专利名称：一种水凝胶及其制备方法和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及医用天然高分子材料领域，特别涉及一种水凝胶及其制备方法和用途。
背景技术：
近年来，创面湿性环境理论逐渐受到重视。研究表明，维持创面局部适当的湿性环境有利于坏死组织的清除，有利于形成闭合环境阻止病原菌入侵，有利于成纤维细胞、上皮细胞的增殖、分化和移行，避免形成干痂在更换敷料时对创面造成机械损伤，对创面愈合非常重要。而目前临床局部治疗方法仍多采用纱布等覆盖创面，易造成水分脱失，不能有效阻挡病原微生物的侵袭，反复更换的过程极易损伤新生组织，影响创面愈合，且护理极为不便，已无法满足临床治疗需要。水凝胶是一种由高分子聚合物交联而成的在水中能够溶胀并保持大量水分而又不能溶解的具有三维网状结构的物质，具有吸湿性、保水性、溶胀性、弹性、柔韧性、透气性和直观性，非常适合用于创面局部治疗。但目前应用较为普遍的水凝胶的制备方法是化学交联法，无法去除的化学交联剂和因化学交联反应不完全而残留的聚合物单体均可能对人体产生毒性，从而影响了水凝胶的生物相容性，制约了水凝胶作为生物材料的应用。随着高分子聚合物辐照技术的发展，利用电子加速器产生的电子束或放射性同位素产生的Y-射线辐照交联合成水凝胶的技术应运而生。较之于合成聚合物，天然聚合物广泛存在于自然界中，资源丰富，易于获取，无毒，生物相容性良好，且易被生物降解，对环境无污染，是制备水凝胶的理想材料。这类天然聚合物包括纤维素、淀粉、甲壳素、胶原、透明质酸等及其衍生物。它们还具有各自的生物学作用，如甲壳素及其系列衍生物羧甲基壳聚糖等具有促进肉芽组织生长和上皮再生、平衡局部胶原蛋白含量而抑制瘢痕形成、镇痛止血及广谱抗菌作用等；透明质酸则能使水分进入细胞间隙，并与蛋白质结合而形成蛋白凝胶，将细胞粘在一起，发挥正常的细胞代谢作用，起到保持细胞水分，提高组织再生能力，减少瘢痕等作用。目前， 天然高分子逐步被用于皮肤创伤修复及保养中，但多是溶液或喷雾等制剂，无法在皮肤表面长时间停留而发挥作用。一些对皮肤创面修复具有良好促进作用的药物活性成分如碱性成纤维细胞生长因、表皮生长因子、纳米银、聚维酮碘等也因为缺乏良好的给药途径而无法持久发挥作用。如何充分发挥天然聚合物及相关的药物活性成分的生物学作用，制备出安全高效的敷料目前尚无满意的解决方案。

发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种水凝胶及其制备方法和用途。一种水凝胶，由天然聚合物或其衍生物加载了药物活性成分后在无氧环境中经电子束或Y-射线辐照制得。上述所述水凝胶采用以下两种制备方法制备
方法一一种水凝胶的制备方法，步骤如下:将天然聚合物或其衍生物和药物活性成分加水溶解后平缓倒入模具中至溶液的厚度为0.5mm 4_，将模具置于无氧环境中以电子束或Y-射线进行辐照，即得产物。作为本方法的优选项:
所述天然聚合物或其衍生物为羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羧丙甲纤维素、羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳寡糖、透明质酸、羧甲基葡聚糖、果胶、海藻酸及海藻酸盐、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、胶原蛋白中的一种或几种。所述药物活性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子- α、重组人转化生长因子、纳米银、聚维酮碘、花青素、原花青素、左旋维生素C、α-羟基酸、羟基酸、葡萄糖酸内酯中的一种或几种。所述辐照剂量为20 200KGy。所述天然聚合物或其衍生物的质量与水的质量比为天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100。所述药物活 性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子-α、重组人转化生长因子时与水的质量比为1:106 1:103 ;为纳米银溶液时与水的质量比为1:105 5:105 ;为聚维酮碘时与水的质量比为1:100 1:10 ;为花青素、原花青素、左旋维生素C、α -羟基酸、β -羟基酸、葡萄糖酸内酯时与水的质量比为 I:1000 300:1000o方法二:
一种水凝胶的制备方法，步骤如下:将天然聚合物或其衍生物及药物活性成分分别加水溶解，将两种溶液分别缓缓倒入不同的模具中至溶液的厚度为0.5mm 4mm，将模具置于无氧环境中以电子束或Y-射线进行辐照，待天然聚合物或其衍生物的水溶液成为天然聚合物或其衍生物水凝胶后，在无菌环境中，将上述辐照后的天然聚合物或其衍生物水凝胶置于药物活性成分水溶液中至水溶液完全被水凝胶吸收，即得产物。作为本方法的优选项:
