专利名称：吉西他滨衍生物纳微粒的制作方法
吉西他滨衍生物纳微粒 本申请是申请日为2005年6月23日，国际申请号PCT/FR2005/050488，国家申请号为200580021877. 8，发明名称为“吉西他滨衍生物纳微粒”的申请的分案申请。本发明的目的是提出新的2'，2' -二氟-2'-脱氧胞苷衍生物(吉西他滨)，这些新衍生物对于它们以纳米粒子状态成形能力是特别有意义。吉西他滨是一种抗肿瘤剂，脱氧胞苷的类似物，抗结肠、肺、胰腺、乳房、膀胱、卵巢癌类等固体肿瘤活性剂(Hertel L. W.等人，《癌研究》(《Cancer Res. ))),50 ； 1990, 4417-4422 和 Plunkett W.等人，《抗癌药物》(Anticancer Drugs)，6 (补编 6) ； 1995，7-13)。 它的化学结构与阿糖胞苷(Ara-C)的化学结构类似，只是有两个位于糖脱氧核糖2'位的对称氟原子。这种不同的结构的有利作用在于与阿糖胞苷相比增加了吉西他滨分子的亲油性和膜渗透性，因此使它的毒性更高(Heinemarm V.等人，《癌研究》，48 ； 1988，4024-4031)。 吉西他滨的作用机制解释如下。在细胞内水平通过脱氧胞苷-激酶的作用由5'位的磷酸化激活吉西他滨，于是它转变成其三磷酸酯衍生物。这个衍生物这时以复制方式嵌入DNA链中，并且作为结果链伸长停止，细胞死亡(Plunkett W.等人，《kmin. Oncol.》，22 (4 Suppl. 11) ；1995, 3-10) 然而，通过主要位于血、肝和肾脏中的脱氧胞苷脱氨酶的作用同时使吉西他滨代谢成其尿嘧啶衍生物，它显得完全没有活性(Heinemarm V.等人，《癌研究》，52 ； 1992， 533-539)。因此，通过静脉内途径给药吉西他滨时，考虑到它显著降低的血浆半衰期，它不具有最佳的抗癌活性(Stomiolo A.M.等人，〈Gemin. Oncol.》，24 (2Suppl. 7) ； 1997， S7-2-S7-7)。为了防止吉西他滨受到这种脱氨基作用，曾提出以共价方式将其在4位的氨基与无环链偶合起来。在专利EP 986570中特别考虑了这种选择，该专利描述了吉西他滨酯和酰胺，其中3'-和/或5' -OH基团和/或N4-含胺基团是用C18-C2tl饱和或单饱和链衍生的。但是，在这种情况下达到与吉西他滨相比，这些亲脂衍生物所观察到的抗癌活性增加， 不利于它们在含水介质中的溶解度。事实上，考虑到它们的非常亲脂特性，这些衍生物被证实很难与静脉内给药相容。本发明的目的是明确地提出新的吉西他滨衍生物，它们具有比吉西他滨高的抗癌活性，因为对代谢作用有意义的稳定性和延长的血浆半衰期，而且它还与不经肠的，特别静脉内给药相容。更确切地，本发明按照第一个方面涉及下式(1)2'，2' -二氟-2'-脱氧胞苷衍生物
权利要求
1.角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物，其能在极性溶剂介质中呈致密形态，在配制至少一种呈纳米微粒状态的、其分子量高于IOODa的具有极性性质的活性组分中的用途，所述活性组分为核苷或类似物。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述分子量高于150Da。
3.根据权利要求1和2任意之一所述的用途，其特征在于，所述分子量高于200Da。
4.根据上述权利要求中任一项所述的用途，其中，至少一种所述角鲨烯酸或所述的衍生物的分子与所述活性组分分子共价偶合。
5.根据上述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，配制共价偶合于至少一种所述角鲨烯酸或所述的衍生物的分子的所述活性组分分子呈纳米微粒状态。
6.根据前述权利要求所述的用途，其中，所述纳米微粒具有平均尺寸范围30-500nm， 特别地 50-250nm，尤其是 100_175nm。
7.根据上述权利要求中任一项所述的用途，其特征在于，所述的活性成分是2'， 2' -二氟-2'-脱氧胞苷衍生物。
8.根据权利要求1-6中任一项权利要求所述的用途，其特征在于，所述的活性组分选自阿糖胞苷、地达诺新、齐多夫定、阿昔洛韦、扎西胞苷、更昔洛韦、伐昔洛韦、司他夫定、拉米夫定、阿波卡韦、恩曲他滨、氨多索韦、2'-脱氧-3'-氧杂-4'-巯基胞苷(dOTC)和西多福韦。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性组分是阿糖胞苷。
10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性组分是地达诺新。
11.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性组分是齐多夫定。
12.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述活性组分是阿昔洛韦。
13.—种纳米微粒，其形成自至少一种角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和的、非直链、非环的至少C18含烃衍生物的分子，其能在极性溶剂介质中呈致密形态；所述分子共价偶合于具有极性性质且分子量高于IOODa的活性组分的分子，且所述活性组分为核苷或类似物。
14.根据权利要求13所述的纳米微粒，其如权利要求5-12所限定。
15.4-(N)_角鲨烯酰基阿糖胞苷的纳米微粒。
16.5'-角鲨烯酰基地达诺新的纳米微粒。
17.5'-角鲨烯酰基齐多夫定的纳米微粒。
18.4-(N)-角鲨烯酰基阿昔洛韦的纳米微粒。
19.一种药物组合物，其至少包括权利要求13-18中任一项的纳米微粒作为活性物质。
全文摘要
本发明涉及吉西他滨衍生物纳微粒，角鲨烯酸或角鲨烯酰基衍生物形成的纳米微粒以及包括它们的药物组合物。本发明还涉及角鲨烯酸或角鲨烯酰基的不饱和、非直链、非环的至少C18含烃衍生物(其能在极性溶剂介质中呈致密形态)在配制至少一种呈纳米微粒状态的、其分子量高于100Da的具有极性性质的活性组分中的用途，所述活性组分为核苷或类似物。
文档编号A61K31/522GK102335436SQ20111025193
公开日2012年2月1日 申请日期2005年6月23日 优先权日2004年6月30日
发明者帕特里克·库夫勒尔, 弗拉维奥·罗科, 芭芭拉·斯泰拉, 路易吉·卡泰尔, 雅克-米歇尔·勒努瓦, 韦罗尼克·罗西略 申请人:南巴黎大学, 国家科学研究中心