专利名称：硝酸银软膏的制作方法
技术领域：
本发明涉及外科用药，特别涉及含银离子亲水性软膏及其配制方法。
用银及其盐类处理外科创面，古今中外均有记载。硝酸银是银盐的一种，高浓度的硝酸银例如硝酸银棒具有腐蚀作用，早有人用于小面积的肉芽过度增生的创面；低浓度的硝酸银例如0.5%水溶液具有抗菌收敛作用，用其治疗大面积烧伤曾风行一时，大量的实验和临床实践证明，使用0.5%硝酸银溶液湿敷，的确可以防治烧伤创面败血症，达到提高治愈率降低死亡率和致残率的目的。存在的问题是1、遇光变成黑色，妨碍创面观察；2、渗透压低，扰乱水和电解质平衡；3、游离银离子迅速与渗出液的蛋白结合，杀菌作用难以持久；4、不易穿透到深部组织；5、硝酸银代谢偶尔引起正血红蛋白症。正因如此，硝酸银水溶液便被磺胺嘧啶银软膏所代替。美国专利3761590(1975年)中国专利CN88101699A(1988年)就是这一类外用药。它克服了硝酸银水溶液存在的诸多问题，所以自1968年以来，该软膏在烧伤外用药中一直占有举足轻重的地位。但是磺胺嘧啶银也有一些缺点，例如1、局部或全身的过敏反应时有发生；2、耐药菌株日益增加；3、局部有刺激性，外敷时病人会感到灼热和刺疼；4、有效浓度时对表皮细胞生长会产生抑制作用；5、磺胺嘧啶从创面吸收后，对肾功能有一定的负影响。所以近10年来，国内外专家一直在努力寻找磺胺嘧啶银的代用品。
本发明的目的在于通过剂型的改变和基质的改进研制出一种能保持和发扬原硝酸银水溶液和磺胺嘧啶银软膏的优点，克服它们各自的缺点，研制出一种疗效好、毒性低、使用方便、价格便宜的防治烧伤和其它外科创面感染的新药。
本发明的目的采用如下技术方案实现经过反复实验，确定硝酸银软膏中主药硝酸银的含量为0.1～0.2%，同时选用5种常用的水溶性基质加适量的二甲基硅油制成的软膏，按细菌实验筛选出如下适当配方并确定了生产工艺。
(一)硝酸银软膏配方(重量%)A.主药硝酸银0.1～0.2B.辅药β-环糊精2.0羧甲基纤维素钠3.8明胶2.0二甲基硅油3.0硝酸钾0.005甘油15.00柠檬黄0.005C.水余量A+B+C=100重量%(二)工艺1、取明胶加温水40毫升，浸泡膨胀后加热80℃，使其溶化成胶浆；2、取甘油加入明胶浆中，搅拌均匀得甘油明胶基质；3、取羧甲基纤维素钠二甲基硅油，加入甘油明胶基质中，搅拌均匀；4、取β-环糊精加水20毫升，加热60℃溶解；
5、取硝酸银、硝酸钾加水5毫升，溶解后加入β-环糊精液中，再加入甘油明胶基质中搅拌均匀；6、取柠檬黄加入余量水溶解后加入上述基质中搅拌均匀；7、将均匀的软膏置真空室中抽去气泡；8、将包装瓶洗净，低温干燥灭菌；9、将软膏抽样化验，定量灌装、封口、贴标签、装箱入库。
对本发明的硝酸银软膏进行了药效学和毒理学试验(一)主要药效学试验1、体外抑菌试验硝酸银软膏对烧伤患者常见的感染细菌，均有较强的抑制作用，对绿脓杆菌的最低抑菌浓度(MIC)为16微克/毫升，对金葡萄球菌为31微克/毫升。
2、体内抑菌试验对家兔和大鼠烫伤感染治疗试验，空白组或对照组与给药组的焦痂下细菌计数的结果有明显差异，证明本软膏抑菌效果显著。
(二)毒理学试验1、急性毒性试验完整皮肤的急性毒性试验及坏损皮肤急性毒性试验，均证明硝酸银软膏无急性毒性作用。