所述天然聚合物或其衍生物为羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羧丙甲纤维素、羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳寡糖、透明质酸、羧甲基葡聚糖、果胶、海藻酸及海藻酸盐、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、胶原蛋白中的一种或几种。所述药物活性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子- α、重组人转化生长因子、纳米银、聚维酮碘、花青素、原花青素、左旋维生素C、α-羟基酸、羟基酸、葡萄糖酸内酯中的一种或几种。所述辐照剂量为20 200KGy。所述天然聚合物或其衍生物的水溶液中，天然聚合物或其衍生物的质量与水的质量比为天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100。
所述药物活性成分的水溶液中，药物活性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子-α、重组人转化生长因子时的浓度为I lOOOPg/ml，为纳米银溶液时浓度为10 50ppm，为聚维酮碘时质量百分数为1% 10%。为花青素、原花青素、左旋维生素C、α -羟基酸、β -羟基酸、葡萄糖酸内酯时质量百分数为
0.1% 30%。本发明采用电子加速器产生的电子束对可溶性天然聚合物及其衍生物的水溶液进行辐照制备水凝胶，而不添加任何化学交联剂，确保了水凝胶良好的生物相容性和使用安全性，也使得聚合物及其衍生物自身对创面愈合和皮肤修护所具有的生物学作用能以水凝胶的形式在局部得以持久而充分发挥，与此同时，利用水凝胶所具有的良好的药物缓释功能，有针对性的加入所需的活性药物成分如生长因子、抗菌剂、抗氧化剂、角质剥脱剂等而赋予水凝胶抗菌、促进创面修复、美容等多方面的功效，而且水凝胶的制备、塑形及灭菌过程可同步完成。因此，就本发明的水凝胶的用途而言，可用于皮肤、粘膜、眼角膜的创面敷料、填充材料、组织工程材料、细胞培养基等生物医药领域，亦可用于护肤品及化妆品等日用品领域，用途广泛，安全有效。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步的说明。实施例1
称取羧甲基壳聚糖10g、50(^g重组人表皮生长因子，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为1mm，以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为20KGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为32%，溶胀度为49。实施例2
称取羧甲基壳聚糖30g、50(^g重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子50(^g，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为4mm，以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为30KGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为44%，溶胀度为63。实施例3
称取羧甲基壳聚糖20g、海藻酸钠30g、50(^g重组人表皮生长因子，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为4mm，以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为30KGy，得水凝胶样品，该水凝胶的凝胶分数为45%，溶胀度为62。实施例4
称取海藻酸钠15g、胶原蛋白20g、聚维酮碘lg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为4mm，以密封袋封装、抽真空后用Y-射线辐照，辐照剂量为200KGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为37%，溶胀度为60。实施例5
称取羧甲基纤维素40g、聚维酮碘10g，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为3mm，以密封袋封装、抽真空后用Y-射线辐照，辐照剂量为lOOKGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为31%，溶胀度为49。实施例6
称取羧甲基壳聚糖20g、胶原蛋白10g、原花青素30g，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为0.5mm，以密封袋封装、充氮后用Y-射线辐照，辐照剂量为120KGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为29%，溶胀度为60。实施例7
称取羧甲基壳聚糖20g、α -羟基酸0.lg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为1mm，以密封袋封装、充氮后用电子束辐照，辐照剂量为60KGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为29%，溶胀度为47。实施例8
