专利名称：新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途的制作方法
新型pan-CDK抑制剂用于治疗肿瘤的用途本发明涉及新型pan-⑶K抑制剂用于治疗肿瘤的用途。所述新型pan-⑶K抑制剂选自亚砜亚胺(sulfoximine)取代的苯胺基卩密唳衍生物。在PCT申请PCT/EP2009/007247中描述了新型pan_CDK抑制剂及其制备方法，其公开内容在本申请中提及，并且其援引加入本申请。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)是一类在调节细胞周期中起重要作用的酶，并且它们由此是用于开发小的抑制分子的特别令人关注的目标。CDK的选择性抑制剂可用于治疗癌症或者由紊乱的细胞增殖弓I起的其它疾病。·已描述了作为活性化合物的嘧啶及其类似物，例如作为杀真菌剂的2-苯胺基嘧啶(DE 4029650)或用于治疗神经病症或神经变性病症的取代嘧啶衍生物(W099/19305)。已描述了作为CDK抑制剂的多种嘧啶衍生物，例如2-氨基-4-取代的嘧啶类(W0 01/14375)、嘌呤类(W0 99/02162)、5_ 氰基-嘧啶(W0 02/04429)、苯胺基嘧啶类(W000/12486)和2-羟基-3-N, N-二甲基氨基丙氧基嘧啶类(TO 00/39101)。WO 02/096888和WO 03/076437具体公开了对⑶K具有抑制作用的嘧啶衍生物。包含苯基磺酰胺基的化合物是已知的人碳酸酐酶(carboanhydrase)(特别是碳酸酐酶-2)的抑制剂，并用作利尿药，尤其用于治疗青光眼。磺酰胺的氮原子和氧原子通过氢键与碳酸酐酶-2的活性中心中的二价锌离子和氨基酸Thr 199结合，并因此阻断它们的酶功倉泛(A. Casini, F. Abbate, A. Scozzafava, C. T. Supuran, Bioorganic. Med. Chem.Lett. 2003，I, 2759)。包含苯基磺酰胺基的⑶K抑制剂的临床用途可能由于对碳酸酐酶的可能的抑制作用以及由此产生的副作用范围而受到限制。活性亚砜亚胺化合物的实例是作为杀真菌剂的亚砜亚胺基(sulfonimidoyl)修饰的三唑化合物(H. Kawanishi, H. Morimoto, T. Nakano, T. Watanabe, K. Oda, K.Tsujihara, Heterocycles 1998,49, 181)或者作为除草剂和杀虫剂的芳烷基亚砜亚胺(Shell International Research, Ger. P 2 129 678)。WO 2005/037800公开了作为细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的开放的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物。所给出的实例是在嘧啶的5位未取代的或被卤素特别是被溴取代的结构。具体公开的结构均不具有5-三氟甲基取代基。基于这一现有技术，本发明的目的是提供不仅强效地抑制⑶K而且还有效地抑制肿瘤生长的化合物。强效的CDK抑制对于有效的肿瘤抑制是必需而非充分的要求。有效的肿瘤抑制还需要其它的结构性质，例如渗入肿瘤细胞的能力。现在发现通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体不仅强效抑制⑶K，还特别有效地抑制肿瘤生长
权利要求
1.通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗肿瘤的用途
2.权利要求I的通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗肿瘤的用途，其中X 表不~0~或-ΝΗ-,并且R1 表示甲基，并且R2 表示甲基，并且R3 表示氢或甲基，并且R4 表示甲基或こ基或表示环丙基。
3.选自以下的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗肿瘤的用途-(RS) -S-环丙基-S- (4- {[4- {[ (IR, 2R) -2-羟基-ト甲基丙基]氧基} _5_ (三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；-(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羟基-I-甲基丙基]氧基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；-(RS)-S-(4-{[4-{[ (R)-2-羟基-1，2-ニ甲基丙基]氧基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺；-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[ (IR, 2R)-2-羟基-ト甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；-(RS)-S-环丙基-S-(4-{[4-{[ (R)-2-羟基-I, 2-ニ甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺；-(RS)-S-こ基-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羟基-I-甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺； -(RS) -S-こ基-S- (4- {[4- {[ (R) -2-羟基-I, 2- ニ甲基丙基]氨基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)亚砜亚胺； -(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羟基-I-甲基丙基]氨基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺； -(RS)-S-(4-{[4-{[(lR)-2-羟基-1，2-ニ甲基丙基]氨基}-5_(三氟甲基)嘧唳-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺。
4.权利要求1-3中任ー项的化合物在制备用于治疗肿瘤的药物中的用途。
5.权利要求1-3中任ー项的用途，用于治疗乳腺癌、胰腺癌、肾癌、恶性黑素瘤和其他皮肤肿瘤、小细胞支气管癌、非小细胞支气管癌、结直肠癌、卵巣癌、宫颈癌、前列腺癌、白血病或淋巴瘤。
6.权利要求5的用途，用于治疗乳腺癌、卵巣癌、结直肠癌、小细胞支气管癌或宫颈癌。
7.(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羟基-I-甲基丙基]氧基}-5_(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺及其生理学可接受的盐、非对映体和对映体用于治疗多药耐药性宫颈癌、结直肠癌、小细胞支气管癌、乳腺癌和耐顺钼卵巣癌的用途。
8.用于治疗肿瘤的通式(I)的化合物及它们的生理学可接受的盐、非对映体和对映体
9.用于治疗肿瘤的(RS)-S-(4-{[4-{[(IR，2R)-2-羟基-I-甲基丙基]氧基}-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)-S-甲基亚砜亚胺及其生理学可接受的盐、非对映体和对映体。
全文摘要
本发明涉及经选择的式(I)的亚砜亚胺取代的苯胺基嘧啶衍生物用于治疗肿瘤的用途。
文档编号A61K31/505GK102834100SQ201180016612
公开日2012年12月19日 申请日期2011年3月28日 优先权日2010年4月1日
发明者U·吕金, G·西迈斯特, A·M·温内尔 申请人:拜耳知识产权有限责任公司