专利名称：一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种阿立哌唑药物制剂及其制备方法。
背景技术：
阿立哌唑化学名7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1_哌嗪基]丁氧基]_3，4_ 二氢_2 (I氢)-喹啉酮，属于喹啉酮衍生物，于2002年11月获美国FDA批准上市，用于治疗精神分裂 症。阿立哌唑是水难溶性药物，只有使其达到一定的细度，才能保证制得的制剂迅速溶出，以保证吸收率和生物利用度。如采用万能粉碎机对阿立哌唑进行机械粉碎处理，粒径一般只能达到100微米左右，制得的制剂的溶出特性尚不理想。另外，采用机械粉碎处理还存在粉尘多、污染环境和损耗大等缺陷。并且，阿立哌唑的药物活性比较高，容易发生操作人员吸入阿立哌唑粉末引起不良反应的问题。目前，有文献报道了非机械处理减小阿立哌唑粒径的方法。如中国专利申请(公开号CN1871007)公开了一种利用撞击喷射结晶法制备平均粒度小于100微米的无菌散粒阿立哌唑的方法，该方法制得的无菌散粒阿立哌唑用于制备无菌冷冻干燥的阿立哌唑制齐U，也可用于制备注射用阿立哌唑水混悬液制剂。中国专利申请(公开号CN101172966A)公开了一种制备阿立哌唑I型晶微晶的方法，阿立哌唑粗品与约10倍量的乙醇加热至回流溶解，在搅拌条件下加入低温水和迅速降温，析出的结晶再抽滤洗涤后干燥，之后可将所得阿立哌唑微晶与辅料混合制得制剂。但上述操作较繁琐，损耗较大，成本较高，在于辅料进行混合制备制剂时，仍然存在粉尘多和对劳动保护要求高等问题。此外，对于制剂，还需考虑多项性能指标是否优异，例如制剂的稳定性、溶出性、有关物质含量等等。因此，针对阿立哌唑药物制剂，亟待寻求一种既可现有制备方法的上述缺陷，又能保证各种性能优良的阿立哌唑制剂的制备方法。

发明内容
本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的阿立哌唑药物制剂制备方法粉尘多，存在安全隐患，操作较繁琐，成本较高，污染和损耗较大的缺陷，而提供一种无安全隐患，操作简便，污染损耗小，成本低，工艺可控性好，且能获得具有优异的溶出特性、稳定性、更低的有关物质含量的阿立哌唑药物制剂的方法，及由该方法制得的产品。为解决上述技术问题，本发明人独特地采用“酸-碱溶析分散技术”(Acid-BaseSolventing-out Dispersion, A-B SoD),用酸性溶液溶解阿立哌唑,之后将所得含药酸性溶液，与碱化剂和包含抗氧剂在内的辅料进行湿法制粒，使阿立哌唑在制粒过程中回复固体状态，将难溶性药物的微晶、载体分散过程与湿法制粒或混悬液制备融合在一起。该方法不仅能避免现有方法的前述诸多缺陷，并且值得一提的是，由该方法制得的阿立哌唑制剂具有优异的溶出性、稳定性、尤其是比现有制剂更低的有关物质含量。本发明人还意外发现，该方法具有优异的可控性，可利用所得产品中阿立哌唑粒径与该方法条件的规律性变化，人为控制制备所需粒径的阿立哌唑制剂，从而更利于保证和控制阿立哌唑制剂的溶出性。具体的，本发明通过下述技术方案实现上述技术效果本发明的涉及一种阿立哌唑药物制剂的制备方法，其包括如下步骤将阿立哌唑溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性溶液；之后，将所得含药酸性溶液与碱化剂和辅料进行湿法制粒或制备混悬液，得到阿立哌唑制剂；所述的辅料包括抗氧剂。本发明中，所述的阿立哌唑为水难溶性弱碱性活性药物，其用量根据阿立哌唑在制剂中的常规含量选择。若通过湿法制粒工艺制得的固体制剂，阿立哌唑的质量一般为湿法制粒干物料质量的1% 20%，较佳地为2% 15%。若为混悬液，阿立哌唑的质量一般为混悬液质量的O. 01% 1%，较佳地为O. 05% O. 2%。根据需要，除阿立哌唑外，还可 加入其他药物活性成分，制备为阿立哌唑复方制剂。所述的其它活性成分为对阿立哌唑的药效没有不良影响可联合使用的其他活性成分。本发明中，所述的酸化剂是指能使阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的酸性试剂。根据本领域常识，所述的酸化剂应为药学上可接受的，且与阿立哌唑相配伍的试剂。本发明中，所述的配伍是指可共存，无不良影响。所述的酸化剂可为单一的酸化剂，也可为两种以上成分组成的复合酸化剂，可选自各种酸，如无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的一种或多种，较佳地选自盐酸、枸橼酸、苹果酸、乳酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、醋酸和磷酸中的一种或多种，更佳地为盐酸、枸橼酸、乳酸和苹果酸中的一种或多种，最佳地为盐酸，或盐酸与枸橼酸。所述的酸化剂的用量至少为能使阿立哌唑完全溶解的最小量，较佳地为此最小量的I I. 2倍，更佳地为I I. 05倍。所述的最小量是指，在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，某种酸化剂可将阿立哌唑完全溶解的最小量。通过简单的常规方法即可确定该最小量在同一溶剂和含药酸性溶液配制条件下，采用逐渐增大该酸化剂的用量溶解阿立哌唑，刚好完全溶解时，即为最小量。经实验摸索，当酸化剂为盐酸时，盐酸与阿立哌唑的摩尔比值一般为0.9 I. 2，较佳地为O. 95 I. I，更佳地为O. 98 I. 05。当酸化剂为盐酸和枸橼酸时，盐酸和枸橼酸，与阿立哌唑的摩尔比值一般为O. 9 I. 2，较佳地为O. 95 I. 1，更佳地为O. 98 I. 05。本发明中，所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂可为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液，优选水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂根据其对阿立哌唑的溶解性优于水的原则在药剂领域可接受的溶剂中进行选择，较佳地为能与水混溶的有机溶剂，如药剂领域常用的水溶性醇类溶剂，如乙醇、丙二醇、丙三醇、异丙醇和叔丁醇等，优选乙醇、丙二醇和丙三醇中的一种或多种，特别优选乙醇。水与有机溶剂的混合液中，有机溶剂的用量可任意选择。使用乙醇水溶液时，乙醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳为质量百分比60%以上。