2、长期毒性试验连续给药45天，高剂量组为人用量的5倍，未见任何毒性反应，认为本品安全无毒。
3、皮肤刺激试验4只家兔，无论是给药后当时观察，还是24小时至一周后追访，其施药的局部均未见红斑，水肿等现象。
4、皮肤过敏试验根据每组动物出现皮肤发红或水肿的动物数，除以受试动物总数，计算致敏率，各给药组及空白基质组致敏率均为零。
5、对人表皮细胞生长的影响观察
用0.1%、0.5%硝酸银软膏及2%磺胺嘧啶组软膏与空白组对比证明0.1%硝酸银软膏对表皮细胞生长没有抑制作用。
三、有关硝酸银软膏质量研究(一)理化常数硝酸银软膏为黄色或黄褐色水溶性软膏，均匀、细腻、易于涂布、易于清洗、PH值6.5～6.8呈弱酸性，有适宜的HLB值和水值。
(二)硝酸银含量测定采用碘离子选择电极测定剩余碘离子浓度，从而间接测定银离子浓度法。
(三)硝酸银软膏稳定性实验硝酸银软膏在采用避光和密封性能良好的聚丙烯塑料瓶中，包装后进行试验，在20±5℃稳定性试验结果表明，存放6个月后不变色。在40℃加速条件下，几乎无分解，60℃条件下2个月后稍有分解，本品暂定有效期二年。
通过上述一系列的研究和近100例的初步临床观察说明，低浓度0.1-0.2%硝酸银软膏像0.5%硝酸银水溶液和2%磺胺嘧啶银一样，具有广谱的、很强的抗菌能力，吸收后对人体无毒，适用于治疗大面积烧伤以及其它感染性外科疾病，与0.5%硝酸银水溶液对比，它可以缓慢地释放银离子，不变黑色，作用时间长，不易引起水和电解质紊乱，而且用药浓度从0.5%减到0.1～0.2%，进一步减缓了局部和全身的毒副作用。该药与磺胺嘧啶银软膏对比，也有明显优点，例如局部刺激性小，不会引起疼痛，不抑制表皮细胞生长，不易过敏，不易产生耐药菌株，并且避免了磺胺嘧啶可能引起的肾功能损害，达到发扬原硝酸银水溶液和磺胺嘧啶银软膏的优点，克服它们各自存在的缺点，疗效好，毒性低，使用方便，价格便宜，能防治烧伤和其它外科创面感染新药的设计目的。
下面结合实施例和对比例进一步说明本发明。
实施例1称取明胶2克，加温水40毫升，浸泡膨胀后加热80℃，使其熔化成胶浆，取甘油15克加入明胶浆中，搅拌均匀得甘油明胶基质，取羧甲基纤维素钠3.8克，二甲基硅油3.0克加入到甘油明胶基质中，搅拌均匀，取β-环糊精加水20毫升，加热60℃溶解备用，取硝酸银0.1克，硝酸钾0.005克，加水5毫升溶解后加入到β-环糊精液中，再加入到甘油明胶基质中搅拌均匀，取柠檬黄0.005克加余量水溶解后加入以上述基质中搅拌均匀，将均匀的软膏置于真空室中抽去气泡，即可灌装，将包装瓶洗净，低温干燥灭毒，将软膏抽样化验，定量灌装，封口，贴标签，装箱入库。
实施例2除了硝酸银为0.2克(含量0.2%)之外，其余同实施例1。
实施例3除了硝酸银为0.5克(含量0.5%)之外，其余同实施例1。
对比例1软膏基质除了不加硝酸银，其它同实施例1。
对比例2采用市售烧烫宁软膏，该软膏中含有2%磺胺嘧啶银。
下面进一步对比本发明的软膏与2.0%磺胺嘧啶银的效果化学分析表明，硝酸银软膏(0.1～0.5%)水溶性强，其有效成分银离子离解度大，为550～650PPM。0.1%硝酸银软膏中的Ag+为597PPM，而2%磺胺嘧啶银(AgSD)中的Ag+为270PPM(200～300PPM)，前者是后者的约2.21倍。
