专利名称：迅速溶解的口服药剂形式的制作方法
引言本发明涉及一种颗粒支持基质，由它制备的迅速溶解的固体药物剂量形式以及制备这种支持基质和这种药剂形式的方法。
目前，在美国及世界范围内老年人口迅速增加，美国人中12％是65岁或更老的老年人，他们消费约30％处方药。可以预计在某些新的政府规划中老年人对药物的需求可能增加10-60％。虽然在老年人中对处方药品存在着大量的不相乘的要求，但相对来说对于满足这个年龄组人的独特的药物治疗学需求的关注是较少的。医药产品一般为三类个体设计婴儿，儿童和成人，婴儿的要求明显不同于2-12岁的儿童，儿童的要求也明显不同于成人的要求。但是老年人的要求被忽略了，因为他们有特殊的特点，需要特别为他们设计必要的药剂形式。很多老年患者很难吞咽片剂或胶囊，然而给老年人服用的药剂形式大部分是片剂和胶囊。未包衣的片剂是通用的并且制造便易，但常常难于吞咽并由于经常“逗留”在喉咙中引起不适。包衣片剂和胶囊较易吞咽，但由于年龄增加以及大量药剂是给个体服用，也不是没有问题的。液体剂量形式相对容易服用，但是较贵，容易洒落，味道不好，每剂量单位体积大，而且总是有某些稳定性问题。很明显，老年人的需要不同于其它人的需要，在新药发展，产品配方，剂量学，产品包装，产品标志，患者情报，产品市场及销售方面应该受到特别的关注。
在10-16岁以前，儿童患者一般很难吞咽药物，较小的儿童患者一般咀嚼片剂，研碎并将通常的药片和食物/糖浆混合，或者服用液体剂量形式。可咀嚼的片剂通常是好的剂量形式，但味道总是不好。研碎并将药片和食物或糖浆混合费时，麻烦，并不实用。液体剂量形式如糖浆的困难在于体积大，味道不好，并且液体剂量形式的药物不像固体剂量形式如片剂那样稳定。因此对于儿童患者，实际的和新的剂量形式也是有用的。
禁闭患者经常将药物保留在口腔内假装吞咽，他们将药物积累起来然后一次全部服下以增加药效，很明显这是很危险的。当治疗这类患者时，一旦放入口腔就不再完整的剂量形式是有用的。
目前市场上有某些快速溶解的产品，这些产品有许多缺点，包括使用的制备方法，味道的掩蔽，以及所需的预先-与后-加药技术。一种商业上通用的剂量形式是用冷冻干燥技术制备的，但该技术慢而且费钱，因为每一批物质必须作为整体处理，这样片剂就不能用连续方法生产，在连续生产中原料在一端进入，产品在另一端产出。这种片剂可以预先加药(即药物是在片剂成型以前加到片剂基质中)，也可以后加药(即在“空白”片剂成型之后加入药物)。
冷冻干燥剂量形式的一个困难是味道的掩蔽。为了掩蔽味道不好药物的味道，通常必须将它们微胶囊化或毫微胶囊化。假如预先加药的话，在片剂生产过程中胶囊壳物质有可能溶解导致药物渗入片剂混合物，这样就会得到味道不好的产品；假如是后加药，片剂的外形可能受损，就要丢掉片剂或重新处理，对该方法增加了额外的费用。
另一商业上常用的剂量形式是用固态溶解技术来制备。这种制造方法昂贵并且给片剂增加了另外的价格。这种片剂必须预先加药，因为药物一般溶于制备片剂的水中或醇中。和上述冷冻干燥剂量形式比较，当药物溶液后加入到空白基质中时，片剂经常会崩解。固态溶解技术遇到的另一问题是溶剂材料的选择，溶剂应能迅速蒸发但不应破坏包裹活性药物的微胶囊壳。
发泡的剂量形式含有能够使片剂碎裂和溶解的化合物，也可以掩蔽某些药物的味道。这些片剂依赖于大体化学计量的碳酸氢钠及酸如柠檬酸或酒石酸，通过反应产生二氧化碳，在口腔中碎裂药片。商业上常用发泡片剂的困难是口中留下“泡沫”，很多人有不舒服的感觉。
发明的摘要本发明一方面提供了一种颗粒支持基质，它包括在溶液中有净电荷的聚合物的主要成分，在溶液中有净电荷的增溶成分，该净电荷和主要成分净电荷符号相同，以及填充剂，其特征是增溶成分在水溶液中的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度。
本发明另一方面提供了一种迅速溶解的固体药物剂量形式，它包括颗粒支持基质，该基质包括在溶液中有净电荷的聚合物的主要成分，在溶液中有净电荷的增溶成分，该净电荷和主要成分的净电荷符号相同，以及填充剂，其特征是增溶成分在水溶液中的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；分散于整个颗粒支持基质中的药物成分，其特征是当该剂量形式处于水的环境下时，支持基质在约20秒内实际上完全崩解，将药物成分释放到水环境中。
发明的详细描述本发明包括一种颗粒支持基质，一种由上述基质制备的固体剂量形式，该剂量形式当被放入口腔中时，实际上在几秒内就会崩解或溶解，以及制备这种支持基质和剂量形式的方法。从给药观点看，这种由上述基质制备的迅速溶解的药片具备许多常规片剂的特点，即方便的大小，稳定，易于配药，容易运输，容易改变剂量并且容易给药。放入口腔中时，唾液能迅速溶解该剂量形式，患者能以液体形式有效地吞咽药物。本发明迅速溶解的片剂能消除许多上述其它形式口服溶解片剂固有的问题，因为除了使本发明片剂成型时使用很低的压力以外，基质和活性药物粉末掺合后以和常规药片相同的方法成型为片剂。
假如药物本身很少有或没有味道，该剂量形式可以制备成无味的。假如药物有特殊的不好的味道，该片剂可用不同的方法如调味剂使它变得可以接受，或者将药物通过包衣微胶囊化或毫微胶囊化，它可在酸性pH下溶解并且加入片剂。这种迅速溶解的片剂不仅为老年人，儿童和禁闭人口提供了容易使用的药片，而且还可以产生长期的利益如增加患者的配合，减少进入难于配合的医院，增进健康和生活质量。
而且，这种剂量形式不限用于口服给药，当向身体的其它潮湿管口处如直肠给药时，使用快速溶解的片剂也是合适的。
