专利名称：用吸入地纽福索治疗囊性纤维化的方法
技术领域：
本发明涉及通过在短时间段内用改进的喷雾器向患者的肺给药高浓度和低体积的地纽福索治疗囊性纤维化的方法。
背景技术：
囊性纤维化(CF)是一种常染色体隐性遗传病，以肺和窦疾病，以及胃肠道和生殖道功能障碍为特征。所述疾病是由囊性纤维化跨膜调节(CFTR)基因中的突变造成的，该基因编码用作e-AMP-调节的氯离子通道和其他通道的调节物的顶端膜上皮蛋白。有缺陷的CFTR导致异常的离子运输和减少的气管表面液体体积，并伴有减小的粘液纤毛清除和呼吸道慢性感染倾向，造成炎症、进行性气管损伤和支气管扩张。CF患者遭受长期反复的肺细菌定植、肺恶化和慢性肺功能衰减的循环，常导致早逝。虽然改进的肺病治疗已提高存活率，存活的中位预测年龄仅为35年，而且患者继续具有显著的发病率，包括住院。核苷酸P2Y2激动剂，例如尿苷5-三磷酸(UTP)和地夸磷索四钠[P1，P4- 二(尿苷5'-)四磷酸，四钠盐]，调节人气管上皮的某些活动。在极化的上皮细胞的腔表面上，特别是暴露在外部环境的那些被覆粘膜表面上有丰富的P2Y2受体。P2Y2激动剂通过刺激P2Y2受体起作用，导致氯离子(Cl—)和液体的分泌以及钠(Na+)吸收的抑制从而使气管表面液体层水化并产生更正常的围绕纤毛(periciliary)的流体环境。P2Y2激动剂还通过刺激从杯状细胞分泌粘蛋白和增大纤毛拍频起作用。Ρ2Υ2受体激动剂代表治疗CF的新方法，其避开有缺陷的CFTR氯离子通道，并激活另一条氯离子通道。此激活导致气管表面上皮水化增大，并且通过这些对纤毛拍频的作用和效果提高粘液纤毛清除。地纽福索四钠[P1-(尿苷5' -)-Ρ4-(2'-脱氧胞苷5'-)四磷酸，四钠盐]，是一种化学稳定的选`择性Ρ2Υ2受体激动剂，已在临床试验研究中作为CF患者的治疗进行研究。(Kellerman 等，Pulm Pharmacol Ther., 21:600-7, 2008 ;Deterding等，Pediatric Pulm39:339-348,2005；Yerxa 等，J.PharmacolExo Ther.,302:871-880,2002)。需要改进的治疗囊性纤维化的方法；这样的方法不仅有效地治疗囊性纤维化，而且缩短治疗时间并改进患者顺应性。

发明内容
本发明涉及用吸入地纽福索治疗囊性纤维化的方法。该方法包括步骤:确认患有囊性纤维化的患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8_3mL的溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，以0.25-0.5mL/分钟的输出速率从所述喷雾器产生气雾剂颗粒，和通过吸入，在3-9分钟内将20-33mg地纽福索的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。优选的地纽福索是地纽福索四钠。
具体实施例方式本发明人已找到一种治疗囊性纤维化(CF)的有效方法，该方法通过将地纽福索以气雾剂形式给药至患有CF的患者的肺进行治疗。本发明显著地缩短地纽福索的给药时间并且减少该药物的不必要浪费，同时改进雾化过程的总效率。本发明改进生命质量和患者顺应性。本发明由于减少储药器中的药物损失还提供显著的经济益处，并且提供治疗时I司的改进。本发明涉及治疗囊性纤维化的方法。所述方法包括以下步骤:确认患有囊性纤维化的人类患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8_3mL溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，以0.25-0.5mL/分钟的输出速率从所述喷雾器产生气雾剂颗粒，和通过吸入，在3-9分钟内将20-33mg地纽福索的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。所产生的气雾剂颗粒优选地具有约2.5-4.5 μ m的质量中位空气动力学直径和1.2-1.8的几何标准差，其可有效地到达CF患者的肺。