专利名称：一种畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片及其制备方法
技术领域：
本发明属于药物制剂领域，涉及到一种畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片及其制备方法。
背景技术：
恩诺沙星又名乙基环丙沙星、恩氣沙星。系统命名:I-朴内基-rJ- (4~乙基-I-喊嗪基)-6-氟-1，4- 二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸。本品目前被国家指定为动物专用药，属于氟奎诺酮类之化学合成抑菌剂，为微黄色或淡黄色结晶性粉末，在水中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。其盐酸盐及乳酸盐均易溶于水，一般酸盐比较稳定，钠盐溶解 度较高。恩诺沙星在1987年由德国拜尔公司研制成功并投入使用。恩诺沙星在其母环C6上引入的氟原子是氟喹诺酮类药物的特征取代基，它可以增强对细菌DNA螺旋酶的抑制能力，并可提高对G+菌，如葡萄球菌的抗菌作用；C7位上引入的哌嗪基，不仅可以增强药物的抗菌能力，而且还可扩大药物的抗菌谱，但也会诱导产生副作用。恩诺沙星在哌嗪基上还引入了乙基，在增强药物对组织穿透力的同时，也降低了药物对中枢神经系统的毒性作用。目前恩诺沙星已被广泛应用于畜禽养殖业，主要用于治疗畜禽细菌性疾病和支原体感染。恩诺沙星杀菌作用具有浓度依赖性，在组织和血浆中，恩诺沙星的浓度必须较高并且维持足够长的时间才能对目标病原体起到抑制作用。不过由于恩诺沙星最小抑菌浓度(MIC)相对较低，而且和最小杀菌浓度(MBC)相近，因此具有很强的抗菌活性，特别是对各种革兰氏阴性菌，此外对金黄色葡萄球菌、霉形体、绿脓杆菌以及细胞内寄生菌等也很敏感。恩诺沙星对大多数革兰氏阴性菌的MIC平均值一般不超过0.25 yg/ml，对金黄色葡萄球菌、各种链球菌、化脓杆菌的MIC平均值不超过O. 75 μ g/ml，对丹毒杆菌、霉形体的MIC 值平均分别为 O. 06 μ g/ml 和 O. 06 μ g/ml。近年来，国内外许多学者就恩诺沙星在不同家畜体内的代谢作了大量研究。恩诺沙星在牛、绵羊、马、猪、犬、兔、鸭和鱼等体内均显示出优良的药动学特征。在许多动物体内，恩诺沙星可脱去乙基而转化为活性代谢产物环丙沙星(Ciprofloxacin)，动物种类不同，环丙沙星的代谢率不同。由于环丙沙星对畜禽多种致病菌的抗菌活性要强于恩诺沙星，因此在估计血浆及组织中恩诺沙星活性时要同时考虑恩诺沙星及环丙沙星的浓度。恩诺沙星进入动物体后，约1(Γ50%能被动物体吸收，并很快分布于机体组织及体液中。恩诺沙星在体内消除缓慢，半衰期长，在猪以静脉注射时为19.47 h，鸡以静注时为5 h、内服为9 h。在畜禽临床使用给药中，饮水给药是最方便最快捷的给药方式，所以可溶性粉剂在临床中使用最为普遍，然而可溶性粉在生产时不仅会因粉尘飞扬对生产者的健康产生不利的影响，另外粉剂的流动性引起的混合时离析会影响药物的均匀度，再者粉剂由于总的表面积较大，在贮存期间容易受到外界温度、湿度的影响造成粉剂的变色，有效成分失效等缺点。而片剂是指药物与药用辅料均匀混合后压制而成的片状制剂。片剂不仅使用时计量准确，含量均匀，而且由于体积较小，致密，受外界空气、光线、水分等因素的影响较少，因而化学性质稳定，另外片剂的生产机械化、自动化程度较高，可以降低生产成本。但是片剂在畜禽使用时由于存在一定的崩解时间问题，所以在兽药市场上，片剂并不流行，因此不难发现目前市场上恩诺沙星制剂多为恩诺沙星注射液、可溶性粉等制剂，仅有少数厂家拥有恩诺沙星片剂，但是如果能解决片剂溶解缓慢问题的话，那么片剂在畜禽市场上必将有很大的前景，带着这样的问题，我们通过不断的实验摸索开发研制了盐酸恩诺沙星泡腾分散片，以期发挥恩诺沙星更大的市场效应。

发明内容