本发明中对于所述含酸化剂的酸性溶液中的溶剂的用量无特殊要求，以其至少能使阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中，并且能够进行后续的湿法制粒或制备混悬液为准，一般为阿立哌唑质量的2倍以上，较佳地为3 4倍。在加入碱化剂之前还可添加一些其他辅料，如表面活性剂、增溶剂、水溶性载体和崩解剂等中的一种或多种，然后将所得的含药酸性溶液或含药酸性溶液与上述辅料的混合物进行后续步骤，即与碱化剂和辅料进行湿法制粒或制备混悬液。这些辅料可在制备含药酸性溶液时添加也可在制得含药酸性溶液后添加，添加顺序与这些辅料和所述含药酸性溶液的互溶性有关，凡是能够与含药酸性溶液互溶的辅料，即能够使含药酸性溶液保持溶液状态而不形成悬浊液或粘稠液的辅料既可在制备含药酸性溶液时添加也可在制得含药酸性溶液后添加，对于不能与含药酸性溶液互溶的辅料，即添加后会使含药酸性溶液从溶液状态变成悬浊液或粘稠液的辅料通常需在制得含药酸性溶液后添加。一般而言，所述表面活性剂和/或增溶剂既可在含药酸性溶液制备时，也可在制备后添加；所述水溶性载体和/或崩解剂需在制得含药酸性溶液后添加，除了能溶于含药酸性溶液的水溶性载体(如聚乙二醇和羟丙基β环糊精)以外。若在制备含药酸性溶液时添加所述水溶性载体，水溶性载体的量需控制在能保证阿立哌唑完全溶解于含酸化剂的酸性溶液中的量以下，此时加入所述量的水溶性载体后还可以再向该溶液中加入水溶性载体和/或崩解剂，当加入量较大时，所得含药酸性溶液与辅料的混合物可能为悬浊液或粘稠液形式。本发明中优选加入的表面活性剂和/或增溶剂选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的一种或多种，更佳地为聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆和吐温80中的一种或多种。本发明中优选加入的水溶性载体是乳糖、甘露醇、蔗糖、聚乙二醇 (优选聚乙二醇400-8000)、羟丙基β环糊精、β环糊精和麦芽糖醇中的一种或多种，更佳地为乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000、羟丙基β环糊精和蔗糖中的一种或多种。本发明优选加入的崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，更佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的O. 01 2倍，更佳地为O. 02 I倍。所述的水溶性载体的加入量较佳地为阿立哌唑质量的I 10倍。按上述操作加入表面活性剂和/或增溶剂，可增加阿立哌唑在酸性溶液中的溶解度，减少溶剂用量，利于后续制粒步骤的操作。更值得一提的是，按上述操作加入表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种或多种，尤其是水溶性载体可使所得阿立哌唑药物制剂的溶出特性更佳。较佳地，在制备含药酸性溶液时，还可以通过加热(如采用热水浴的方式)，适当升高温度，以利于阿立哌唑的溶解，一般可升温至30°C 85°C。当使用乙醇水溶液时，较佳地升温至30°C 70°C，更佳的为40 65°C。本发明中，所述的碱化剂是指能使碱化剂与含药酸性溶液的混合液的酸性相对于含药酸性溶液的酸性降低的试剂，例如无机强碱(如氢氧化钠或氢氧化钾)，弱酸强碱盐(如碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢二钠)。所述的碱化剂可为单一的碱化剂，也可为两种以上成分组成的复合碱化剂，所述的碱化剂最优选氢氧化钠和/或碳酸钠。根据本领域常识，所述的碱化剂都应为药学上可接受的，且与阿立哌唑相配伍的试剂。所述的碱化剂的量为至少能使碱化剂与含药酸性溶液的混合液的酸性相对于含药酸性溶液的酸性降低的量。为了防止所述碱化剂加入体系后导致体系的PH值局部剧烈提高，所述的碱化剂尤其是无机强碱如氢氧化钠较佳地以含碱化剂的溶液形式加入，所述的碱化剂如碳酸钠以含碱化剂的溶液形式或将其均匀分布于其他辅料后加入。所述含碱化剂的溶液中碱化剂的浓度较佳地为5 20wt%。所述含碱化剂的溶液中的溶剂可为水或水和有机溶剂的混合液。所述的有机溶剂同含药酸性溶液中的有机溶剂。当后续步骤需进行湿法制粒时，所述含药酸性溶液中溶剂的用量以及所述含碱化齐U的溶液中溶剂的用量之和以至少为湿法制粒所需制粒液最小量为准，一般为湿法制粒干物料质量的5 100%，较佳地为10 75%。本发明一较佳实施方式中，采用下述任一种酸化剂和碱化剂的组合类型I :所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱，如盐酸和氢氧化钠。氢氧化钠和盐酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05,更佳地为O. 99 I. 01。此时，为了更好的控制加入碱化剂后体系的酸碱度并提高制剂稳定性，在配制含药酸性溶液后，在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时，加入能在加入碱化剂后起PH缓冲作用的试剂，所述的试剂应为药学上可接受的。所述的试剂可以是有机弱酸如枸橼酸、甘氨酸、酒石酸、苹果酸和醋酸等中的一种或多种，也可以是各类酸式盐如亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠和有机弱酸的共轭碱如枸橼酸钠等中的一种或多种。所述试剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的O. I 4%，更佳地为阿立哌唑质量的O. 5 2%。类型2 :所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸强碱盐，如盐酸和碳酸钠，或盐酸和磷酸氢二钠，优选盐酸和碳酸钠。碳酸钠和盐酸的摩尔比或磷酸氢二钠和盐酸的摩尔比较佳地为O. 75 I. 05，更佳地为O. 90 I. 01。类型3 :所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱，如乳酸和氢氧化钠。氢氧化钠和乳酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05,更佳地为O. 99 I. 01。