一般来说，本发明的方法至多包括四步。第一步生产作为片剂支持基质的多孔颗粒粉末，第二步将药物例如抗组胺剂，减充血剂，或抗生素和上述粉末混合，也可向混合物中加其它添加剂，第三步将混合物制成片剂，第四步在片剂外表面进行包衣以增加片剂的完整性和耐用性。
更具体地说，本发明包括用于形成药物剂量形式的颗粒支持基质及制备它的方法。该方法包括提供含水组合物的步骤，含水组合物包括(1)水介质，(2)支持剂，它包括能维持净电荷的聚合物主要成分，能维持和主要成分相同符号的净电荷的增溶成分及填充剂，其特征是增溶成分在溶液中的溶解度大于主要成分的溶解度，(3)增加水介质蒸发速度和在干燥期间增加支持剂的体积和孔度的起泡剂，(4)维持支持剂成分净电荷的缓冲剂。该含水组合物以液滴加入到加热到预定温度的干燥室中，使全部水介质和起泡剂从液滴里蒸发，这样当干燥时得到了支持剂，并且扩展成包括颗粒支持基质的颗粒形式。
完整的颗粒支持介质包括(1)在溶液中有净电荷的聚合物的主要成分，在溶液中有净电荷的增溶成分，该净电荷和主要成分的净电荷符号相同，以及(3)填充剂，增溶成分在水溶液中的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度，当暴露于有水环境时可增加颗粒支持介质的溶解，当该支持基质引入有水环境时，在约20秒内实际上完全崩解，支持基质在约少于10秒内，或更优选在约1-6秒内可以完全崩解。颗粒支持基质优选堆积密度约0.03g/ml-0.06g/ml范围。颗粒支持基质堆积密度范围约0.03g/ml-0.3g/ml。
聚合物主要成分可以包括第一个多肽，增溶成分可以包括第二个多肽。更优选第一个多肽是不水解的明胶，第二个多肽是水解明胶。第一个多肽和第二个多肽两者都有正的净电荷。另外，第一个多肽和第二个多肽可以有负的净电荷。颗粒支持基质还可以包括缓冲剂以维持主要支持成分和增溶成分的净电荷。
本发明进一步包括一种迅速溶解的固体药物剂量形式，它由活性成分如药物产品制备，后者被混合并分散到上述的颗粒支持基质中，再形成片剂。当这种剂量形式处于有水环境中时，支持基质于约20秒内实际上完全崩解，因之向有水环境释放出药物成分。支持基质可以在少于约10秒内，或更优选在约1-6秒内上完全崩解。该剂量形式还可以含有帮助崩解的发泡剂，粘合剂和调味剂，该剂量形式还可以有外表面的聚合物包衣，以便使其完整，该剂量形式的密度范围约为0.1-0.2g/ml。
颗粒支持基质的制备在优选的实施方案中颗粒支持基质用本领域普通技术人员公知的标准喷雾干燥技术制备。被用于制备基质的组合物的成分包括支持剂，后者的一种形式包括明胶和水解明胶，另外还可以包括填充剂，以便增加支持基质及所形成的片剂的体积和溶解度。另一成分是其挥发性超过水的的挥发剂，如醇，优选乙醇。另一成分是缓冲剂，其功能是使支持剂维持正的(当组合物的pH低于中性时)或负的(当组合物的pH高于中性时)净电荷。优选的形式是支持基质用酸性缓冲剂如柠檬酸维持正的净电荷。该组合物还可包括水介质如水。
在喷雾干燥过程中，关键的物理因素与支持基质(例如蛋白质)的净电荷和溶解度以及挥发剂(例如乙醇)的蒸发特点有关。在优选的实施方案中，支持剂由聚合物主要成分和增溶成分以及填充剂组成，增溶成分在干燥的颗粒中对支持基质的支持功能有贡献，而且一当药片被引入有水环境如口腔的唾液环境中时，它能增加支持基质的溶解速度。在一个优选实施例中，支持剂的主要成分和增溶成分包括两种不同形式的明胶，即未改性的形式(聚合物主要成分)和水解形式(增溶成分)的明胶，并在干燥过程中一起形成支持基质。这两种形式的明胶是可买到的。在某些情况下，通过两个因素水解明胶作为基质的结构成分帮助未改性的明胶，但它也增加基质的溶解度。在颗粒基质仅仅由明胶，水和醇形成的试验中，粉末约25秒溶解，当水解明胶加入到配方中时，所得粉末在约15秒内溶解。在本发明的优选方式中，蛋白质和蛋白质水解产物的溶液制成酸性的，优选pH范围4-5.5，这个酸度使组合物中的蛋白质成分有正的净电荷。和明胶一起和/或代替明胶，主要支持成分和/或增溶成分可以由聚合物，包括纤维素衍生物，聚乙二醇衍生物和糖类衍生物组成。
当在溶液中时，蛋白质分子中正的净电荷的效果是使单个蛋白质分子互相排斥，因此减小蛋白质分子彼此之间产生“粘着”的倾向。结果当组合物液滴干燥成颗粒时，蛋白质分子在溶液中和在喷雾干燥过程中保持着排斥。这样形成的粉末是相对低堆积密度的，一般范围约是0.03-0.06g/ml。填充剂可增大支持基质的体积及稳定性，并且增加支持基质的溶解速度。填充剂的实例是碳水化合物如甘露糖醇，山梨糖，蔗糖，木糖醇，金合欢，甘露糖醇和山梨醇是优选的填充剂。
加入乙醇(或其它挥发剂)到溶剂系统中是为了降低溶剂的挥发温度并可生产具有低堆积密度和较大体积的更多孔的颗粒。现已发现假如仅有水作溶剂，当组合物以液滴进入喷雾干燥室时，随着它们从喷嘴通过干燥室进入喷雾干燥单元的收集室时，液滴大小倾向于收缩，因之密度增加。由于将挥发剂如乙醇加入到溶剂中，干燥过程中当溶剂混合物从液滴中挥发时，在液滴结构中就形成了许多孔和渠道。从液滴形成的颗粒保留着较高的孔度和较低的密度，经膨胀得到有较大蓬堆积体积的粉末。
在一个试验中，包括定量除乙醇以外配方的对照得到一种干燥的颗粒支持基质粉末，堆积密度为0.077g/ml(比堆积体积约13ml/g)，堆积体积180ml。在最初配方中加入乙醇进行比较，得到干燥的支持基质粉末，其堆积密度为0.049g/ml(比堆积体积约20.4ml/g)，堆积体积450ml。该配方包括甘露糖醇(10g)，山梨糖(5g)，柠檬酸(0.4g)，蔗糖(0.15g)，Expllotab(0.15g)，明胶G8-275(1g)，明胶水解物(1g)以及达到500ml体积的足够量的水。配方中加入乙醇的数量是150ml。