将上述方法每天一次或每天两次或每天三次地施用于患者，从而将有效量的地纽福索每天给药患者。“有效量”在用于本文中时是指按照受治疗患者的FEVl衡量具有治疗效果的量，其改进肺功 能“约”在用于本申请时是指所指值的±10%。地纽福索地纽福索的化学名是P1-(尿苷5’ -)-P4-(2’ -脱氧胞苷5’ -)四磷酸；它的化学登记号是211448-85-0。地纽福索是一种P2Y2受体激动剂，其具有恢复或保持处于CF肺病程相对早期的患者的粘液纤毛清除，由此维持肺功能并减少肺细菌定植、肺恶化和慢性肺功能衰减的不可避免的重复循环。本发明的地纽福索涵盖它的药学可接受的盐，例如，但不限于，碱金属盐例如钠或钾；碱土金属盐例如锰、镁或钙；或者铵或四烷基铵盐。药学可接受的盐是保留母体化合物的期望的生物活性且不带来不期望的毒理学效果的盐。地纽福索的药学可接受的盐包括四(碱金属)盐，其中所述碱金属是钠、钾、锂或它们的组合。例如，地纽福索的四_(碱金属)盐包括四钠盐、四钾盐、四锂盐、三钠/单钾盐、二钠/ 二钾盐、单钠/三钾盐、三钠/单锂盐、二钠/ 二锂盐、单钠/三锂盐、二钠/单钾/单锂盐、二钾/单钠/单锂盐和二锂/单钠/单钾盐。四钠盐是优选的盐。地纽福索的其他药学可接受的盐包括四铵盐和四(季铵)盐。给药途径本发明的关键在于有效地将高浓度和小体积的地纽福索递送至肺的能力。用于将地纽福索递送至肺腔的任何局部给药方法适用于本发明。局部给药包括吸入、局部敷药以及靶向给药。吸入的方法包括:液体滴注、吸入通过喷雾器雾化的溶液剂或加压的流体制剂(最优选的)、通过吸入器吸入干粉或流体制剂的成分的混合物(更优选的)，以及在机械通气期间将具有离散粒度分布的可溶性或不溶性成分的可溶的材料或干材料导入空气流中(优选的)。靶向给药的一个实例是地纽福索包封在脂质体内，其中该脂质体包覆有特异性抗体，其抗原在靶向的肺组织中表达。
递送系统的另一个实例包括地纽福索的纳米颗粒或微米颗粒组合物。在这样一种情况中，地纽福索被配制成含有载有所述化合物的载体的纳米混悬剂；然后将这样一种配制剂通过细多孔膜或适合的过滤介质过滤，或者通过溶剂交换从而产生纳米颗粒。将这样的纳米颗粒配制剂冷冻干燥，或者在含水的介质或生理学相容的介质中保持混悬。如此获得的配制剂可通过适合的装置吸入。适合的配制剂的另一个实例包括可复原的配制剂。在此情况中，地纽福索被配制在配制剂中以包含使其生理学相容所需的辅助剂。将这样一种配制剂通过加入水或适合的生理学流体复原，通过简单的搅动混合，并使用适当的技术吸入。可使用超临界流体技术的公知技术将地纽福索配制成干粉剂或等效的吸入粉剂。在这样一种情况中，将地纽福索与适当的赋形剂混合，并使用适合的溶剂或辅助剂碾磨成均一的物质。此后，利用超临界流体技术对此物质进行混合以达到适合的粒度分布。期望的粒度是适合于利用适合的吸入技术直接吸入肺的粒度，或者适合于通过机械通气器进入肺中的粒度。或者，所述粒度足够大从而与流体混合，其中所述颗粒在雾化进入肺之前大部分或完全溶解。为了防止粒度增长并使结晶生长最小化，可将所述颗粒喷雾干燥以具有比微粒化的材料更好的空气动力学性质。适合的配制剂的另一个实例包括冷冻干燥的或冻干的地纽福索的配制剂。制备这样一种配制剂以保护该分子由于在某些溶剂存在下或加工技术引起的物理或化学变化所固有的不稳定性。冷冻保护剂可用来进一步保持地纽福索的物理和化学稳定性。冻干的配制剂可用在干粉吸入器形式中。冻干的配制剂还可与其他适合的辅助剂混合，并可用作干粉吸入器或雾化的配制剂。在一个实施方式中，每天I次、2次或3次给药地纽福索。一般而言，当每天给药I至3次，优选地，每天2次给药时，以20-100mg/剂，或25_90mg/剂，或30_60mg/剂，优选25-52mg/剂给药地纽福索。药学制剂本发明向患者给药药学制剂，其包含地纽福索或其药学可接受的盐及药学可接受的载体。优选的地纽福索是地纽福索四钠。本发明的药学制剂是液体形式或可吸入的干粉形式。液体形式是优选的。在是液体形式时，所述药学制剂包含约18-65，或18-50、20-45，或者22_35mg/mL的地纽福索四钠。在一个实施方式中，所述药学制剂在约0.8-3mL中包含约20-60mg/mL，优选地20-45mg/mL的地纽福索四钠，其可作为用于口腔吸入的气雾剂形式的单剂量单位向CF患者给药。例如，所述药学制剂在约l_3mL中包含约20-45mg的地纽福索四钠，优选约 1.5-2.8mL。药学可接受的载体包括赋形剂、稀释剂、盐、缓冲剂、稳定剂、溶剂、等渗剂，及本领域已知的其他材料。所述药学制剂任选地包含增效剂、靶向剂、稳定剂、共溶剂、加压气体或者增溶结合物(solubilizing conjugate)。