类型4 :所述的酸化剂为无机强酸和有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱和弱酸强碱盐中的一种或两种。当酸化剂为盐酸和枸橼酸时，所述的碱化剂优选氢氧化钠，或氢氧化钠和碳酸钠组合。当酸化剂为盐酸和枸橼酸，碱化剂为氢氧化钠时，氢氧化钠和酸化剂的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05，更佳地为O. 99 I. 01。当酸化剂为盐酸和枸橼酸，碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠时，碱化剂与酸化剂的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05,更佳地为O. 99 I. 01。本发明中，所述的抗氧剂可按照本领域常识进行选择，可以是但不限于焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫脲、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸、维生素C钠、水溶性有机弱酸、该水溶性有机弱酸的共轭碱、叔丁基对羟基茴香醚、二丁基羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸棕榈 酸酯和没食子酸丙酯等中的一种或多种。所述的水溶性有机弱酸较佳地为枸橼酸、酒石酸和苹果酸中的一种或多种。所述的水溶性有机弱酸的共轭碱较佳地为枸橼酸钠和/或酒石酸钠。其中，所述的抗氧剂较佳地包括能够在酸化剂或碱化剂过量的情况下起缓冲作用的抗氧剂，如亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠和亚硫酸钠等中的一种或多种能够在酸化剂或碱化剂过量的情况下起PH缓冲作用，枸橼酸等水溶性有机弱酸能够在碱化剂过量的情况下起PH缓冲作用。本发明中优选的抗氧剂为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠与所述水溶性有机弱酸的组合，或与所述水溶性有机弱酸和该水溶性有机弱酸的共轭碱的组合。所述的组合优选亚硫酸钠与所述水溶性有机弱酸的组合，或亚硫酸氢钠、所述水溶性有机弱酸和该水溶性有机弱酸的共轭碱的组合，特别优选亚硫酸钠与枸橼酸的组合，或亚硫酸氢钠、枸橼酸和枸橼酸钠的组合。所述抗氧剂较佳地在制得所述含药酸性溶液之后，在加入所述碱化剂之前或在加入碱化剂的同时加入。所述的抗氧剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的O. I 100%。当用湿法制粒制备固体制剂时,所述抗氧剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的O. I 10%，更佳地为阿立哌唑质量的I 5%。当制备混悬液时，所述抗氧剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的10 100%。本发明中，所述的湿法制粒可按照本领域属于湿法制粒范畴的各种制粒方法的常规步骤和条件进行，如挤压制粒(如摇摆机挤压、螺旋挤压和旋转挤压等)、搅拌制粒、流化喷雾制粒和离心喷雾制粒等。优选搅拌制粒和挤压制粒。较佳地按下述方式中的任一种进行具体操作方式(I)将含药酸性溶液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀的混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒等得固体制剂；方式(2)将含药酸性溶液与辅料均匀地混合，之后再与碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合，进行挤压 制粒或搅拌制粒得固体制剂；方式(3)将碱化剂或含碱化剂的溶液和辅料均匀混合，再与含药酸性溶液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒得固体制剂；方式(4)将含药酸性溶液与，1/3以下的辅料，以及碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒得固体制剂。上述方式中，所述的固体制剂可为固体颗粒制剂，也可为片剂(包括阿立哌唑口腔崩解片)、干混悬剂或胶囊剂等其他形式的阿立哌唑固体制剂。本发明中，在用湿法制粒制备阿立哌唑固体颗粒制剂时，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂。在用湿法制粒制备阿立哌唑片剂或胶囊剂时，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如填充剂、崩解剂和润滑剂等。在用湿法制粒制备阿立哌唑干混悬剂时，所述的辅料可选自本领域任何已知的并广泛使用的辅料，如助悬剂和润滑剂。其中，所述的填充剂可为本领域中此类制剂常规使用的填充剂，较佳地为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖、和麦芽糖醇中的一种或多种。所述的崩解剂可为本领域中此类制剂常规使用的崩解剂，较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。所述的润滑剂可为本领域中此类制剂常规使用的润滑剂，较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种。所述的助悬剂可为本领域中此类制剂常规使用的助悬剂，较佳地选自黄原胶、阿拉伯胶、聚维酮、西黄耆胶、海藻酸钠、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和硅皂土等中的一种或多种。所述的辅料的含量可按照本领域常规知识进行选择，其中所述填充剂与前述水溶性载体的用量之和较佳地为阿立哌唑药物制剂质量的70 90%，即若在加入碱化剂之前不添加水溶性载体，则所述填充剂的用量为70 90%，若添加水溶性载体，则所述水溶性载体与所述填充剂之间只要满足两者之和为70 90%即可。所述崩解剂的总用量较佳地为阿立哌唑药物制剂质量的I 10%，此处所述崩解剂的总用量为湿法制粒的辅料中崩解剂的用量以及在加入碱化剂之前所添加的崩解剂的用量之和。所述润滑剂的用量较佳地为阿立哌唑药物制剂质量的O. 2 3%。