本文使用的术语“堆积体积”定义为颗粒支持基质的实际体积值，术语“真体积”定义为上述数值减去空体积后的颗粒支持基质体积值。术语“堆积密度”定义为颗粒支持基质质量除以该基质的堆积体积。术语“比堆积体积”定义为颗粒支持基质的堆积体积除以该基质的质量。本文术语的术语“孔度”是一个百分数，定义为；(堆积体积－真体积)/堆积体积×100当加入乙醇时，由于降低了溶剂的蒸发温度，因之加快了溶剂蒸发速度，明显得到有较大堆积体积的产品这一结果。在颗粒中保留多孔性对于由材料溶解构成片剂的速度是重要的。孔度加快了唾液在片剂内部毛细管中的运动，因之增加了片剂支持基质的溶解速度。
在组合物中缓冲剂的存在用于维持支持基质的净电荷。例如，在优选的实施方案中，蛋白质成分的正的净电荷通过酸化剂如柠檬酸维持，当支持基质和水溶液接触时，包括支持基质的蛋白质将有正电荷，并且一当溶解就立即彼此排斥，这就使片剂颗粒互相排斥，增加了片剂的崩解速度。类似的现象也可以通过使用碱化剂如碳酸氢钠作为缓冲剂实现(使支持基质的多肽成分有负电荷)。
在本发明中，支持基质中的主要成分和增溶成分通常一起为用于形成颗粒支持基质的含水组合物中的干燥成分的2-20％(重量百分数，当组合物包括主要成分和增溶成分，填充剂和缓冲剂时)。更优选的范围是3-18％，更优选范围是6-16％，支持基质的主要成分和增溶成分一起为含水组合物干燥部分的10-14％是最优选的。
另外，支持基质中的填充剂一般为用于形成颗粒支持基质的含水组合物干燥部分的60-96％(重量百分数)。优选范围是75-92％，更优选80-90％，支持基质中的填充剂为含水组合物干燥部分的82-88％是最优选的。此外，支持基质中的缓冲剂一般为用于形成颗粒支持基质的含水组合物干燥部分的0-30％(重量百分数)，优选范围是1-16％，更优选1-6％，支持基质中的缓冲剂为含水组合物干燥部分的1-3％是最优选的。
片剂的形成将颗粒支持基质制成片剂之前，将一定量的药物，药剂及任何必要的调味剂加到一定量的颗粒支持基质中。任意加入少量起泡剂以帮助片剂颗粒开始崩解。片剂可以用本领域普通技术人员公知的方法制备。例如，片剂可以直接压制，或者先加润湿剂如乙醇，再压制或模压该组合物。或者先加粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮，然后将组合物压制或模压成片剂。本文所述的剂量形式可以包括一种或多种本领域公知的辅剂，包括调味剂，稀释剂，着色剂，粘合剂，填料，成型载体，起泡剂，及非挥发崩解剂，如USP5,178,878(Wheling等人1993，1，12)和USP5,215,756(Gole等人1993.1.1)所述，引用这些说明书在此作为参考。更具体地说，片剂可以组成如下，但又不限于此明胶(可以买到，PharmagelA和B；Type A 275Bloom；Type B 100 Bloom)，水解明胶，糖(甘露糖醇，蔗糖)，有机酸(柠檬酸，琥珀酸)，碳酸氢钠，乙醇，崩解剂如Explotab(淀粉乙醇酸钠)和AcDiSol(改性的纤维素胶)，淀粉，聚乙烯吡咯烷酮，聚合物，藻酸，填充剂及静电荷剂如金合欢，和聚乙二醇聚合物。
混合物形成片剂后，可以在片剂的外表面涂覆很薄的包衣，使用时包衣用于增加片剂的完整性。由于片剂的多孔性，片剂容易破碎，通常用包衣的方法保护.包衣包括聚合物如聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮，使用时它形成聚合物的“净”表面并进入片剂，该“净”表面使片剂完整，但当片剂处于口腔的有水环境中时并不影响毛细管吸收，虽然包衣用于片剂时的溶解时间可稍长(实施例17)。
制备片剂时将一定量的颗粒支持基质和一定量的药物或药剂，任意加入的一定量起泡剂，粘合剂溶液和调味剂混合。
根据不同情况可以在形成剂量形式的几个不同阶段加药物组合物，在喷雾干燥前或过程中可在喷嘴入口处将药物直接加到液体组合物中，然后将所得产品制成片剂。另外，在未处理或包衣形式下，可将药物和颗粒支持基质混合(喷雾干燥之后，或者若加粘合剂的话于加粘合剂之前或之后)，然后制成片剂。另外，通过喷雾涂覆或液滴涂覆的方法可以将药物直接加到制成的片剂上。
应注意，加入起泡剂，粘合溶液(也称为粘合剂)及调味剂是任意的。本发明中加入到支持基质粉末中的粘合溶液和起泡剂的比例约为20∶10∶1(支持基质∶粘合溶液∶起泡剂)，起泡剂由大约化学计量比的柠檬酸/酒石酸和粉末状的碳酸氢钠组成。在不同情况下，起泡剂可包括下述比例的组份(1)柠檬酸∶碳酸氢钠1∶1.2(2)酒石酸∶碳酸氢钠2∶2.24(3)柠檬酸∶酒石酸∶碳酸氢钠1∶2∶3.4混合物稍带酸性，因此产品在口中溶解时稍有酸味。如上述，起泡剂的量很少，在口腔中几乎感觉不出来，它的存在能增加多孔颗粒的分裂并增进片剂在口腔中溶解时的毛细管作用，因此减少片剂的溶解时间(实施例15)。起泡剂也增加口腔中的唾液。
在本发明的一种情况下，粘合溶液由乙醇中的1％PVP-40组成(例如实施例14)。另一粘合溶液由乙醇中的PEG1000和PEG4000混合物，乙醇中的PEG1000和PVP1000混合物组成，配方中可用丙酮代替乙醇或其它醇。粘合溶液还可包括一定量的表面活性剂如十二烷基磺酸钠，用于进一步增加剂量形式的溶解速度。使用粘合溶液时将其和喷雾干燥粉末慢慢混合，然后于40-50℃干燥。