可接受的赋形剂包括:糖类例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维素制备物例如玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选的赋形剂包括:乳糖、明胶、羧甲基纤维素钠和低分子量淀粉产品。可在加压包装的吸入器系统中用作阀润滑剂的可接受的助悬剂是可取的。这样的试剂包括油酸、简单的羧酸衍生物和脱水山梨醇三油酸酯。可接受的稀释剂包括:水、盐水、磷酸盐缓冲的柠檬酸盐或盐水溶液和溶解粘液的配制剂。可考虑的其他稀释剂包括:醇、丙二醇和乙醇；这些溶剂或稀释剂在口腔气雾剂制剂中更常见。具有与肺泡体相容的渗透性和PH的生理学可接受的稀释剂是可取的。优选的稀释剂包括等渗的盐水、磷酸盐缓冲的等渗溶液，其渗透性已用氯化钠或蔗糖或右旋糖或甘露醇进行调整。可接受的填充剂包括液体或流体制品中的甘油、丙二醇和乙醇。用于干粉吸入系统的适合的填充剂包括:乳糖、蔗糖、右旋糖、适合的氨基酸，以及乳糖的衍生物。优选的填充剂包括甘油、丙二醇、乳糖和某些氨基酸。可接受的盐包括生理学相容并且提供期望的渗透性调整的那些盐。强酸或弱酸的一价盐和二价盐是可取的。优选的盐包括:氯化钠、柠檬酸钠、抗坏血酸盐和磷酸钠。可接受的缓冲剂包括具有低缓冲容量的磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂或混合的缓冲剂系统。优选的缓冲剂包括磷酸盐缓冲剂或柠檬酸盐缓冲剂。可接受的稳定剂包括提供最终配制剂的化学或物理稳定性的那些稳定剂。这样的稳定剂包括抗氧化 剂例如焦亚硫酸氢钠、醇、聚乙二醇、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、依地酸二钠。优选的稳定剂包括焦亚硫酸氢钠、依地酸二钠和聚乙二醇。包括在此类稳定剂内的可以是冷冻保护剂例如聚乙二醇、糖和卡拉胶。可接受的增溶剂包括丙二醇、甘油、适合的氨基酸，以及络合剂例如环糊精、山梨糖醇溶液，或者醇。包括乙醇、丙二醇、甘油、山梨糖醇和环糊精(cyclodetrins)的增溶剂是可取的。优选的增溶剂包含丙二醇、山梨糖醇和环糊精。用适合的喷射剂例如二氯二氟甲烷、二氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他气体可将所述活性成分配制用于吸入。优选的喷射剂包括非-CFC相关类的喷射剂或相关的类似物。所述活性成分还可被干燥成可吸入的干粉。这可通过与适合的辅助剂混合来实现，所述辅助剂与地纽福索相容并可提供生物相容性。可取的干燥吸入用药学材料的方法包括喷雾干燥、常规的床式干燥或超临界流体加工；优选喷雾干燥和超临界流体加工。在是可吸入的干粉形式时，所述药学制剂在单位剂型中包含约30-90或40-80或50-70mg的地纽福索四钠。例如，所述药学制剂在单位剂型中包含约60mg的地纽福索四钠。用于递送雾化的地纽福索溶液剂的装置主要以能够形成地纽福索气雾剂为依据选择喷雾器，所述地纽福索气雾剂大多数所具有的质量中位空气动力学直径(MMAD)为2.5至5 μ m，优选为约2.5-4.5 μ m,优选为约