为了解决恩诺沙星片剂在畜禽临床使用时溶解时间过长而养殖户不易接受的问题，本发明的目的在于提供一种易溶于水、运输方便、且适口性优良的畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片新品及其制备方法。为实现上述目的，本发明采取的技术方案如下 一种畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片，由下述重量份数的组分组成盐酸恩诺沙星原料药5 20份、碱性泡腾剂1(Γ35份、酸性泡腾剂5 25份、粘合剂f 3份、填充剂78. 98 116. 9份、矫味剂O. 02 O. I份。所述碱性泡腾剂、酸性泡腾剂、粘合剂、填充剂、矫味剂均可在本领域技术人的常规范围内选择。所述碱性泡腾剂优选无水碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上的组合。所述酸性泡腾剂优选柠檬酸、苹果酸、富马酸中的一种或两种以上的组合。所述粘合剂优选聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种以上的组合，或者为羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、明胶、蔗糖中的一种或两种以上的组合。所述填充剂优选糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、微晶纤维素、棉子糖、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖、乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、口服葡萄糖、无水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、蔗糖、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合。所述矫味剂优选阿斯巴甜、甜菊素中一种或两种以上的组合。一种畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片的制备方法，其特征在于首先将配方量的粘合剂用无水乙醇或水溶解，备用；然后将配方量的盐酸恩诺沙星原料药、碱性泡腾剂、酸性泡腾剂、填充剂、矫味剂混合均匀，再用含有粘合剂的无水乙醇或水溶液润湿造粒，干燥，整粒，压片，即得恩诺沙星泡腾分散片；其中，当粘合剂为聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种以上的组合时，粘合剂用无水乙醇溶解；而当粘合剂为为羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙甲纤维素、蔗糖中的一种或两种以上的组合时，粘合剂用水溶解。较好地，首先将配方量的粘合剂用无水乙醇溶解配制成重量/体积百分比(g/ml) 5^15%的粘合剂无水乙醇溶液。较好地，盐酸恩诺沙星原料药、碱性泡腾剂、酸性泡腾剂、填充剂、矫味剂在混合均匀之前分别过40 60目筛。用法用量为畜禽，饮水，r6g/100L水(按盐酸恩诺沙星原料药计)，连用3飞d。本发明恩诺沙星泡腾分散片在遇到含水的媒介时会产生大量的二氧化碳气体，该气体在水中生成一方面具有一定程度的搅拌的作用，另一方面气泡造成没有溶出的片剂表面生成微观通道，使得水分更易渗入，进一步促进反应发生，因此呈现出前期产生大量气泡，而迅速溶解的现象。
通过本发明方法制备出的恩诺沙星泡腾分散片，具有携带运输方面，生物利用度高的优点，泡腾分散片在水中能产生大量的气泡，并能在较短的时间内溶解，具有药物起效快，生物利用度高的特点，另外恩诺沙星在临床中使用时，注射剂有一定的刺激性，造成动物应激刺激，饮水和拌料时有一定适口性问题，因为恩诺沙星味道苦涩，而本发明制备的恩诺沙星泡腾分散片在迅速溶于水时可以产生大量的二氧化碳气体，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矫味作用，对于药物的苦味、涩味均有所改善。同时泡腾分散片在使用不需称量可直接使用的优点，使用于养殖户中个体或者群体的发病治疗。