在成型片剂的一个方法中，将一定量的片剂混合物轻轻压制，所得片剂用聚合物的有机溶液涂一薄层，后者迅速蒸发，在片剂表面留下一聚合的“净”表面，这一薄“净”外表面有助于处理时片剂的完整性。聚合物包括但不限于PVP和PVA。涂覆方法是将片剂通过有涂层材料饱和气压的小室，另外也可用将涂层材料轻轻喷雾到片剂表面。
成型片剂的另一个方法是将一定量的片剂混合物用乙醇润湿，通过40号筛，立即压成片剂并于50℃干燥过夜。所得片剂用聚合物有机溶液涂一薄层，后者迅速蒸发，在片剂表面留下一聚合的“净”表面。
本发明期望得到一种比普通买到的片剂(例如400-500mg)更轻的片剂(例如50mg)。
本发明进一步期望得到一种在口腔中于20秒内崩解的片剂，更优选于少于10秒内崩解，更优选于口腔内约少于6秒内崩解，更优选于1-4秒内崩解。片剂的堆积密度优选范围约0.1-0.2g/ml，但可小于或大于这个范围。在优选实施方案中孔度范围约50-75％。
实施例以下实施例进一步说明包括优选方式的本发明的剂量形式的组合物，以及它们的制备方法，但是这些实施例不构成对本发明的限制。
标准溶解性试验方法测定片剂溶解性使用的试验方法是USP崩解方法的改进，它包括在纯水中于37℃搅拌片剂。本试验条件是用盛约37℃水的600ml烧杯，水的表面不能扰动，不搅拌水。每个试验用盛新鲜水的烧杯，为了测定粉末形式的颗粒基质的溶解速度，将4″不锈钢刮刀尖插入粉末中，从容器中取出相当于约100mg的粉末，从约2.5cm(1英寸)的距离落入水的表面。为了测定片剂形式的支持基质的溶解速度，从容器中取出一片，放在4″不锈钢刮刀尖上，不锈钢刮刀尖离水面约2.5cm(1英寸)，使片剂从刮刀尖滑入水中。在玻璃杯内的试验方法仅是片剂使用方法的近似。当然，实际上片剂是放在舌上，溶解片剂的唾液和舌的作用的结合会帮助片剂破裂。实施例1将以下组份加入到足够量纯水中，得到500ml体积，pH2.8的混合物甘露糖醇 30.0g明胶G8-275 1.2g明胶水解物 1.2gExplotab0.6g(淀粉乙醇酸钠，NF)金合欢 0.6gPVP-10 0.3g柠檬酸 1.5g酒石酸 1.5g乙醇 150ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节10，吸气器调节5，流速调节4.27，起始流速控制调节700(第一次间隔后变到650)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是69℃(156°F)，69℃(156°F)，71℃(159°F)，68℃(154°F)，和69℃(157°F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是46℃(115°F)，44℃(111°F)，30℃(86°F)，43℃(109°F)，和42℃(108°F)。颗粒支持基质堆积体积约140ml，比堆积体积5.6ml/g，孔度59.6％，所得基质溶解时间5-15秒。实施例2将以下组份加入到足够量纯水中，得到500ml体积，pH6.4的混合物蔗糖 30.0g明胶G8-2750.9g明胶水解物0.9g
Explotab0.5g乙醇 150ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节10，吸气器调节5(第二次间隔后变成7)，流速调节4.27，起始流速控制调节700，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是68℃(154F)，68℃(154F)，56℃(133F)，62℃(143F)，和62℃(143F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是40℃(104F)，40℃(104F)，32℃(90F)，34℃(93F)，和34℃(93F)。颗粒支持基质堆积体积约100ml，比堆积体积2.3ml/g，孔度8.8％，支持基质溶解时间5-15秒。实施例3将以下组份加入到足够量纯水中，得到400ml体积，pH8.4的混合物甘露糖醇 60.0g明胶G8-275 1.2g明胶水解物 1.2g金合欢 0.4gExplotab0.4g藻酸 0.4gPVP-40 0.6g碳酸氢钠 2.4g乙醇 120ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节10，吸气器调节5，流速调节4.27，起始流速控制调节700(第一次间隔后变到550)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是68℃(154F)，69℃(157F)，69℃(1 57F)，69℃(157F)，和69℃(157F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是42℃(107F)，42℃(108F)，42℃(108F)，42℃(108F)，和42℃(108F)。颗粒支持基质堆积体积约60ml，比堆积体积3.7ml/g，孔度38.8％，基质溶解时间约5秒。