专利名称：二甲硅油治疗溃疡性结肠炎的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及经给予有效量的二甲硅油治疗溃疡性结肠炎的方法。
人们了解，结肠炎是结肠的炎症。慢性结肠炎是一种病因未明的溃疡性结肠炎，其特征为结肠和直肠的溃疡，伴有直肠出血、粘膜腺脓肿、炎症性假息肉、腹部疼痛和腹泻。溃疡性结肠炎常引起贫血、低蛋白血症、电解质紊乱，不常伴有腹膜炎、中毒性巨结肠或结肠癌。
溃疡性结肠炎常用包括柳氮磺胺吡啶在内的各种药物进行治疗。然而这些治疗只在治疗症状上有些效果，对于这些疾病仍需要继续寻求其它治疗方法，也许是一种可用于增强现有治疗方法有效性的治疗方法。
本发明提供经给予有效量二甲硅油治疗患者溃疡性结肠炎的方法。在优选实施方案中，使用有效量的第二种活性成分治疗溃疡性结肠炎，如柳氮磺胺吡啶。
二甲硅油是人们熟知的药用材料，它是以式[(CH3)3SiO-]所示三甲基甲硅烷氧基端基单元稳定的含有式{-SiO(CH3)2-}n所示重复单元的线型硅氧烷聚合物与二氧化硅的混合物。本发明中二甲硅油的水平足以提供对溃疡性结肠炎的治疗。如本文所用的，溃疡性结肠炎的治疗被理解为患者出血量减少。本发明指通过任何合适剂型对人或动物进行治疗。合适的剂型包括固体(片剂或粉剂)、液体(包括悬浮液、分散液和溶液)等。二甲硅油的优选给药途径是口服给药，尽管也可采用本领域所知的其它技术。
二甲硅油的有效水平一般约为0.5mg/kg体重/天至40mg/kg体重/天，较佳约为1mg/kg体重/天至20mg/kg体重/天，最佳约为5mg/kg体重/天至10mg/kg体重/天。
本发明可掺入其它已知的用于治疗结肠炎的药物活性成分。可用于治疗溃疡性结肠炎的具体成分组包括免疫抑制剂、抗微生物药、止泻药及抗胆碱药。免疫抑制剂中，优选柳氮磺胺吡啶。
口服给药的药物可包括一定量的药学上可接受的常见添加剂，如甜味剂、调味剂、分散剂、缓冲剂等，其量不会影响本申请所描述和要求保护的制剂的新性质。合适的分散剂包括甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素(无冬甜素)等。合适的甜味剂包括糖、山梨醇、糖精、甘露醇、葡萄糖、天冬酰苯丙酸甲酯等。调味剂包括薄荷、留兰香、肉桂、香草等。合适的添加剂更完全的列表见于各种出版物，包括Remington’s百科全书。本发明在如下方面是惊人和意想不到的PCT/EP95/00973以前公开了聚二甲基硅氧烷(也称作二甲硅油)在与胃肠道表面结构缔合或亲和上是有效的，该PCT专利申请揭示，如果二甲硅油用作转运或载体系统，因其粘附性提高，活性成分在胃肠道区域的滞留时间可大为延长，这与本发明所揭示的相反，本发明中，上面提到二甲硅油是聚二甲基硅氧烷和二氧化硅的组合，可有效地向胃肠道远端区域转运。
下面提供实施例进一步阐述要求保护的本发明，但并不是将本发明限于下面提供的实施例。
实施例1本研究使用一种实验系统，其中通过在饮水中掺入硫酸葡聚糖在小鼠中诱发溃疡性结肠炎。详细描述见Okayasu，I.等，Gastroenterology 98694-702(1990)，及Murthy，S.，等，Digestive Diseases and Science 381722-34(1993)。此实验系统以前用于评估抗溃疡性结肠炎的药物化合物效能。例如，见Murthy等，同上，及美国专利No.5，869，048，在此处引为参考。
将体重26-33克的雌性小鼠分为5组，每组15只。研究开始时，使小鼠自由饮水。在初期适应阶段后，4组小鼠从水换成5％(重量)硫酸葡聚糖溶液(分子量30，000-40，000，ICN、Biochemicals，Inc.，Cosa Mesa，California)以引起溃疡性结肠炎。第5组不接受硫酸葡聚糖而保留水。4组小鼠接受硫酸葡聚糖溶液5天，以后的研究又换成水。
