专利名称：银杏达莫的药物组合物及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种注射用银杏达莫组合物及其制备方法。
背景技术：
银杏叶为银杏科植物银杏的叶。银杏叶性味甘苦涩平，有益心敛肺、化湿止泻等功效。《中药志》记载它能“敛肺气，平喘咳，止带浊”。据现代药理研究，银杏叶对人体和动物体的作用较为广泛，如改善心血管及周围血管循环功能，对心肌缺血有改善作用，具有促进记忆力、改善脑功能的作用。此外，还能降低血黏度 、清除自由基。银杏叶的化学成分复杂，黄酮类和内酯类物质是银杏叶中有重要药理活性作用的两大类成分。其中，银杏总黄酮具有很强的抗氧化和清除体内自由基的作用，能扩张冠脉血管、脑血管，改善脑缺血症状和记忆功能；银杏内酯具有抗凝血、防治动脉粥样硬化、保护缺血损伤组织、抗休克、抗炎等诸多药理作用，能有效的抑制多种诱导剂所诱导的血小板聚集，并且银杏内酯已被认为是高效特异的PAF拮抗剂，具有抑制血小板活化因子-PAF和对心肌缺血、脑缺血缺氧的保护作用
双嘧达莫具有预防和治疗血小板聚集的左右，对血小板聚集具有拮抗作用，而没有抗氧化作用，也没有对抗血小板活化因子的作用。在临床上，双嘧达莫主要作为冠脉扩张剂和抗血小板聚集药，用于治疗心绞痛和心肌梗塞，预防心肌梗塞复发和心绞痛。银杏达莫药物组合物是一个由银杏叶提取物与化学合成药双嘧达莫制备而成的复方注射剂产品，在预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病，在治疗急危重症领域发挥着重要作用。由于银杏叶提取物的主要活性成分-银杏总黄酮、银杏总内酯，及双嘧达莫均难溶于水，要制成注射剂，则需加入增溶剂如吐温-80、K-30等(如CN146694A)，但这样会增加药物的不良反应如溶血性和刺激性；也有加入碱，使银杏内酯中部分内酯环开环与碱成盐，使其溶于水中，但在碱中，会造成银杏叶提取物中活性成分分解，为了解决稳定性，处方中也有加入抗氧剂，金属离子络合剂，(如CN1298738A)。目前，市售的银杏达莫注射液，一般均加入了表面活性剂和增溶剂如吐温、聚乙二醇、乙醇等，由此制备的注射液，不仅副作用大，有明显的刺激性作用及溶血性，而且对光、热均不稳定。为了解决上述问题，专利CN1593420A公开了银杏达莫粉针剂的制备，所用辅料为羟丙基-β_环糊精或磺丁基醚-β_环糊精，可作为包合剂及增溶剂，具有水溶性好、肾毒性小及溶血性小等优点。能增加药物溶解度，增加稳定性，降低毒副作用。但是，粉针剂有其缺点，使用不方便，使用时有二次污染的可能。不仅如此，更进一步地，毒副作用与银杏叶提取物也有关系。专利CN1593420A没有解决该问题。如果我们发明一种银杏达莫新的剂型及配方，能够同时减少银杏达莫活性成分及辅料的毒副作用，将是我们急于解决的问题。

发明内容
本发明提供了一种注射用银杏达莫组合物及其制备方法，组合物为乳剂，能够同时减少银杏达莫活性成分及辅料的毒副作用。银杏达莫制成乳剂，与市售的银杏达莫注射液(水针)比较，有下列优势
I.注射用乳剂作为一种新的载药剂型，由于其对药物具有缓释、控释、靶向定位作用，降低药物毒性等优点越来越受到研究者的关注。很多药物以脂肪乳为载体，如地塞米松、地西泮、丙泊酚(异丙酚)等形成新的传递系统；而榄香烯乳、康来特注射液(薏仁油的乳剂)、鸦胆子油乳注射液等均是目前临床使用的静脉乳剂。在抗肿瘤、抗微生物、抗心脑血管疾病等领域中，药用静脉注射乳发挥了独特的疗效。药用静脉注射乳乳剂已是当今药物释放系统的研究热点。本发明注射用乳剂，也对药物有缓释，靶向定位作用，可以降低药物本身的毒性。 2.本发明注射用乳剂，不使用表面活性剂和增溶剂如吐温、聚乙二醇、乙醇等，避免了该类辅料的副作用。3.本发明注射用乳剂，工艺中不需加碱，避免了加碱引起药物分解。4.本发明注射用乳剂，能使银杏总黄酮、银杏总内酯及双嘧达莫很好溶解，解决了银杏总黄酮、银杏总内酯及双嘧达莫注射液溶解的难题。本发明注射用乳剂与银杏达莫注射液(水针)的药物刺激性试验比较见实施例5，实施例5表明本发明注射用银杏达莫乳剂对家兔的刺激性远小于市售水针。本发明注射用乳剂与银杏达莫注射液(水针)对光、热稳定性试验比较见实施例6。实施例6表明本发明的注射用乳剂相对市售银杏达莫注射液(水针)，对光、热更稳定。本发明注射用乳剂，与常用乳剂不同，其配方中加入了潜溶剂苯甲酸苄酯，很好地解决了银杏达莫乳剂的质量问题，其有益效果见实施例2。本发明一种供静脉注射用的银杏达莫乳剂，由活性成分银杏叶提取物、双嘧达莫及辅料大豆油、磷脂、苯甲酸苄酯、甘油组成。乳剂配方为