实施例4将以下组份加入到足够量纯水中，得到400ml体积，pH3.0的混合物甘露糖醇 60g明胶G8-275 1.2g明胶水解物 1.2g金合欢 0.8gExplotab0.4gPVP-40 0.6g柠檬酸 0.9g酒石酸 0.9g乙醇 120ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节10，吸气器调节5，流速调节4.27，起始流速控制调节700(第一次间隔后变到600，第二次间隔后变到550)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是68℃(155F)，66℃(150F)，68℃(155F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是46℃(114F)，43℃(109F)，42℃(108F)。颗粒支持基质堆积体积约70ml，比堆积体积5.11ml/g，孔度55.7％，基质溶解时间约2-10秒。实施例5将以下组份加入到足够量纯水中，得到100ml体积的酸性混合物“部分A”甘露糖醇 20.0gPVP-10,0001.1g柠檬酸3.8g乙醇 20.0ml将以下组份加入到足够量纯水中，得到100ml体积的碱性混合物“部分B”甘露糖醇 20.0gPVP-10,0001.1g
碳酸氢钠5.0g乙醇20.0ml将两种混合物混合，加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节为低(below)，吸气器调节为低(below)，流速调节4.27，流速控制调节700，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，这些温度显示出入口和出口温度是低的。颗粒支持基质堆积体积约50ml，孔度31.2％。加热器，1011121012 12 15 14入口， ℃ 49729087104102107108°F121 162 194 188 220215225226出口， ℃ 3637373739 40 41 41°F96989898102104106106吸气器 6 6 6 6 15 15 20 20实施例6将以下组份加入到足够量纯水中，得到100ml体积的酸性混合物“部分A”甘露糖醇 22.5g明胶2750.46g柠檬酸 3.8g乙醇 30.0ml将以下组份加入到足够量纯水中，得到200ml体积的碱性混合物“部分B”甘露糖醇22.5g明胶275 0.46g碳酸氢钠5.0g乙醇30.0ml将两种混合物混合，加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节为低(below)，吸气器调节为低(below)，流速调节4.27，流速控制调节700，真空调节-30，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，这些温度显示出入口和出口温度是低的。颗粒支持基质堆积体积约70ml，孔度35.9，溶解时间6-10秒。
加热器， 5 6 9 10 1112入口，℃ 33343866 6679F9294100 150150 175出口，℃ 22242847 4842F717683117118 108吸气器 5 6 1012 1012实施例7将以下组份加入到足够量纯水中，得到300ml体积，pH3.0的混合物甘露糖醇 30.0g明胶G8-2750.9g明胶水解物0.9gExplotab0.6g酒石酸1.8g乙醇 90ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节10，吸气器调节5，流速调节4.27，起始流速控制调节700(第一次间隔后变到650)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是69℃(156F)，69℃(156F)，69℃(156F)，69℃(156F)，和68℃(155F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是46℃(114F)，42℃(108F)，33℃(92F)，32℃(89F)，和29℃(84F)。颗粒支持基质堆积体积约150ml，比堆积体积6.3ml/g，孔度64.0％，基质溶解时间约5-15秒。实施例8将以下组份加入到足够量纯水中，得到500ml体积，pH8.7的混合物甘露糖醇 30.0g明胶G8-2751.2g明胶水解物1.2g
金合欢0.6gExplotab0.6gPVP-400.3碳酸氢钠 3.0g乙醇 150ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中热调节10，吸气器调节5，流速调节4.27，起始流速控制调节700(第一次间隔后变到650)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是71℃(160F)，69℃(157F)，69℃(157F)，69℃(156F)，和68℃(155F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是46℃(115F)，42℃(108F)，42℃(107F)，42℃(108F)，和42℃(108F)。颗粒支持基质堆积体积约70ml，比堆积体积3.9ml/g，孔度41.5％，基质溶解时间约5-20秒。