具体实施例方式下面以具体实施例来进一步阐述本发明的技术方案，但本发明的保护范围不受限于此。实施例I :首先取Ig聚维酮加入IOml的无水乙醇中，充分搅拌至彻底溶解后备用，取5g盐酸恩诺沙星原料药、IOg碳酸氢钠、5g柠檬酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分别过40目筛、混合均匀后，用10%聚维酮无水乙醇溶液IOml润湿造粒，冷风挥去乙醇，制成IOOg颗粒，然后整粒，压成50片，片重2g。用法用量为禽，饮水，每100L中加50片， 搅拌溶解后使用，连用3 5d。实施例2 :首先取2g聚维酮加入20ml的无水乙醇中，充分搅拌至彻底溶解后备用，取IOg盐酸恩诺沙星原料药、15g碳酸氢钠、15g柠檬酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分别过50目筛、混合均匀后，用10%聚维酮无水乙醇溶液20ml润湿造粒，冷风挥去乙醇，制成150g颗粒，然后整粒，压成50片，片重3g。用法用量为禽，饮水，每100L中加25片，搅拌溶解后使用，连用3 5d。实施例3 :首先取3g聚维酮加入30ml的无水乙醇中，充分搅拌至彻底溶解后备用，取20g盐酸恩诺沙星原料药、35g碳酸氢钠、25g朽1檬酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分别过60目筛、混合均匀后，用10%聚维酮无水乙醇溶液30ml润湿造粒，冷风挥去乙醇，制成200g颗粒，然后整粒，压成50片，片重4g。用法用量为禽，饮水，每100L中加12. 5片，搅拌溶解后使用，连用3 5d。实施例4 :首先取Ig聚维酮加入IOml的无水乙醇中，充分搅拌至彻底溶解后备用，取5g盐酸恩诺沙星原料药、IOg碳酸氢钠、5g富马酸、78. 98g可溶性淀粉、O. 02g阿斯巴甜分别过40目筛、混合均匀后，用10%聚维酮无水乙醇溶液IOml润湿造粒，冷风挥去乙醇，制成IOOg颗粒，然后整粒，压成50片，片重2g。用法用量为禽，饮水，每100L中加50片，搅拌溶解后使用，连用3 5d。实施例5 :首先取2g聚维酮加入20ml的无水乙醇中，充分搅拌至彻底溶解后备用，取IOg盐酸恩诺沙星原料药、15g碳酸氢钠、15g富马酸、109. 95g可溶性淀粉、O. 05g阿斯巴甜分别过50目筛、混合均匀后，用10%聚维酮无水乙醇溶液20ml润湿造粒，冷风挥去乙醇，制成150g颗粒，然后整粒，压成50片，片重3g。用法用量为禽，饮水，每100L中加25片，搅拌溶解后使用，连用3 5d。实施例6 :首先取3g聚维酮加入30ml的无水乙醇中，充分搅拌至彻底溶解后备用，取20g盐酸恩诺沙星原料药、35g碳酸氢钠、25g富马酸、116. 9g可溶性淀粉、O. Ig阿斯巴甜分别过60目筛、混合均匀后，用10%聚维酮无水乙醇溶液30ml润湿造粒，冷风挥去乙醇，制成200g颗粒，然后整粒，压成50片，片重4g。用法用量为禽，饮水，每100L中加12. 5片，搅拌溶解后使用，连用3 5d。 测试试验
本发明恩诺沙星泡腾分散片泡腾效果考察
按100L水中加入5g (按盐酸恩诺沙星原料药计)给药方式，我们以十倍剂量来观察泡腾片的泡腾效果，添加情况详见下表，分为静止和搅拌两种情况分别观察泡腾效果(I)静止观察，结果显示将实施例广6的泡腾片投入水中，泡腾片立即产生气泡，随之崩解，在3分钟内溶解完全。(2)搅拌观察，结果显示将实施例1飞的泡腾片投入水中，泡腾片立即产生气泡，崩解和溶解均在I分钟内完成，泡腾效果非常明显。
__十倍剂量 实施例2.泡腾片2L水+5片
实施例3泡滕片4L水+5片
实施例4泡滕片IL水+5片
实施例5泡滕片ZL水+5片
实施例6泡腾片4L水+5片
权利要求
1.一种畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片，其特征在于由下述重量份数的组分组成盐酸恩诺沙星原料药5 20份、碱性泡腾剂1(Γ35份、酸性泡腾剂5 25份、粘合剂f 3份、填充剂78. 98 116. 9份、矫味剂O. 02 O. I份。