然后将4组小鼠作如下治疗对照组喂饲实验室水第2组接受柳氮磺胺吡啶(400mg/kg)；第3组接受二甲硅油，为30％乳剂(10mg/kg)；第4组接受柳氮磺胺吡啶和二甲硅油(400mg/kg和10mg/kg)。治疗阶段每天一次经胃管进行给药，剂量体积为每鼠0.3ml。柳氮磺胺吡啶购自Sigma化学公司(St.Louis，MO)，二甲硅油(30％乳剂形式)得自Dow-Corning (Midland，MI)。每天新鲜制备剂量制剂，在制备后1小时内使用。含二甲硅油的制剂持续搅拌以确保均匀。
如预期的那样，一些小鼠在结束实验前因严重结肠炎而死。第11天(包括用硫酸葡聚糖处理的5天和随后用试验药物治疗的5天)用如下标准方法测定溃疡的严重程度。
检查小鼠腹泻症状，检验粪样，检测肉眼血和隐血(Hemoccult StripsSmithkline Diagnostics，San Jose，California)，将小鼠称重、处死。对于在整个10天处理期间存活的每只小鼠，打开腹腔，取出结肠，测量从盲肠到直肠的结肠长度。这些结肠测量作为结肠炎时结肠中出现的炎症变化以及在小鼠诱生的结肠炎严重程度的指标。记录每只小鼠的体重减轻、体重减轻计分、粪便稠度计分、便血计分和结肠长度(cm)。将体重减轻、粪便稠度和便血计分相加，计算出疾病活动指数(DAI)。每一指标的标准如下 在用硫酸葡聚糖处理并且未再接受进一步处理的小鼠中，死亡率为67％(10/15)。用柳氮磺胺吡啶、二甲硅油及柳氮磺胺吡啶和二甲硅油组合物处理的小鼠，死亡率低得多，分别为40、47和40。
柳氮磺胺吡啶改善结肠炎严重程度的所有测定值。与各对照值相比，体重减轻减少(10.4±3.6％)，腹泻、血便和DAI计分较少(分别为0.8±0.2分、0.6±0.2分和3.4±0.8分)，结肠缩短较少(10.3±0.5cm)。体重减轻百分率(61％)、DAI(53％)和结肠缩短(29％)的改善均具有统计学意义，p＜0.05。
二甲硅油改善结肠炎严重程度除体重减轻外的所有测定值。与各对照值相比，体重减轻几乎相同(25.7％±4.1％(均数的标准差))，腹泻、血便和DAI的计分较少(分别为1.0±0、0.8±0.3和5.5±0.4)，结肠缩短较少(8.6±0.3cm)。最大的改善是血便计分，出血减少38％。
柳氮磺胺吡啶和二甲硅油组合物在结肠炎严重程度的所有测量上均产生中等至大的改善。与各自的对照值相比，体重减轻较少(13.6％±2.3％(均数的标准差))，腹泻、血便和DAI计少减少(分别为0.9±0.1、0.2±0.2和4.1±0.4)，结肠缩短减少(结肠长度9.6±0.2cm)。体重减轻百分率(49％)、血便和结肠缩短(20％)的改善均具有统计学意义，p＜0.05。最大的改善是血便计分，出血几乎完全抑制(83％)，效果比单用柳氮磺胺吡啶或二甲硅油大得多。
所述结果表明，二甲硅油在约10mg/kg低剂量时治疗溃疡性结肠炎有效，柳氮磺胺吡啶和二甲硅油合用出乎意料地非常有效。
权利要求
1．一种组合物，包含减轻溃疡性结肠炎症状有效量的二甲硅油和有效量的柳氮磺胺吡啶。
2．如权利要求1所述的组合物，所述组合物是口服给药的。
3．如权利要求1或2所述的组合物，其中二甲硅油的量为0.5-40mg/kg体重，柳氮磺胺吡啶的量为0.5-80mg/kg体重。
全文摘要
本发明提供通过给予有效量二甲硅油和在较佳实施方案中合用柳氮磺胺吡啶用以治疗溃疡性结肠炎的组合物和方法。
文档编号A61K31/80GK1286978SQ00118309
公开日2001年3月14日 申请日期2000年6月8日 优先权日1999年9月7日
发明者T·佐克 申请人:麦克内尔-Ppc股份有限公司