实施例9将以下组份加入到足够量纯水中，得到500ml体积，pH3.5的混合物甘露糖醇 30.0g明胶G8-2750.9g明胶水解物0.9gExplotab0.6g蔗糖 1.5g柠檬酸0.45g乙醇 150ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节10，吸气器调节7，流速调节4.27，起始流速控制调节700(第一次间隔后变到670)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是69℃(156F)，68℃(155F)，69℃(156F)，68℃(155F)，和68℃(155F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是47℃(117F)，45℃(113F)，41℃(106F)，42℃(108F)，和42℃(107F)。颗粒支持基质堆积体积约175ml，比堆积体积6.6ml/g，孔度65.6％，基质溶解时间约3-4秒。实施例10将以下组份加入到足够量纯水中，得到1000ml体积，pH4.5的混合物甘露糖醇 16.0g明胶G8-2752.0g明胶水解物2.0gExplotab0.6gPVP-400.16g蔗糖 0.41g柠檬酸0.33g乙醇 300ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节9，吸气器调节6(第一次间隔后变到7)，流速调节5，起始流速控制调节700(第一次间隔后变到600，第四次间隔后变到500)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是59℃(139F)，62℃(143F)，62℃(144F)，62℃(144F)，和61℃(142F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是39℃(102F)，34℃(94F)，36℃(97F)，40℃(104F)，和34℃(94F)。颗粒支持基质堆积体积约150ml，比堆积体积8.7ml/g，孔度73.9％，基质溶解时间约5-15秒。实施例11将以下组份加入到足够量纯水中，得到500ml体积，pH4.3的混合物甘露糖醇 15.0g明胶G8-2751.0g明胶水解物1.0gExplotab0.6gAc Di Sol 0.3g(改性的纤维素胶，NF)蔗糖 0.3g
柠檬酸0.3g乙醇 150ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节9，吸气器调节6，流速调节5，起始流速控制调节620，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是64℃(148F)，64℃(147)，64℃(147F)，64℃(147F)，和64℃(147F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是47℃(116F)，41℃(105F)，39℃(103F)，39℃(102F)，和39℃(102F)。颗粒支持基质堆积体积约100ml，比堆积体积7.5ml/g，孔度69.8％，基质溶解时间约5-10秒。实施例12将以下组份加入到足够量纯水中，得到500ml体积，pH4.10的混合物蔗糖 15.0g明胶G8-2751.0g明胶水解物1.0g柠檬酸0.3gExplotab0.58g乙醇 150ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节9，吸气器调节6，流速调节5，起始流速控制调节700(第二次间隔后变成650)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是68℃(154F)，64℃(148)，63℃(145F)，63℃(145F)，63℃(145F)，和64℃(147F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是40℃(104F)，40℃(104F)，37℃(98F)，35℃(95F)，35℃(95F)，和37℃(98F)。颗粒支持基质堆积体积约100ml，比堆积体积4.05ml/g，孔度44.1％，基质溶解时间约5-15秒。实施例13将以下组份加入到足够量纯水中，得到500ml体积，pH4.0的混合物山梨醇 15.0g甘露糖醇15.0g
明胶G8-2751.0g明胶水解物1.0gExplotab0.6g柠檬酸0.34g乙醇 150ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节8，吸气器调节6，流速调节5，起始流速控制调节700(第一次间隔后变成650)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是55℃(131F)，55℃(131F)，55℃(131F)，55℃(131F)，55℃(131F)，和55℃(131F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是34℃(94F)，34℃(94F)，34℃(94F)，35℃(95F)，35℃(95F)，和35℃(95F)。颗粒支持基质堆积体积约250ml，比堆积体积6.8ml/g，孔度66.5％，基质溶解时间约2-3秒。