所述助悬剂的用量较佳地为干混悬剂质量的85 95%。在本发明一较佳的实施方式中，在用湿法制粒制备阿立哌唑固体颗粒制剂、片剂或胶囊剂时按下述步骤进行(I)将阿立哌唑溶于含盐酸的乙醇水溶液中，制得含药酸性溶液；(2)加入水溶性载体、抗氧剂和碱化剂得混合物，水溶性载体和抗氧剂在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时进行添加；(3)将所述混合物与所述辅料进行湿法制粒得固体颗粒制剂，或进行湿法制粒并压片得片剂，或湿法制粒并装胶囊得胶囊剂；其中，碱化剂为氢氧化钠和/或碳酸钠；当所述碱化剂为氢氧化钠时，所述碱化剂以氢氧化钠水溶液的形式添加；盐酸与阿立哌唑的摩尔比为O. 95 I. I，较佳地为I. O I. 05 ;碱化剂与盐酸的摩尔比为O. 99 I. 02。步骤(I)中，所述的含药酸性溶液中还包括表面活性剂和/或增溶剂，所述表面活性剂和/或增溶剂较佳地为聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80和聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种；所述表面活性剂和/或增溶剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O. 02 I倍；所述含药酸性溶液中乙醇的浓度较佳地为70wt%以上，更佳地为80wt以上；所述的含药酸性溶液中还包括水溶性载体聚乙二醇6000和羟丙基β环糊精。步骤(2)中，所述的混合物中还包括崩解剂，所述崩解剂在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时进行添加；所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠和/或交联聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O. 6 O. 72倍；所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、聚乙二醇6000和羟丙基β环糊精中的一种或多种；所述水溶性载体的用量较佳地为阿立哌唑质量的2 6倍；所述抗氧剂较佳地为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C钠、L-半胱氨酸和硫代硫酸钠中的一种或多种；所述抗氧剂的用量较佳地为阿立哌唑质 量的I 10%，更佳地为I 5% ;所述氢氧化钠水溶液的浓度为10 20wt% ;所述崩解齐U、抗氧剂以及水溶性载体的添加顺序无特殊要求；当碱化剂为氢氧化钠时，在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时较佳地还添加枸橼酸、甘氨酸和苹果酸中的一种或多种，添加量较佳地为阿立哌唑质量的O. 5 2%。步骤(3)中，所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的一种或多种，所述的填充剂与所述水溶性载体的总用量为阿立哌唑固体颗粒制剂、片剂或胶囊剂质量的80 90% ;所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种，用量较佳地为阿立哌唑片剂或胶囊剂质量的I 10% ;所述的润滑剂较佳地为胶态二氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的一种或多种，用量较佳地为阿立哌唑片剂或胶囊剂质量的O. 5 3%。在本发明一较佳的实施方式中，在用湿法制粒制备阿立哌唑干混悬剂时按下述步骤进行(1)将阿立哌唑溶于含盐酸的乙醇水溶液中，制得含药酸性溶液；(2)加入水溶性载体、抗氧剂和碱化剂得混合物，水溶性载体和抗氧剂在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时进行添加；(3)将混合物与所述辅料进行湿法制粒后得阿立哌唑干混悬剂；其中，碱化剂为氢氧化钠和/或碳酸钠；当所述碱化剂为氢氧化钠时，所述碱化剂以氢氧化钠水溶液的形式添加；盐酸与阿立哌唑的摩尔比为O. 95 I. I，较佳地为I. O I. 05 ;碱化剂与盐酸的摩尔比为O. 99 I. 02。其中步骤⑴和⑵同前所述，步骤(3)中所述的助悬剂较佳地选自黄原胶、甘露醇和羟丙甲纤维素中的一种或多种；所述助悬剂的用量较佳地为干混悬剂质量的90 96% ;所述润滑剂的用量较佳地为干混悬剂质量的O. 2 O. 5%。本发明中，在制备混悬液时可根据现有技术选择辅料，所述的辅料包括5 25%的助悬剂、O O. 5%的润湿剂、O O. 3%的防腐剂、O 3%的矫味剂和溶剂，百分比为相对于混悬液质量的百分比。所述的助悬剂较佳地选自黄原胶、阿拉伯胶、聚维酮、西黄耆胶、海藻酸钠、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和硅皂土等中的一种或多种；所述润湿剂较佳地选自吐温80、聚氧乙烯脂肪醇醚(苄泽)、聚氧乙烯脂肪酸(卖泽)、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠等中的一种或多种。所述的溶剂通常为水或水与醇的混合溶液，所述的醇一般为丙二醇、苯甲醇和乙醇中的一种或多种。所述溶剂的用量为补足混悬液的重量百分比至100%。所述的混悬液中还可包括防腐剂和/或矫味剂，防腐剂较佳地选自苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯丙酯、羟苯丙酯钠、羟苯甲酯、羟苯甲酯钠和山梨酸等中的一种或多种，所述的矫味剂较佳地选自阿司帕坦、甜菊素和香精等中的一种或多种。本发明中，所述的制备混悬液的方法是将含药酸性溶液与辅料和碱化剂混合，较佳地按下述方式中的任一种进行具体操作方式(I)将含药酸性溶液与，碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合，再与助悬剂溶液混合；方式(2)将含药酸性溶液与水溶性载体和/或崩解剂均匀地混合，之后再与碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合，再与助悬剂溶液混合；方式(3)将含药酸性溶液与水溶性载体和/或崩解剂，以及助悬剂溶液混合，再加入碱化剂或含碱化剂的溶液均匀地混合；其中所述的助悬剂溶液为将所述助悬剂与混悬液中其他辅料混合后得到的溶液。在制备过程中也可采用本领域制备混悬液的常规步骤，如通过胶体磨、均质机等设备进行分散处理。