2.8-4 μ m,或者优选为约3-4 μ m。递送至肺的地纽福索的量必须对治疗CF有效。若气雾剂包含大量的MMAD大于5 μ m的颗粒，所述颗粒沉积在上气道中而降低递送至肺的地纽福索的量。若气雾剂包含大量的MMAD小于I μ m的颗粒,所述颗粒不沉积在周围肺中但它们被继续递送入肺泡中并可被输送入系统血液循环中。适用于实施本发明的喷雾器必须能够有效地将小体积(0.8_3mL)的所述制剂雾化成气雾剂颗粒，该气雾剂颗粒的尺寸范围主要是2.5至4.5 μ m，优选为2.8至4 μ m。“主要”或“大部分”在本申请中是指至少70%但优选大于90%的全部所产生的气雾剂颗粒在
2.5至4.5 μ m内，优选在2.8至4 μ m内。适用于实施本发明的典型雾化装置包括:雾化喷雾器，或者改进的喷射式喷雾器、超声波式喷雾器、电子喷雾器、振动多孔板式喷雾器，以及改造用于处理小体积高浓度药物的通电的干粉吸入器。雾化喷雾器使气雾剂发生器产生雾化的气雾剂。喷射式喷雾器利用空气压力使液体溶液剂破碎成气雾剂小液滴。超声波式喷雾器通过将液体剪切成小气雾剂液滴的压电晶体来工作。加压的雾化系统迫使溶液剂在压力下经过小孔而产生气雾剂小液滴。振动网(多孔板)装置利用快速振动将液体流剪切成适当的液滴尺寸。优选的装置是适用于处理小体积的水溶液配制剂的振动网式喷雾器。典型地，利用振动网技术的喷雾器，与常规的喷射式喷雾器相比，能够递送具有远远更窄的液滴尺寸分布的气雾剂液滴。液滴尺寸分布窄能够更有效地靶向递送至患者的肺，由此改进递送至肺的药物的总效率，并最终改进患者的生命质量。通过使用利用振动网技术的喷雾器，装入储药器中的负荷剂量，与用在喷射式喷雾器中的剂量相比，可减少，却仍然将相当量的药物递送至肺。此改进是因为振动网式喷雾器将药物溶液剂转化成气雾剂颗粒并递送至患者的效率更大。在本发明中地纽福索的负荷剂量是目前地纽福索递送系统中所用的负荷剂量的< 85 %，优选< 80 %、70 %、60 %或50%。利用振动网技术的喷雾器包括以下:改进的Aeroneb Go，由Aerogen生产，具有改造的装置体和膜；eFiowfe'系统，由PARI生 产，具有振荡膜(参见美国专利7,458, 372,7,472,401,6,962, 151和7，252，085)。这些装置通过挤压液体使其经过具有数百个小孔的振荡膜来雾化该液体。喷出的气雾剂的液滴尺寸受控于该膜中孔的尺寸。为了被递送的气雾剂密切匹配理想地适合于地纽福索制剂的液滴尺寸分布，可能需要改变备选装置中的膜。因此，最终选择的装置是具体匹配本发明中所述的地纽福索递送参数的装置，所述递送参数，即，所得的具有约
2.5-4.5 μ m的质量中位空气动力学直径和1.2-1.8的几何标准差的气雾剂颗粒，以及从喷雾器产生的气雾剂颗粒是0.25-0.5mL/分钟的输出速率。所述喷雾器包括储液容器(储药器)。为了给药地纽福索溶液剂，将约0.8至3ml，优选0.9-2.8mL, 1-2.8mL或1_2.5mL的地纽福索制剂置于该储藏容器中，然后产生粒度在3和4.5μπι之间的气雾剂。高浓度的地纽福索制剂和有效的雾化装置显著提高给药的效率和速度。目前，雾化的地纽福索的给药平均时间是约15分钟/给药方案，并且每天将它给药3次。本方法将高浓度的地纽福索置于储药器中，即，18_65mg/mL，或20_45mg/mL，或22_35mg/mL的地纽福索。本发明在约2-9分钟/给药方案，优选地约3-8分钟/给药方案，最优选地约4-7分钟/给药方案中递送雾化的地纽福索，显著缩短治疗所需的时间并提高患者顺应性。本发明利用一种有效的喷雾器系统，其使在治疗结束时剩余在喷雾器中的地纽福索溶液剂的量减小，由此缩减药物浪费。例如，在治疗结束时剩余在喷雾器中的地纽福索溶液剂的量是起始溶液剂的量的<45%，或< 30%，或< 20%，或< 10%。换言之，从储药器将地纽福索转化成气雾剂颗粒并将其递送至患者的效率是> 55%，> 70%，或> 80%，或> 90%。例如，当将2.7mL的地纽福索溶液剂施入储药器中时，在治疗结束时仅约0.3mL的该溶液剂剩余在喷雾器中。有效的喷雾器，具有约0.25至0.6mL/分钟，优选约0.25至0.5mL/分钟，