称取羧甲基纤维素5g，纳米银lmg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为3mm，以密封袋封装、抽真空后用Y-射线辐照，辐照剂量为180KGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为19%，溶胀度为27。实施例9
称取海藻酸钠40g，纳米银5mg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为2mm,以密封袋封装、抽真空后用Y-射线辐照，辐照剂量为80KGy，得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为22%，溶胀度为27。实施例10
称取羧甲基壳聚糖20g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为1_ ;称取重组人碱性成纤维细胞生长因子50(^g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为Imm ;将上述两样品以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为60KGy ;在无菌环境中将辐照后的两样品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为26%，溶胀度为33。实施例11
称取透明质酸50g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为Imm ;称取重组人碱性成纤维细胞生长因子30(^g、重组人角质细胞生长因子lOOPg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为Imm ;将上述两样品以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为SOKGy ;在无菌环境中将辐照后的两样品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为34%，溶胀度为36。实施例12
称取称取羧甲基壳聚糖20g、海藻酸钠10g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为1_ ;称取左旋维生素C 30g，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为1.5mm ;将上述两样品以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为40KGy ;在无菌环境中将辐照后的两样品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为30%，溶胀度为39。实施例13
称取称取羧甲基纤维素15g、海藻酸钠10g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为Imm ;称取β -羟基酸0.lg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为1.5mm ;将上述两样品以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为20KGy ;在无菌环境中将辐照后的两样品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为26%，溶胀度为33。实施例14
称取称取羧甲基壳聚糖35g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为3mm ;称取纳米银5mg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为3mm ;将上述两样品以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为60KGy ;在无菌环境中将辐照后的两样品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为21%，溶胀度为29。实施例15
称取称取羧甲基壳聚糖35g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为3mm ;称取纳米银lmg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为3mm ;将上述两样品以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为60KGy ;在无菌环境中将辐照后的两样品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为21%，溶胀度为29。

实施例16
称取称取羧甲基纤维素15g、海藻酸钠40g，加水100g，充分溶解，将溶液缓缓倒入模具中至厚度为Imm ;称取重组人碱性成纤维细胞生长因子lOOmg，加水100g，充分溶解；将溶液缓缓倒入模具中至厚度为1.5mm ;将上述两样品以密封袋封装、填充氮气后用电子束辐照，辐照剂量为20KGy ;在无菌环境中将辐照后的两样品置于同一容器中至水溶液完全被吸收得水凝胶样品。该水凝胶的凝胶分数为30%，溶胀度为31。
权利要求