在本发明一较佳的实施方式中，在制备混悬液时按下述步骤进行(1)将阿立哌唑溶于含酸化剂的溶剂中，制得含药酸性溶液；(2)加入所述水溶性载体、所述抗氧剂和所述碱化剂得混合物，水溶性载体和抗氧剂在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时进行添加；(3)将混合物与所述助悬剂溶液混合；其中，所述碱化剂为氢氧化钠，所述氢氧化钠以浓度为5 20 〖％的氢氧化钠水溶液的形式添加；所述酸化剂为盐酸和/或乳酸，盐酸与阿立哌唑的摩尔比较佳地为I. O I. I，乳酸与阿立哌唑的摩尔比为一般为I. 8 2. 5，较佳为2 2. I ;所述碱化剂与盐酸的摩尔比为O. 99 I. 02 ;步骤(I)中所述含药酸性溶液中溶剂为下述醇中的一种或多种，或下述醇的水溶液中的一种或多种乙醇、丙二醇、丙三醇和苯甲醇。其中，步骤⑴中所述的含药酸性溶液中较佳地还包括表面活性剂和/或增溶剂，所述表面活性剂和/或增溶剂较佳地为聚维酮、吐温80和泊洛沙姆中的一种或多种；所述表面活性剂和/或增溶剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O. 25 2. 5倍；所述醇的水溶液中醇的浓度较佳地为70wt%以上；所述的含药酸性溶液中较佳地还包括水溶性载体聚乙二醇6000 ;步骤(2)中，所述的水溶性载体较佳地为蔗糖、甘露醇和聚乙二醇6000中的一种或多种；所述水溶性载体的总用量较佳地为阿立哌唑质量的7 10倍；所述抗氧剂较佳地为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C钠、L-半胱氨酸和硫代硫酸钠中的一种或多种；所述抗氧剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的10 100% ;步骤(3)中，所述的助悬剂较佳地为黄原胶、羟丙甲纤维素、蔗糖和羧甲基纤维素钠中的一种或多种；所述助悬剂的用量较佳地为混悬液质量的I 15. 5%。在本发明中的制备方法中，能够通过调节处方配比和操作条件控制阿立哌唑的粒径大小，所述处方配比尤其是指配制含药酸性溶液的溶剂配比，以及在加入碱化剂前，在含药酸性溶液中加入的固体分散体的水溶性载体和其他试剂的品种和配比。在操作时的搅拌速度和碱化剂的加入方式等也影响制剂中阿立哌唑的粒径大小。因此本发明的制备方法可以根据需要来调节制剂中阿立哌唑的粒径，也为保证和控制制剂溶出特性提供了有效的方法。当本发明的溶剂为乙醇水溶液时，该溶剂浓度影响粒径的大小，当浓度达到95%时粒径为最小。阿立哌唑粒径与搅拌速度之间有下述规律粒径随着搅拌速度的升高呈现升高的趋势。当在含药酸性溶液中添加表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的一种时，粒径随所述辅料的添加量的升高而减小。当在含药酸性溶液中添加表面活性剂、增溶剂和水溶性载体中的两种以上时，在其中一种辅料的添加量不变的情况下，粒径随其他辅料添加量的升高而减小。在阿立哌唑乳糖为I : 6和阿立哌唑吐温_80(或泊洛沙姆或十二烷基硫酸钠)为I : O. 2时，加入吐温-80减小粒径的效果优于加入泊洛沙姆，而泊洛沙姆优于十二烷基硫酸钠。当在含药酸性溶液中添加甘露醇、乳糖、麦芽糖醇和蔗糖中的一种时，粒径随所述辅料的添加量的升高而减小。进一步的，本发明提供了一种由上述方法制得的阿立哌唑药物制剂。本发明中，上述各优选条件，可在符合本领域常识的基础上任意组合， 即可得本发明各较佳实例。本发明中，所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于(I)本发明的制备方法得到的阿立哌唑药物制剂中有关物质的量能够显著降低，溶出特性和稳定性好，生物利用度高，个体差异小。(2)本发明的制备方法将难溶性的阿立哌唑高度分散于合适的辅料，改变了微晶的表面性质，提高了难溶性药物的润湿性和含量均匀度。(3)本发明的制备方法将难溶性药物的微晶、分散等过程与制粒融合在一起，操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产。(4)本发明的制备方法消除了原料药形态对制剂质量的影响，避免了预处理阿立哌唑所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷。
具体实施例方式下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。下述实施例中，剂型规格以阿立哌唑含量计，如5mg/片，是指每片中含阿立哌唑5mg。用量单位为克，百分比为质量百分比。在含药酸性溶液中加入水溶性辅料和碱化剂时的搅拌线速度不注明的是指160米/分。实施例中含药酸性溶液溶剂指制备得到的含药酸性溶液中的溶剂，溶剂指在制备药物制剂时加入的全部溶剂。以实施例I为例，其含药酸性溶液的制备工艺为聚维酮、15. 2g无水乙醇、10%盐酸水溶液4. 3g和阿立哌唑5g搅拌配制成含药酸性溶液。该含药酸性溶液的溶剂为乙醇水溶液，该乙醇水溶液的质量为15. 2g无水乙醇+3. 87g水(4. 3-4. 3*10% ) = 19. Igo 该乙醇水溶液的浓度为(15. 2/19. I)*100%= 80%。所述溶剂的质量为19. 2g含药酸性溶液的溶剂+氢氧化钠水溶液中的水(2. 36-2. 36*20% )=19. 2+1. 888 = 21. 0g，溶剂的浓度为(15. 2/21)*100%= 72%。下文中[I]为阿立哌唑占湿法制粒干物料质量的百分比。[2]为溶剂占湿法制粒干物料质量的百分比。[3]为阿立哌唑占混悬液质量的百分比。
权利要求
1.ー种阿立哌唑药物制剂的制备方法，其特征在于其包括如下步骤将阿立哌唑溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性溶液；之后，将所得含药酸性溶液与碱化剂和辅料进行湿法制粒或制备混悬液，得到阿立哌唑药物制剂；所述的辅料包括抗氧剂。