实施例14将以下组份加入到足够量纯水中，得到1000ml体积，pH4.5的混合物甘露糖醇 15.0g山梨醇15.0g明胶G8-2752.0g明胶水解物2.0gExplotab0.8g柠檬酸0.7gPVP-400.3g蔗糖 0.6g乙醇 300ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节8(第二次间隔后变成8.5)，吸气器调节6，流速调节5，起始流速控制调节700，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是59℃(139F)，55℃(131)，61℃(141F)，59℃(138F)，58℃(137F)，和58℃(137F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是36℃(96F)，32℃(89F)，34℃(93F)，33℃(92F)，34℃(93F)，和34℃(93F)。颗粒支持基质堆积体积约300ml，比堆积体积12.7ml/g，孔度82.1％。溶解时间为1-5秒。当粘合剂(PVP-40，.3g)加到由该混合物得到的颗粒基质中时，片剂溶解时间约2-5秒。实施例15将以下组份加入到足够量纯水中，得到1000ml体积，pH4.5的混合物甘露糖醇 18.0g山梨醇 12.0g明胶G8-275 2.0g明胶水解物 2.0g柠檬酸 0.73g乙醇 300ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节8.8(第三次间隔后变成9.0)，吸气器调节2(第二次间隔后变成3)，流速调节5，起始流速控制调节700，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是61℃(141F)，140°F，58℃(137)，62℃(144F)，62℃(144F)，62℃(144F)，和63℃(145F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是42℃(107F)，34℃(94F)，36℃(96F)，36℃(97F)，37℃(99F)，和33℃(92F)。颗粒支持基质堆积体积约275ml，比堆积体积21ml/g，孔度91.1％，溶解时间1-5秒，由此基质得到的片剂于约3-5秒内溶解，当一定量的起泡剂在制成片剂前加到基质中时，溶解时间降到约15秒。实施例16将以下组份加入到足够量纯水中，得到1000ml体积，pH4.10的混合物甘露糖醇 21.0g山梨醇9.0g明胶G8-2752.0g明胶水解物2.0g柠檬酸0.75g
蔗糖1.5g乙醇300ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节8.9，吸气器调节2(第三次间隔后变成1)，流速调节5，起始流速控制调节600，真空调节-20(第二次间隔后变成-15)，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是62℃(143F)，62℃(144)，63℃(145F)，63℃(145F)，63℃(145F)，和63℃(145F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是36℃(96F)，35℃(95F)，34℃(94F)，34℃(94F)，34℃(94F)，和34℃(94F)。颗粒支持基质有粗的结构，堆积体积约200ml，比堆积体积20.5ml/g，孔度89.1％，溶解时间2-3秒。实施例17将以下组份加入到足够量纯水中，得到1000ml体积，pH4.0的混合物甘露糖醇 21.0g山梨醇9.0g明胶G8-2752.0g明胶水解物2.0g柠檬酸0.76gExplotab0.6g乙醇 300ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节8.9，吸气器调节2(第二次间隔后变成1)，流速调节5，起始流速控制调节700(第二次间隔后变成650)，真空调节-20，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是61℃(141F)，63℃(145)，62℃(143F)，62℃(144F)，62℃(144F)，和62℃(144F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是33℃(92F)，34℃(93F)，33℃(91F)，31℃(87F)，31℃(87F)，和31℃(87F)。颗粒支持基质堆积体积约300ml，比堆积体积23ml/g，孔度89.8％，溶解时间2-3秒，由该混合物(无Explotab)得到的片剂溶解时间为1-5秒，片剂用氯仿中的0.5％PVP-10包衣时，溶解时间为2-5秒。实施例18将以下组份加入到足够量纯水中，得到1000ml体积，pH4.2的混合物甘露糖醇 30.0g明胶G8-2752.0g明胶水解物2.0g柠檬酸0.46g蔗糖 0.56gExplotab0.6g乙醇 300ml将混合物加到Buchi190型喷雾干燥器中加热调节8.9，吸气器调节1，流速调节5，起始流速控制调节650，真空调节-15，干燥过程中小室温度约5分钟连续间隔测定一次，入口处温度是67℃(152F)，61℃(142)，63℃(145F)和63℃(145F)，出口温度(干燥产品出干燥室进入产品收集器之处)是32℃(90F)，27℃(81F)，30℃(86F)和31℃(87F)。颗粒支持基质的堆积体积较小，约为150ml，比堆积体积15ml/g，孔度85.5％，溶解时间5秒。
