专利名称：注射用顺苯磺阿曲库铵的制作方法
技术领域：
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明涉及一种注射用顺苯磺阿曲库铵及其制备方法。背 景技术
顺苯磺酸阿曲库铵是新型苄异喹啉类中效非去极化肌松药，是阿曲库铵10种同分异构体的一种，具有与阿曲库铵相似的肌松效应、代谢过程和维库溴铵的优点。顺苯磺阿曲库铵是苯磺酸阿曲库铵单一异构体，具有与苯磺酸阿曲库铵相似的肌松效应和代谢方式，但其肌松作用强度约为阿曲库铵的3倍，且不释放组胺，心血管反应小，是较为理想的中时效非去极化肌松药。顺苯横酸阿曲库铵(Cisatracurium Besilate)的化学名称为(IR，I’R，2R，2’R)-2, 2’-[I, 5_戍二基双[氧(3_氧-3,1-丙二基)]]双[I-(3,4-二甲氧基苯基)甲基]-I，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-甲基异喹啉]二苯磺酸盐，分子式=C65H82N2O18S2，分子量1243. 49。顺苯磺阿曲库铵文献报道的合成路线是以消旋四氢罂粟碱为起始物，经拆分得到R-四氢罂粟碱，然后1，5_戊撑二丙稀酸酯反应得到(lR，l’R)-2，2’-(3，ll-二氧代-4，10-二氧杂-1，13-亚十三基)-双[12，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-I-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐，最后与苯磺酸甲酯反应，产物经柱层析得(1R，1’R，2R，2’R)-苯磺酸阿曲库铵。该路线合成顺苯磺阿曲库铵的关键在于R-四氢罂粟碱的光学纯度和最后一步(IR, I，R)-2, 2，-(3,11- _-氧代 ~4,10- _.氧杂-1,13-亚十二基)_ 双[12,3,4-四氧-6，7-二甲氧基-l-(3，4-二甲氧基)苄基]异喹啉草酸盐与苯磺酸甲酯反应的选择性。该路线的生产成本高,反应收率低,污染较大。Derek A hill 等在专利 W092/00965、US5453510 和 US5556987 中描述了一种顺苯磺酸阿曲库铵的制备方法。但其使用的中间体R-四氢罂粟碱-N-乙酰-L-亮氨酸盐手性纯度不高，异构体亦会同R-四氢罂粟碱进行一些列类似反应产生杂质进入到产品中，该专利中没有明确地指出从产品中分离这些杂质的方法，所得到的顺苯磺酸阿曲库铵的质量差，且收率差。ARAD, oded等在WO 2009/057086A1报道了一种不使用柱层析精制来获取顺苯磺
酸阿曲库铵的方法，其方法为了增加产品的稳定性将苯磺酸根置换为四氟硼酸根，进行多次的重结晶后再用交换树脂将四氟硼酸根转换为苯磺酸根。虽然方法不使用柱层析步骤，但这种方法需要多次重结晶而耗费大，收率低，工业化难度大。因此，本领域中需要一种新的制备顺苯磺阿曲库铵的方法，特别是制备注射用顺苯磺阿曲库铵的方法。

发明内容
本发明提供了一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法，具体地，其包括以下步骤(1)将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物I ;
(2)将所述产物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2 ;
(3)将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3 ；
(4)将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4 ；
(5)向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤， 用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5 ;以及
(6)对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节PH为3. 5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。在进一步的实施方式中，所述步骤(4)中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20 :1)。在进一步的实施方式中，所述步骤(6)中使用的洗脱液为二氯甲烷甲醇(9 1)。在进一步的实施方式中，所述方法还包括将获得的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂的步骤。本发明还提供了根据上述制备方法获得的注射用顺苯磺阿曲库铵。本发明提供了一种注射用顺苯磺阿曲库铵，其通过以下步骤制备得到
(1)将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物I ;
(2)将所述产物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2 ；
(3)将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3 ；
(4)将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4 ；
(5)向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5 ；
(6)对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节PH为3. 5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵；以及
(7)将制得的固体的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂。在进一步的实施方式中，所述步骤(4)中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20 :1)。在进一步的实施方式中，所述步骤(6)中使用的洗脱液为二氯甲烷甲醇(9:1)。以下实施例仅是用于说明本发明的代表性的实施方式，本发明的保护范围不限于此。
实施例实施例I :R_四氢罂粟碱盐的合成 该步骤的反应式为
权利要求
1.一种注射用顺苯磺阿曲库铵，其通过以下步骤制备得到 (1)将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物I ; (2)将所述产物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2 ; (3)将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3 ； (4)将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4 ； (5)向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5 ; (6)对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节PH为3. 5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵；以及 (7)将制得的固体的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂。
2.根据权利要求I所述的注射用顺苯磺阿曲库铵，其特征在于，所述步骤(4)中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20 :1)。
3.根据权利要求I所述的注射用顺苯磺阿曲库铵，其特征在于，所述步骤(6)中使用的洗脱液为二氯甲烷甲醇(9:1)。
4.一种制备顺苯磺阿曲库铵的方法，其包括以下步骤 (1)将四氢罂粟碱盐酸盐溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，甲苯提取所得混合液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得产物I ; (2)将所述产物I溶于甲醇中，加入N-乙酰-L-亮氨酸回流反应30分钟，冷却至室温后加入乙醚，放置析晶，过滤，浓缩滤液至干得到白色固体产物2 ； (3)将所述产物2溶于水中，用NaOH溶液调节至pH值10左右，加入甲苯萃取，合并甲苯层，减压蒸除溶剂得黄色油状的产物3 ； (4)将所述产物3与丙烯酸戊二酯和冰醋酸混合，搅拌升温反应，反应完毕后加甲苯搅拌并浓缩，浓缩物过硅胶柱，洗脱，收集第一点的洗脱液，浓缩得浅黄色油状产物4 ； (5)向所述产物4中加入苯磺酸甲酯，室温搅拌过夜，反应液加入甲苯和水，搅拌10分钟，将反应液转移至分液漏斗中，分取水层，甲苯层用水洗涤，合并水层，水层用甲苯洗涤，用二氯甲烷萃取三次，蒸除溶剂后搅拌下滴加至无水乙醚中，析出固体，过滤，无水乙醚洗涤，真空干燥，得白色固体产物5 ;以及 (6)对所述产物5进行硅胶柱层析，收集所需产物点洗脱液，蒸去溶剂，加适量水溶解，用苯磺酸调节PH为3. 5，冻干，得白色固体的顺苯磺阿曲库铵。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(4)中使用的洗脱液为氯仿-甲醇(20 :1)。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述步骤(6)中使用的洗脱液为二氯甲烷甲醇(9:1)。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，还包括将获得的顺苯磺阿曲库铵配制成注射剂的步骤。
全文摘要
本发明涉及药物化学领域，具体地，本发明提供了一种注射用顺苯磺阿曲库铵及其制备方法。本发明的方法具有稳定可靠，产物杂质含量低，对环境的污染小的特点。
文档编号A61K9/00GK102898370SQ201210446799
公开日2013年1月30日 申请日期2012年11月11日 优先权日2012年11月11日
发明者陆文娟, 隋巍峰, 李励, 谢丽华 申请人:苏州二叶制药有限公司