2.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的抗氧剂为焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫脲、硫代硫酸钠、L-半胱氨酸和维生素C钠、水溶性有机弱酸、该水溶性有机弱酸的共轭碱、叔丁基对羟基茴香醚、ニ丁基羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯和没食子酸丙酯中的ー种或多种；所述的水溶性有机弱酸较佳地为枸櫞酸、酒石酸和苹果酸中的ー种或多种；所述的水溶性有机弱酸的共轭碱较佳地为枸櫞酸钠和/或酒石酸钠； 其中，所述的抗氧剂优选为亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠或硫代硫酸钠与所述水溶性有机弱酸，或与所述水溶性有机弱酸和该水溶性有机弱酸的共轭碱的组合；所述的组合优选亚硫酸钠与所述水溶性有机弱酸的组合，或亚硫酸氢钠、所述水溶性有机弱酸和该水溶性有机弱酸的共轭碱的组合，特别优选亚硫酸钠与枸櫞酸的组合，或亚硫酸氢钠、枸橼酸和枸櫞酸钠的组合。
3.如权利要求I或2所述的制备方法，其特征在于所述抗氧剂在制得所述含药酸性溶液之后，在加入所述碱化剂之前或在加入碱化剂的同时加入，所述抗氧剂的加入量为阿立哌唑质量的O. I 100% ;当进行湿法制粒时，所述抗氧剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的O. I 10%，更佳地为阿立哌唑质量的I 5% ;当制备混悬液时，所述抗氧剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的10 100%。
4.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的酸化剂为无机强酸、无机中强酸和有机弱酸中的ー种或多种，较佳地选自盐酸、枸櫞酸、苹果酸、乳酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、富马酸、琥珀酸、马来酸、醋酸和磷酸中的ー种或多种；更佳地为盐酸、枸櫞酸、乳酸和苹果酸中的ー种或多种，最佳地为盐酸，或盐酸与枸櫞酸；所述酸化剂的用量为能使阿立哌唑完全溶解的最小量的I I. 2倍，更佳地为I I. 05倍。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于当酸化剂为盐酸时，盐酸与阿立哌唑的摩尔比值为O. 9 I. 2，较佳地为O. 95 I. 1，更佳地为O. 98 I. 05 ;当酸化剂为盐酸和枸櫞酸时，盐酸和枸櫞酸，与阿立哌唑的摩尔比值为O. 9 I. 2，较佳地为O. 95 I. 1，更佳地为O. 98 I. 05。
6.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为有机溶剂、或水和有机溶剂的混合液；所述的有机溶剂为对阿立哌唑的溶解性优于水的药剂领域可接受的溶剤；所述的有机溶剂较佳地为こ醇、丙ニ醇、丙三醇、异丙醇和叔丁醇中的ー种或多种；所述含酸化剂的酸性溶液中溶剂的用量为阿立哌唑质量的2倍以上，较佳地为3 4倍。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述的含酸化剂的酸性溶液中的溶剂为こ醇水溶液，其中こ醇的浓度较佳地为质量百分比40%以上，更佳地为质量百分比60%以上。
8.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于在加入碱化剂之前还添加表面活性剤、增溶剂、水溶性载体和崩解剂中的ー种或多种；所述的表面活性剂和/或增溶剂较佳地选自聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚氧こ烯蓖麻油、吐温80和硬脂酸聚烃氧40酯中的ー种或多种；所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、蔗糖、聚こニ醇、羟丙基β环糊精、β环糊精和麦芽糖醇中的ー种或多种，所述的聚こニ醇较佳地为聚こニ醇400-8000 ;所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚こ烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的ー种或多种。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述表面活性剤、所述增溶剂、聚こニ醇和羟丙基β环糊精在制备所述含药酸性溶液时或在制得所述含药酸性溶液后添加；所述水溶性载体和/或崩解剂除聚こニ醇和羟丙基β环糊精以外，在制得所述含药酸性溶液后添加。
10.如权利要求8或9所述的制备方法，其特征在于所述的表面活性剂和/或增溶剂的加入量为阿立哌唑质量的O. 01 2倍，更佳地为O. 02 I倍；所述的水溶性载体的加入量为阿立哌唑质量的I 10倍。
11.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于在制备含药酸性溶液吋，升温至30°C 85°C ;当所述含药酸性溶液中的溶剂为こ醇水溶液时，较佳地升温至30°C 70°C，更佳地为40 65°C。
12.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于所述的碱化剂为无机强碱和/或弱酸强碱盐，所述的无机强碱较佳地为氢氧化钠和/或氢氧化钾，所述的弱酸强碱盐较佳地为碳酸钠、碳酸钾和磷酸氢ニ钠中的ー种或多种，所述的碱化剂较佳地为氢氧化钠和/或碳酸钠。
13.如权利要求I或12所述的制备方法，其特征在于所述碱化剂以含所述碱化剂的溶液的形式加入，所述含碱化剂的溶液中所述碱化剂的浓度较佳地为5 20wt% ;所述含碱化剂的溶液中的溶剂为水或水和有机溶剂的混合液；所述的有机溶剂同权利要求6中所述的有机溶剤。
14.如权利要求13所述的制备方法，其特征在于当后续步骤需进行湿法制粒时，所述含药酸性溶液中溶剂的用量以及所述含碱化剂的溶液中溶剂的用量之和为湿法制粒干物料质量的5 100%，较佳地为10 75%。