0.3-0.5mL/分钟，或0.3-0.45mL/分钟的输出率(产生的气雾剂颗粒)，能够快速递送药物材料。在一个优选的实施方式中，所述喷雾器能够将置于雾化室中的地纽福索的约90%雾化，其中85%或更多的气雾剂颗粒在肺沉积所需的尺寸范围内。因此，使用有效的喷雾器给药高浓度的地纽福索溶液剂导致向肺的局部递送显著改进，使治疗时间缩短至约4-7分钟。与正常人的约25-30L/分钟相比，CF患者通常具有15-20L/分钟的低吸气流速。本发明的利用所述装置递送所述溶液剂的方法有效地将地纽福索递送至患者的肺，并没有受到CF患者的低吸气流速的显著影响。通过以下实施例进一步说明本发明，实施例不应理解为将本发明的范围限于它们中所述的具体步骤。实施例实施例1
试验设计登记并随机分配患者以每天I至3次接受地纽福索四钠或安慰剂。指示患者使用载有约50mg的地纽福索四钠吸入溶液剂(参见表I)或安慰剂的振动网式喷雾器(例如PARI eFLOW 喷雾器系统或等效物)吸入研究药物(地纽福索四钠)或安慰剂。在24-周双盲的安慰剂对照的治疗期结束时，安慰剂患者在24-周安全延长期接受作为负荷剂量的约50mg地纽福索四钠。在第一个24周期间服用地纽福索四钠的所有患者继续在24-周安全延长期中接受地纽福索四钠。在研究参与结束或研究治疗中断时，对所有的患者安排时间进行1-周随访。对象对象是彡5岁并且确诊患有CF(阳性汗液氯值> 60mEq/L，和/或具有与CF —致的两种可鉴别的突变的基因型，伴有与CF表型一致的一种或更多种临床特征)。患者具有的每秒用力呼气量(FEVl) >针对年龄、性别和身高预测的正常值的75%。通常CF患者服用许多药物作为他们的平常护理标准。除了他们的平常护理标准之外，设计此研究将患者随机分配至地纽福索或安慰剂。指示患者在整个研究中一贯地尽可能使用这些药物。地纽福索制剂列于下表I中的是可制备的不同浓度的地纽福索四钠吸入溶液剂的一些预示性实例。这些地纽福索制剂都是可与本文中提及的给药装置一起使用的无菌的含水溶液剂。表1.地纽福索四钠吸入溶液剂的组成
权利要求
1.治疗囊性纤维化的方法，其包括步骤: 确认患有囊性纤维化的患者， 将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8_3mL溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量， 通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂， 以0.25-0.5mL/分钟的输出速率从所述喷雾器产生气雾剂颗粒，和 通过吸入在3-9分钟内将20-33mg的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。
2.权利要求1的方法，其中所述地纽福索是地纽福索四钠。
3.权利要求1的方法，其中所述溶液剂包含20-45mg/mL的地纽福索四钠。
4.权利要求1的方法，其中将0.9-2.SmL的所述溶液剂施入所述储药器中。
5.权利要求1的方法,其中将所述地纽福索在4-7分钟中以约20-30mg的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。
6.权利要求1的方法，其中所产生的气雾剂颗粒具有约2.5-4.5 μ m的质量中位空气动力学直径和约1.2-1.8的几何标准差。
7.权利要求1的方法，其中所产生的气雾剂颗粒具有约3-4μ m的质量中位空气动力学直径。
全文摘要
本发明涉及治疗囊性纤维化的方法。所述方法包括步骤确认患有囊性纤维化的患者，将包含约18-65mg/mL地纽福索的约0.8-3mL溶液剂施入喷雾器的储药器中以达到约25-52mg地纽福索/给药方案的地纽福索目标负荷剂量，通过经过所述喷雾器中配有振荡膜的振动网装置的孔来雾化所述溶液剂，和通过吸入在3-9分钟内将20-33mg的吸入呼吸剂量递送至所述患者的肺。
文档编号A61K31/7072GK103153315SQ201180049380
公开日2013年6月12日 申请日期2011年10月6日 优先权日2010年10月12日
发明者R·克里希纳穆斯, C·M·埃文斯, B·J·伯克, A·E·史嘉柏, T·G·考迪 申请人:印斯拜尔药品股份有限公司