银杏叶提取物8 12克(提取物中含银杏总黄酮量)
双嘧达莫3 5克
大 油1200 1600g
磷脂160 200g
苯甲酸苄酯22 30g
甘油200 250g
注射用水加至IOL
优选乳剂配方为
银杏叶提取物10克(提取物中含银杏总黄酮量)
双嘧达莫4克
大豆油1400g
磷脂180g
苯甲酸苄酯26g
甘油220g注射用水加至IOL
本发明一种供静脉注射用的银杏达莫乳剂其制备方法如下
配方
银杏叶提取物8 12克(提取物中含银杏总黄酮量)
双嘧达莫3 5克
大 油1200 1600g
磷脂160 200g 苯甲酸苄酯22 30g
甘油200 250g
注射用水加至IOL ；
工艺过程 (1)将大豆油加入配液罐I中，水浴加热，温度控制为70 90°C。待达到温度要求后，加入苯甲酸苄酯；
(2)向配液罐I液面下持续充氮，加入磷脂后，开启高速剪切搅拌；
(3)再向配液罐I中依次加入银杏叶提取物和双嘧达莫，高速剪切搅拌，直至各物料溶解完全，得液体I ;
(4)在配液罐2中加入约80%配制总量的注射用水，水温控制为70 90°C，后加入甘油，开启搅拌使其相互溶解完全，得液体II ；
(5)在配液罐2开启高速剪切搅拌的条件下，通过氮气流将配液罐I中的液体缓缓压滤至配液罐2中，使液体I和II充分混匀，压滤完毕后继续高速剪切搅拌30分钟，得药液A，取样检测粒径；
(6)用pH调节剂调节药液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；
(7)在氮气流下，先使药液A在9 IlOMPa压力下高压均化，再在110 130MPa压力下高压均化，最后在140 160 MPa压力下高压均化，得药液B，取样检测粒径；
(8)药液B经O.22 μ m过滤后灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得银杏达莫注射液成品。药液A按照中华人民共和国药典2010年版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定，平均粒径在1200 1600nm范围内；
药液B按照中华人民共和国药典2010年版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定，平均粒径在180 240nm范围内。
具体实施例方式下面实施例用于进一步叙述本发明，但不作任何限制。实施例I制备银杏达莫乳剂(规格IOml)
乳剂配方为
银杏叶提取物10克(提取物中含银杏总黄酮量)
双嘧达莫4克
大豆油1400g磷脂180g
苯甲酸苄酯26g
甘油220g
注射用水加至IOL
工艺过程
(1)将大豆油加入配液罐I中，水浴加热，温度控制为70 90°C。待达到温度要求后，加入苯甲酸苄酯；
(2)向配液罐I液面下持续充氮，加入磷脂后，开启高速剪切搅拌； (3)再向配液罐I中依次加入银杏叶提取物和双嘧达莫，高速剪切搅拌，直至各物料溶解完全，得液体I ;
(4)在配液罐2中加入约80%配制总量的注射用水，水温控制为70 90°C，后加入甘油，开启搅拌使其相互溶解完全，得液体II ；
(5)在配液罐2开启高速剪切搅拌的条件下，通过氮气流将配液罐I中的液体缓缓压滤至配液罐2中，使液体I和II充分混匀，压滤完毕后继续高速剪切搅拌30分钟，得药液A，取样检测粒径；
(6)用pH调节剂调节药液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；
(7)在氮气流下，先使药液A在90 IlOMPa压力下高压均化，再在110 130MPa压力下高压均化，最后在140 160 MPa压力下高压均化，得药液B，取样检测粒径；
(8)药液B经O.22 μ m过滤后灌装于IOml安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得银杏达吴乳剂成品；
药液A按照中华人民共和国药典2010年版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定，平均粒径在1200 1600nm范围内；