15.如权利要求4、5和12-14中任一项所述的制备方法，其特征在于所述酸化剂和所述碱化剂的组合为下述类型中的任ー种 类型I :所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为无机强碱；较佳地为盐酸和氢氧化钠的组合，氢氧化钠和盐酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05，更佳地为O. 99 I. 01 ; 类型2 :所述的酸化剂为无机强酸，所述的碱化剂为弱酸强碱盐，较佳地为盐酸和碳酸钠的组合，或盐酸和磷酸氢ニ钠的组合；碳酸钠和盐酸的摩尔比，或磷酸氢ニ钠和盐酸的摩尔比较佳地为O. 75 I. 05，更佳地为O. 90 I. 01 ; 类型3 :所述的酸化剂为有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱，较佳地为乳酸和氢氧化钠的组合，氢氧化钠和乳酸的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05，更佳地为O. 99 I. 01 ; 类型4 :所述的酸化剂为无机强酸和有机弱酸，所述的碱化剂为无机强碱和弱酸强碱盐中的ー种或两种；较佳地酸化剂为盐酸和枸櫞酸，碱化剂为氢氧化钠，或氢氧化钠和碳酸钠组合；当酸化剂为盐酸和枸櫞酸，碱化剂为氢氧化钠时，氢氧化钠和酸化剂的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05,更佳地为O. 99 I. 01 ;当酸化剂为盐酸和枸櫞酸,碱化剂为氢氧化钠和碳酸钠时，碱化剂与酸化剂的摩尔比较佳地为O. 95 I. 05，更佳地为O. 99 I. 01。
16.如权利要求15所述的制备方法，其特征在于类型I中，在配制含药酸性溶液后，在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时，加入下述试剂中的ー种或多种有机弱酸、酸式盐和有机弱酸的共轭碱，所述有机弱酸较佳地为枸櫞酸、甘氨酸、酒石酸、苹果酸和醋酸中的ー种或多种，所述酸式盐为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、磷酸ニ氢钠和磷酸氢ニ钠中的ー种或多种，所述有机弱酸的共轭碱较佳地为枸櫞酸钠；所述试剂的加入量较佳地为阿立哌唑质量的O. I 4%，更佳地为阿立哌唑质量的O. 5 2%。
17.如权利要求I所述的制备方法，其特征在于在湿法制粒时，阿立哌唑的质量为湿法制粒干物料质量的1% 20%，较佳地为2% 15% ;在制备混悬液时，阿立哌唑的质量为混悬液质量的O. 01 % I %，较佳地为O. 05 % O. 2 %。
18.如权利要求I 17中任一项所述的制备方法，其特征在于所述的湿法制粒按下述方式中的任一种进行具体操作 方式(I)将所述含药酸性溶液与，所述碱化剂或所述含碱化剂的溶液均匀地混合，得制粒液，之后再将该制粒液与辅料进行挤压制粒、搅拌制粒、流化喷雾制粒或离心喷雾制粒，制备阿立哌唑固体制剂； 方式(2)将所述含药酸性溶液与所述辅料均匀地混合，之后再与所述碱化剂或含所述碱化剂的溶液均匀地混合，进行挤压制粒或搅拌制粒，制备阿立哌唑固体制剂； 方式(3)将所述碱化剂或含所述碱化剂的溶液和所述辅料均匀混合，再与所述含药酸性溶液均匀混合，进行挤压制粒或搅拌制粒，制备阿立哌唑固体制剂； 方式(4)将所述含药酸性溶液与，1/3以下的所述辅料，以及所述碱化剂或含所述碱化剂的溶液均匀地混合之后再与剩余辅料混合进行挤压制粒或搅拌制粒，制备阿立哌唑固体制剂； 所述的固体制剂为固体颗粒制剂、片剂、干混悬剂或胶囊剂。
19.如权利要求18所述的制备方法，其特征在于所述固体制剂为固体颗粒制剂时，所述的辅料为填充剂；所述固体制剂为片剂或胶囊剂吋，所述的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂；所述制剂为干混悬剂时，所述的辅料为助悬剂和润滑剂；所述的填充剂较佳地为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、蔗糖和麦芽糖醇中的ー种或多种；所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚こ烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的ー种或多种；所述的润滑剂较佳地为胶态ニ氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的ー种或多种；所述的助悬剂较佳地为黄原胶、阿拉伯胶、聚维酮、西黄耆胶、海藻酸钠、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和硅皂土中的ー种或多种。
20.如权利要求18或19所述的制备方法，其特征在于所述固体制剂中，所述填充剂与所述水溶性载体的用量之和为阿立哌唑固体制剂质量的70 90% ;所述崩解剂的总用量为阿立哌唑固体制剂质量的I 10% ;所述润滑剂的用量为阿立哌唑固体制剂质量的O.2 3% ;所述助悬剂的用量为干混悬剂质量的85 95%。
21.如权利要求18-20中任一项所述的制备方法，其特征在于在用湿法制粒制备固体颗粒制剂、干混悬剂、片剂或胶囊剂时按下述步骤进行(I)将阿立哌唑溶于含盐酸的こ醇水溶液中，制得含药酸性溶液；(2)加入所述水溶性载体、所述抗氧剂和所述碱化剂得混合物，所述水溶性载体和所述抗氧剂在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时进行添加；(3)将所述混合物与所述辅料进行湿法制粒得固体颗粒制剂，或湿法制粒并压片得片剂，或湿法制粒并装胶囊得胶囊剂；或将所述混合物与所述辅料进行湿法制粒得阿立哌唑干混悬剂；其中，所述碱化剂为氢氧化钠和/或碳酸钠；当所述碱化剂为氢氧化钠时，所述氢氧化钠以氢氧化钠水溶液的形式添加；盐酸与阿立哌唑的摩尔比为O. 95 I. 1，较佳地为I.O I. 05 ;所述碱化剂与盐酸的摩尔比为O. 99 I. 02。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中，所述的含药酸性溶液中还包括表面活性剂和/或增溶剂，所述表面活性剂和/或增溶剂较佳地为聚维酮、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、吐温80和聚氧こ烯蓖麻油中的ー种或多种；所述表面活性剂和/或增溶剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O. 02 I倍；所述含药酸性溶液中こ醇的浓度较佳地为70wt%以上，更佳地为SOwt以上；所述的含药酸性溶液中还包括水溶性载体聚こニ醇6000和/或羟丙基β环糊精；步骤(2)中，所述的混合物中还包括崩解剂，所述崩解剂在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时进行添加；所述的崩解剂较佳地为羧甲淀粉钠和/或交联聚こ烯吡咯烷酮；所述崩解剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O. 6 O. 72倍；所述的水溶性载体较佳地为乳糖、甘露醇、聚こニ醇6000和羟丙基β环糊精中的ー种或多种；所述水溶性载体的用量较佳地为阿立哌唑质量的2 6倍；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C钠、L-半胱氨酸和硫代硫酸钠中的ー种或多种；所述抗氧剂的用量为阿立哌唑质量的I 10%，较佳地为I 5% ;所述氢氧化钠水溶液的浓度为10 20wt% ;当碱化剂为氢氧化钠时，在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时较佳地添加枸櫞酸、甘氨酸和苹果酸中的ー种或多种，添加量较佳地为阿立哌唑质量的O. 5 2%。