包衣溶液以下是用于包衣片剂的涂层组合物的实例。涂层试剂可以用浸入，喷雾或将片剂通过涂层试剂的饱和汽的方法涂覆。
I PVP-40 10％PGE 145010％氯仿80％II PVP-10 100mg无水乙醇5ml乙醚18mlIII PEG 1450170mg无水乙醇7ml乙醚14mlIV PVP-10 0.5％
PVP-40 0.5％PEG 15401.0％氯仿98.0％VPVP-10 1.0％PVP-40 1.0％PEG 14501.0％PEG 33501.0％氯仿96.0％VI PEG 14505.0％PEG 33505.0％氯仿90.0％VII PEG 14505.0％PEG 33505.0％PVP 10/PVP400.1-0.5％(一个或另一)氯仿89.5％上述配方中可以用丙酮代替氯仿或乙醚，配方VI和VII是优选的涂层组合物，因为它们不影响片剂的体积。也可使用除乙醚，乙醇和氯仿以外的溶剂，如乙酸乙酯和其它类型的有机溶剂。
在不脱离下述权利要求定义的精神和范围的情况下，可以在各组份的构成和操作，所述方法步骤的单元和组合，步骤的顺序方面作出变化。
权利要求
1一种颗粒支持基质，它包括在溶液中有净电荷的聚合物的主要成分，在溶液中和主要成分有相同符号净电荷的增溶成分以及填充剂，其特征是在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物的主要成分的溶解度。
2按照权利1的颗粒支持基质，其特征是聚合物的主要成分和增溶成分每种(两者)都包括多肽。
3按照权利2的颗粒支持基质，其特征是聚合物的主要成分是非水解明胶，增溶成分是水解明胶。
4按照权利2的颗粒支持基质，其特征是两种多肽都有正的净电荷。
5按照权利3的颗粒支持基质，其特征是两种多肽都有正的净电荷。
6按照权利2的颗粒支持基质，其特征是两种多肽都有负的净电荷。
7按照权利1-6中任何一项的颗粒支持基质，它还包括用于维持主要支持成分和增溶成分净电荷的缓冲剂。
8一种迅速溶解的固体药物剂量形式包括如上述权利要求中任何一项要求的颗粒支持基质，颗粒支持基质包括在溶液中有净电荷的聚合物的主要成分，在溶液中和主要成分有相同符号净电荷的增溶成分以及填充剂，在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；还包括分散在颗粒支持基质中的药物成分，其特征是当剂量形式处于有水环境中时，支持基质实际上于少于约20秒内完全崩解，向含水环境释放出药物成分。
9按照权利要求8的剂量形式，还包括起泡剂。
10按照权利要求8的剂量形式，还包括粘合剂。
11按照权利要求8的剂量形式，还包括调味剂。
12按照权利要求8的剂量形式，还包括片剂形式外表面的聚合物包衣，以便增加剂量形式的完整性。
13按照权利要求8的剂量形式，其特征是剂量形式的密度范围约0.1-0.2g/ml。
14权利要求1-7中任何一项的颗粒支持基质的制备方法，其特征是首先提供一种含水组合物，该组合物包括水介质；支持剂，它包括能维持净电荷的聚合物的主要成分，维持和主要成分有相同符号净电荷的增溶成分以及填充剂，并且在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；用于增加水介质的蒸发速度以及在干燥期间增加支持剂的孔度和体积的挥发剂；维持支持剂成分净电荷的缓冲剂；然后将上述含水组合物以液滴形式引入到加热到预定温度的干燥室，使实际上全部水介质和起泡剂从液滴中蒸发，留下干燥颗粒形式的包括颗粒支持基质的支持剂。
15权利要求8-13中任何一项的迅速溶解的固体药物剂量形式的制备方法，其特征是首先提供预定数量的如权利要求14的颗粒支持介质，即提供一种含水组合物，该组合物包括水介质；支持剂，它包括能维持净电荷的聚合物的主要成分，维持和主要成分有相同符号净电荷的增溶成分以及填充剂，并且在水溶液中增溶成分的溶解度大于聚合物主要成分的溶解度；用于增加水介质的蒸发速度以及在干燥期间增加支持剂的孔度和体积的挥发剂；维持支持剂成分净电荷的缓冲剂；将上述含水组合物以液滴形式引入到加热到预定温度的干燥室，使实际上全部水介质和起泡剂从液滴中蒸发，留下干燥颗粒形式的包括颗粒支持介质的支持剂；然后提供药物成分；再将预定数量的颗粒支持基质和药物成分结合并在支持基质中分散药物成分形成药剂混合物；以及将药剂混合物制成剂量形式，当它处于有水环境中时，在20秒内实际上完全崩解，以至向水环境释放出药物成分。
16按照权利要求15的方法，还包括向颗粒支持基质中加入起泡剂的步骤，用于帮助剂量形式崩解。
17按照权利要求15的方法，还包括向颗粒支持基质中加入粘合剂的步骤，用于帮助形成剂量形式。
18按照权利要求15的方法，还包括向颗粒支持基质中加入调味剂的步骤，用于改进剂量形式的味道。
19按照权利要求15的方法，还包括在剂量形式的外表面包衣的步骤，用于增加剂量形式的完整性。
全文摘要
本发明涉及颗粒支持基质，由它制备的固体剂量形式，及制备这种支持基质和剂量形式的方法，该剂量形式一旦放入口腔，在几秒内即崩解或溶解。首先制备作为片剂支持基质的多孔颗粒粉末，其次将药物例如抗组胺剂，减充血剂，抗菌剂和上述粉末结合，混合物中还可加入其它添加剂，第三步是将混合物制成片剂，第四步是在片剂外表面包衣，增加片剂的完整性和耐用性。
文档编号A61K47/30GK1139877SQ95191375
公开日1997年1月8日 申请日期1995年1月24日 优先权日1994年1月27日
发明者L·V·小艾伦, B·王, J·D·戴维斯 申请人:俄克拉何马大学董事会, 詹森药物有限公司