涂敷面积是每次约10cm2至约10,000cm2，约每周1次至约每天5次，持续一周或以上。
9.如权利要求1或4任一的组合物，其中该组物涂敷至哺乳动物皮肤表面，涂敷到皮肤的螯合剂量是约0.005mg至约1mg/cm2皮肤，涂螯面积是每次约100cm2至5000cm2，约每周2次至约每天4次，持续1年或以上。
10.如权利要求1或4任一的组合物，其中该组合物涂敷至哺乳动物皮肤表面，涂敷到皮肤的螯合剂量是约0.01mg至约0.5mg/cm2皮肤，涂敷面积是每次约500cm2至约1000cm2，约每天1次至约每天2次，持续5年或以上。
11.如权利要求1或4任一的组合物，其中该组合物给药持续10年或以上。
12.降低哺乳动物细胞中自由基量的组合物，包括安全和有效量的一种铁螯合剂，它选自下述物质2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羟甲辛吡酮，二乙基二硫代氨基甲酸，去铁胺和1，2-二甲基-3-羟基-吡啶-4-酮；或其药物可接受的盐。
全文摘要
本发明涉及降低哺乳动物中自由基损害的方法，它包括给哺乳动物施用一种组合物，该组合物包括一种安全和有效量的化合物，选自1-苯基-1，2-丙二酮-2-肟，苯甲酰丙酮，羟甲辛吡酮，2-糠偶酰二肟，2-糠偶酰一肟，二乙基二硫代氨基甲酸，去铁胺和1，2-二甲基-3-羟基-吡啶-4-酮，或其药物可接受的盐，或本化合物的混合物和/或其盐。
文档编号A61K31/13GK1145782SQ95118450
公开日1997年3月26日 申请日期1995年9月18日 优先权日1995年9月18日
发明者D·L·比塞特, S·A·沙亚 申请人:普罗格特-甘布尔公司