2.如权利要求I所述的畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片，其特征在于所述碱性泡腾剂为无水碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或两种以上的组合。
3.如权利要求I所述的畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片，其特征在于所述酸性泡腾剂为柠檬酸、苹果酸、富马酸中的一种或两种以上的组合。
4.如权利要求I所述的畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片，其特征在于所述粘合剂为聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种以上的组合，或者为羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙甲纤维素、蔗糖中的一种或两种以上的组合。
5.如权利要求I所述的畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片，其特征在于所述填充剂为糊精、果糖、阿拉伯糖、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、微晶纤维素、棉子糖、异麦芽醇、乳糖醇、麦芽糖、乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、口服葡萄糖、无水葡萄糖、元明粉、可溶性淀粉、鹿糖、甘露醇、山梨醇中的一种或两种以上的组合。
6.如权利要求I所述的畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片，其特征在于所述矫味剂为阿斯巴甜、甜菊素中一种或两种以上的组合。
7.一种制备如权利要求I所述的畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片的方法，其特征在于首先将配方量的粘合剂用无水乙醇或水溶解，备用；然后将配方量的盐酸恩诺沙星原料药、碱性泡腾剂、酸性泡腾剂、填充剂、矫味剂混合均匀，再用含有粘合剂的无水乙醇或水溶液润湿造粒，干燥，整粒，压片，即得恩诺沙星泡腾分散片；其中，当粘合剂为聚维酮、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000中的一种或两种以上的组合时，粘合剂用无水乙醇溶解；而当粘合剂为为羧甲基纤维素钠、明胶、羟丙甲纤维素、蔗糖中的一种或两种以上的组合时，粘合剂用水溶解。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于首先将配方量的粘合剂用无水乙醇或水溶解配制成5 15%的粘合剂无水乙醇或水溶液。
9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于盐酸恩诺沙星原料药、碱性泡腾剂、酸性泡腾剂、填充剂、矫味剂在混合均匀之前分别过4(Γ60目筛。
全文摘要
本发明属于药物制剂领域，公开了一种畜禽专用恩诺沙星泡腾分散片及其制备方法。由下述重量份数的组分组成盐酸恩诺沙星原料药5~20份、碱性泡腾剂10~35份、酸性泡腾剂5~25份、粘合剂1~3份、填充剂78.98~116.9份、矫味剂0.02~0.1份。通过本发明方法制备出的恩诺沙星泡腾分散片，具有携带运输方面，生物利用度高的优点，泡腾分散片在水中能产生大量的气泡，并能在较短的时间内溶解，具有药物起效快，生物利用度高的特点，另外本发明制备的恩诺沙星泡腾分散片在迅速溶于水时可以产生大量的二氧化碳气体，使得溶液呈酸性，能麻痹味蕾而起到矫味作用，对于药物的苦味、涩味均有所改善。同时泡腾分散片在使用不需称量可直接使用的优点，使用于养殖户中个体或者群体的发病治疗。
文档编号A61K31/496GK102697751SQ20121017297
公开日2012年10月3日 申请日期2012年5月30日 优先权日2012年5月30日
发明者刘升, 柴保国, 贺培益, 陈圆圆, 高义 申请人:河南牧翔动物药业有限公司