23.如权利要求21和22的制备方法，其特征在干步骤(3)中，制备固体颗粒制剂、片剂或胶囊剂时，所述的填充剂为乳糖、微晶纤维素、淀粉和甘露醇中的ー种或多种，所述的填充剂与步骤(I)中所述水溶性载体以及步骤(2)中所述水溶性载体的总用量为阿立哌唑固体颗粒制剂、片剂或胶囊剂质量的80 90% ;所述的崩解剂为羧甲淀粉钠、羟丙纤维素、交联聚こ烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠中的ー种或多种，用量为阿立哌唑片剂或胶囊剂质量的I 10% ;所述的润滑剂为胶态ニ氧化硅、硬脂酸富马酸钠、滑石粉和硬脂酸镁中的ー种或多种，用量为阿立哌唑片剂或胶囊剂质量的O. 5 3% ;制备干混悬剂时，所述的助悬剂选自黄原胶、甘露醇和羟丙甲纤维素中的ー种或多种；所述润滑剂为胶态ニ氧化硅；所述助悬剂的用量为干混悬剂质量的90 96%;所述润滑剂的用量为干混悬剂质量的.O.2 O. 5%。
24.如权利要求1-17中任一项所述的制备方法，其特征在于制备混悬液时，所述的辅料包括5 25%的助悬剂、O O. 5%的润湿剂、O O. 3%的防腐剤、O 3%的矫味剂和溶剤，溶剂的用量为补足混悬液的重量百分比至100%，百分比为相对于混悬液质量的百分比。
25.如权利要求24所述的制备方法，其特征在于所述的助悬剂选自黄原胶、阿拉伯胶、聚维酮、西黄耆胶、海藻酸钠、丙三醇、蔗糖、甘露醇、山梨醇、甲基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠和硅皂土中的ー种或多种；所述润湿剂选自吐温80、聚氧こ烯脂肪醇醚、聚氧こ烯脂肪酸、泊洛沙姆和十二烷基硫酸钠中的ー种或多种；所述的溶剂为水或水与醇的混合溶液，所述的醇较佳地为丙ニ醇、苯甲醇和こ醇中的ー种或多种；所述的防腐剂选自苯甲酸、苯甲酸钠、羟苯丙酷、羟苯丙酯钠、羟苯甲酷、羟苯甲酯钠和山梨酸中的ー种或多种；所述的矫味剂选自阿司帕坦、甜菊素和香精中的ー种或多种。
26.如权利要求24或25所述的制备方法，其特征在于所述的制备混悬液的方法按下述方式中的任一种进行具体操作方式(I)将含药酸性溶液与，所述碱化剂或含所述碱化剂的溶液均匀地混合，再与助悬剂溶液混合；方式(2)将含药酸性溶液与所述水溶性载体和/或崩解剂均匀地混合，之后再与所述碱化剂或含所述碱化剂的溶液均匀地混合，再与助悬剂溶液混合；方式(3)将含药酸性溶液与所述水溶性载体和/或崩解剂，以及助悬剂溶液混合，再加入所述碱化剂或含所述碱化剂的溶液均匀地混合；其中所述的助悬剂溶液为将所述助悬剂与混悬液中其他辅料混合后得到的溶液；在制备混悬液的过程中较佳地通过胶体磨或均质机进行分散处理。
27.如权利要求24-26中任一项所述的制备方法，其特征在于在制备混悬液时按下述步骤进行(I)将阿立哌唑溶于含酸化剂的溶剂中，制得含药酸性溶液；(2)加入所述水溶性载体、所述抗氧剂和所述碱化剂得混合物，水溶性载体和抗氧剂在加入碱化剂之前或在加入碱化剂的同时进行添加；(3)将混合物与所述助悬剂溶液混合；其中，所述碱化剂为氢氧化钠，所述氢氧化钠以浓度为5 20wt%的氢氧化钠水溶液的形式添加；所述酸化剂为盐酸和/或乳酸，盐酸与阿立哌唑的摩尔比较佳地为I. O I. I，乳酸与阿立哌唑的摩尔比为ー般为1.8 2. 5，较佳为2 2. I ;所述碱化剂与盐酸的摩尔比为O. 99 1.02 ;步骤(I)中所述含药酸性溶液中溶剂为下述醇中的ー种或多种，或下述醇的水溶液中的ー种或多种こ醇、丙ニ醇、丙三醇和苯甲醇。
28.如权利要求27所述的制备方法，其特征在于步骤(I)中所述的含药酸性溶液中还包括表面活性剂和/或增溶剂，所述表面活性剂和/或增溶剂较佳地为聚维酮、吐温80和泊洛沙姆中的ー种或多种；所述表面活性剂和/或增溶剂的用量较佳地为阿立哌唑质量的O. 25 2. 5倍；所述醇的水溶液中醇的浓度为70wt%以上；所述的含药酸性溶液中还包括水溶性载体聚こニ醇6000 ;步骤(2)中，所述的水溶性载体较佳地为蔗糖、甘露醇和聚こニ醇6000中的ー种或多种；所述水溶性载体的用量较佳地为阿立哌唑质量的7 10倍；所述抗氧剂为亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、维生素C钠、L-半胱氨酸和硫代硫酸钠中的一种或多种；所述抗氧剂的用量为阿立哌唑质量的10 100% ;步骤(3)中，所述的助悬剂为黄原胶、羟丙甲纤维素、蔗糖和羧甲基纤维素钠中的ー种或多种；所述助悬剂的用量为混悬液质量的I 15. 5%。
29.由权利要求1-28中任一项所述的制备方法制得的阿立哌唑药物制剂。
全文摘要
本发明提供了一种阿立哌唑药物制剂的制备方法，其包括如下步骤将阿立哌唑溶于含酸化剂的酸性溶液中，制得含药酸性溶液；之后，将所得含药酸性溶液与碱化剂和辅料进行湿法制粒或制备混悬液，得到阿立哌唑药物制剂；所述的辅料包括抗氧剂。本发明还提供了由该方法制得的阿立哌唑药物制剂。本发明的制备方法得到的阿立哌唑药物制剂中有关物质的量能够显著降低，溶出特性和稳定性好，生物利用度高，个体差异小，提高了难溶性药物的润湿性和含量均匀度。本发明的方法操作简便、成本低，无需特殊设备，易应用于工业化生产，尤其是该方法消除了原料药形态对制剂质量的影响，避免了预处理阿立哌唑所带来的污染严重、损耗大和安全隐患严重的缺陷。
文档编号A61K9/10GK102846543SQ20121023515
公开日2013年1月2日 申请日期2012年6月26日 优先权日2011年6月27日
发明者郑斯骥, 刘潇怡, 傅麟勇, 谭波, 周敏 申请人:上海中西制药有限公司