1.一种水凝胶，其特征在于:所述水凝胶由天然聚合物或其衍生物加载了药物活性成分后在无氧环境中经电子束或Y-射线辐照制得。
2.一种如权利要求1所述的水凝胶的制备方法，其特征在于:步骤如下:将天然聚合物或其衍生物和药物活性成分加水溶解后平缓倒入模具中至溶液的厚度为0.5mm 4mm，将模具置于无氧环境中以电子束或Y -射线进行辐照，即得产物。
3.如权利要求2所述的水凝胶的制备方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物为羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羧丙甲纤维素、羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳寡糖、透明质酸、羧甲基葡聚糖、果胶、海藻酸及海藻酸盐、羧甲基淀粉 、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、胶原蛋白中的一种或几种； 2)所述药物活性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子-α、重组人转化生长因子、纳米银、聚维酮碘、花青素、原花青素、左旋维生素C、α-羟基酸、羟基酸、葡萄糖酸内酯中的一种或几种； 3)所述辐照剂量为20 200KGy。
4.如权利要求2所述的水凝胶的制备方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物的质量与水的质量比为天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100 ； 2)所述药物活性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子-α、重组人转化生长因子时与水的质量比为1:106 1:103 ;为纳米银溶液时与水的质量比为1:105 5:105 ;为聚维酮碘时与水的质量比为1:100 1:10 ;为花青素、原花青素、左旋维生素C、α -羟基酸、β -羟基酸、葡萄糖酸内酯时与水的质量比为 I:1000 300:1000o
5.一种如权利要求1所述的水凝胶的制备方法，其特征在于:步骤如下:将天然聚合物或其衍生物及药物活性成分分别加水溶解，将两种溶液分别缓缓倒入不同的模具中至溶液的厚度为0.5mm 4mm，将模具置于无氧环境中以电子束或Y _射线进行辐照，待天然聚合物或其衍生物的水溶液成为天然聚合物或其衍生物水凝胶后，在无菌环境中，将上述辐照后的天然聚合物或其衍生物水凝胶置于药物活性成分水溶液中至水溶液完全被水凝胶吸收，即得产物。
6.如权利要求5所述的水凝胶的制备方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物为羧甲基纤维素、羧乙基纤维素、羧丙基纤维素、羧丙甲纤维素、羧甲基壳聚糖、羟丙基壳聚糖、壳寡糖、透明质酸、羧甲基葡聚糖、果胶、海藻酸及海藻酸盐、羧甲基淀粉、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、肝素、硫酸乙酰肝素、胶原蛋白中的一种或几种； 2)所述药物活性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子-α、重组人转化生长因子、纳米银、聚维酮碘、花青素、原花青素、左旋维生素C、α-羟基酸、羟基酸、葡萄糖酸内酯中的一种或几种；3)所述辐照剂量为20 200KGy。
7.如权利要求5所述的水凝胶的制备方法，其特征在于: 1)所述天然聚合物或其衍生物的水溶液中，天然聚合物或其衍生物的质量与水的质量比为天然聚合物或其衍生物/水=5:100 50:100 ； 2)所述药物活性成分的水溶液中，药物活性成分为重组人表皮生长因子、重组人碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组人角质细胞生长因子、重组人血小板源性生长因子、重组人转化生长因子-α、重组人转化生长因子时的浓度为I 1000μδ/πι1,为纳米银溶液时浓度为10 50ppm，为聚维酮碘时质量百分数为1% 10%， 为花青素、原花青素、左旋维生素C、α -羟基酸、β -羟基酸、葡萄糖酸内酯时质量百分数为0.1% 30%。
8.—种如权利要求1所述的水凝胶的用途，其特征在于:所述水凝胶用于皮肤、粘膜、眼角膜的创面敷料、填充材料、组织工程材料、细胞培养基、护肤品及化妆品的用途。
全文摘要
本发明涉及一种水凝胶及其制备方法和应用，该水凝胶由天然聚合物或其衍生物加载药物活性成分后在无氧环境中经电子束或γ-射线辐照而制得。该水凝胶具有良好的生物相容性和使用安全性，既使得天然聚合物及其衍生物自身对创面愈合和皮肤修护所具有的生物学作用能以水凝胶的形式在局部得以持久而充分发挥，又充分利用了水凝胶所具有的良好的药物缓释功能，有针对性的加入所需的药物活性成分而赋予水凝胶良好的功效及广泛的用途，可用于皮肤、粘膜、眼角膜的创面敷料、填充材料、组织工程材料、细胞培养基等领域，亦可用于护肤品及化妆品等日用品领域。
文档编号A61L15/44GK103071181SQ20131004035
公开日2013年5月1日 申请日期2013年2月1日 优先权日2013年2月1日
发明者刘昌桂 申请人:刘昌桂