药液B按照中华人民共和国药典2010年版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定，平均粒径在180 240nm范围内。实施例2苯甲酸苄酯在制备银杏达莫乳剂工艺中的有益效果 将按实施例I制备银杏达莫乳剂样品定为样品A ；
将按实施例I工艺制备银杏达莫乳剂，但配方中删除了苯甲酸苄酯，制备的样品定为样品B。将注射用乳剂样品A和样品B经加速试验，在温度40°C ±2°C和相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。在试验期间第I个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，以性状、PH值、有效成分含量作为考察指标，结果见下表
权利要求
1.一种银杏达莫药物组合物，其特征在于所述组合物由活性成分银杏叶提取物、双嘧达莫及辅料大豆油、磷脂、苯甲酸苄酯、甘油组成。
2.根据权利要求I所述的组合物，其特征在于，组合物配方为 银杏叶提取物8 12克(提取物中含银杏总黄酮量) 双嘧达莫3 5克 大 油1200 1600g 磷脂160 200g 苯甲酸苄酯22 30g 甘油200 250g 注射用水加至IOL。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，组合物配方为 银杏叶提取物10克(提取物中含银杏总黄酮量) 双嘧达莫4克 大豆油1400g 磷脂180g 苯甲酸苄酯26g 甘油220g 注射用水加至IOL。
4.根据权利要求I至3任一项所述的组合物，其制备方法如下配方 银杏叶提取物8 12克(提取物中含银杏总黄酮量) 双嘧达莫3 5克 大 油1200 1600g 磷脂160 200g 苯甲酸苄酯22 30g 甘油200 250g 注射用水加至IOL ； 工艺过程 (1)将大豆油加入配液罐I中，水浴加热，温度控制为70 90°C； 待达到温度要求后，加入苯甲酸苄酯； (2)向配液罐I液面下持续充氮，加入磷脂后，开启高速剪切搅拌； (3)再向配液罐I中依次加入银杏叶提取物和双嘧达莫，高速剪切搅拌，直至各物料溶解完全，得液体I ; (4)在配液罐2中加入约80%配制总量的注射用水，水温控制为70 90°C，后加入甘油，开启搅拌使其相互溶解完全，得液体II ； (5)在配液罐2开启高速剪切搅拌的条件下，通过氮气流将配液罐I中的液体缓缓压滤至配液罐2中，使液体I和II充分混匀，压滤完毕后继续高速剪切搅拌30分钟，得药液A，取样检测粒径； (6)用pH调节剂调节药液A的pH至5.2 5. 6，再加注射用水定容；(7)在氮气流下，先使药液A在90 IlOMPa压力下高压均化，再在110 130MPa压力下高压均化，最后在140 160 MPa压力下高压均化，得药液B，取样检测粒径； (8)药液B经O.22 μ m过滤后灌装于安瓿瓶中，充氮熔封，热压灭菌，即得银杏达莫注射液成品。
5.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于药液A按照中华人民共和国药典2010年版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定，平均粒径在1200 1600nm范围内； 药液B按照中华人民共和国药典2010年版二部附录IX E粒度和粒度分布测定法第三法(光散射法)中的湿法测定，平均粒径在180 240nm范围内。
全文摘要
本发明涉及一种能预防和治疗冠心病、血栓栓塞性疾病的一种注射用银杏达莫组合物及其制备方法，该组合物由银杏叶提取物、双嘧达莫、大豆油、磷脂、苯甲酸卞酯、甘油组成；苯甲酸卞酯的使用有益于该组合物的质量，本发明的组合物解决了银杏达莫有效成分溶解度低，不稳定的问题，且该组合物具有一定的缓释、靶向性，可减少药物发生不良反应的几率和风险，提高临床用药的安全性和有效性。
文档编号A61P9/10GK102793730SQ20121031768
公开日2012年11月28日 申请日期2012年8月31日 优先权日2012年8月31日
发明者苏志强, 李立忠, 王勇, 解晓荣, 李润宝, 胡成伟 申请人:山西普德药业股份有限公司