1、体外抑菌圈试验表1.体外抑菌圈试验结果(毫米) 从表1可见，0.1%硝酸银软膏抑菌明显大于2%磺胺嘧啶银软膏(P＜0.05)。
2、体内抑菌试验取健康白色家兔，去毛，用98%热水局部深度烫伤，以0.5毫升金黄色葡萄球菌(1×109/毫升)均匀涂布于创面，第四天取创面中部焦痂及其下组织检查细菌数，列于表2。
表2.烫伤家兔焦痂下金黄色葡萄球菌数比较
从表2可见，用本发明的软膏使细菌数明显低于空白基质，也低于2%磺受嘧啶银软膏。
3、对人表皮细胞生长的影响采用人表皮细胞培养及3H-TdR掺入法，观察对人表皮细胞生长的影响，结果列于表3。
表3.表皮细胞计数 从表3可知，实施例的AgNO3软膏对上皮细胞生长不抑制，而2%磺胺嘧啶银使细胞非常明显下降。
4、2%磺胺嘧啶银布于病人烧伤创面有灼热刺痛感，而使用0.1～0.2%硝酸银对病人不仅无刺激而且还能缓和创面固有的疼痛。
5、0.1～0.2%硝酸银避光保存在两年内基本不变色。
6、0.1～0.2%硝酸银不引起全身毒性及过敏反应，而磺胺嘧啶银有全身毒性及过敏反应。
综上所述，本发明的软膏它综合了0.5%水溶性硝酸银水溶液及2.0%磺胺嘧啶银的优点，克服了它们的缺点。是一种疗效好，毒性低，使用方便，价格便宜的防治烧伤和其它外科创面感染的新药。
权利要求
1.一种硝酸银软膏，以硝酸银为主药，辅以二甲基硅油、β-环糊精、羧甲基纤维素钠、明胶、甘油、硝酸钾、柠檬黄、水，本发明的配方(重量%)为A.主药硝酸银0.1～0.2B.辅药β-环糊精2.0羧甲基纤维素钠3.8明胶2.0二甲基硅油3.0硝酸钾0.005甘油15.00柠檬黄0.005C.水余量A+B+C=100重量%
2.一种制取权利要求1的软膏的工艺为(1)取明胶加温水40毫升，浸泡膨胀后加热80℃，使其溶化成胶浆，(2)取甘油加入明胶浆中，搅拌均匀得甘油明胶基质，(3)取羧甲基纤维素钠，二甲基硅油，加入甘油明胶基质中，搅拌均匀，(4)取β-环糊精加水20毫升，加热60℃溶解，(5)取硝酸银，硝酸钾加水5毫升溶解后加入β-糊精液中，再加入甘油明胶基质中搅拌均匀，(6)取柠横黄加入余量水溶解后加入上述基质中搅拌均匀，(7)将均匀的软膏置真空室中抽去气泡，(8)将包装瓶洗净，低温干燥灭菌，(9)将软膏抽样化验，定量灌装，封口，贴标签，装箱入库。
全文摘要
一种硝酸银软膏属含银离子亲水软膏，该软膏以0.1～0.2％硝酸银为主药，辅以15％甘油，3.0％二甲基硅油，2.0％明胶，3.8％羧甲基维生素钠，2.0％β-环糊精，0.005％柠檬黄，0.005％硝酸钾及余量水组成。该软膏比市售含2.0％磺胺嘧啶软膏具有无过敏反应，无刺疼，不抑制表皮细胞生长，杀菌性能强等诸多优点，是一种疗效好，毒性低，使用方便，价格便宜的防治烧伤和其它外科创面感染的新药。
文档编号A61K33/38GK1110557SQ9411984
公开日1995年10月25日 申请日期1994年12月14日 优先权日1994年12月14日
发明者赵莹, 林勇 申请人:赵莹