专利名称：含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明属于高分子材料技术领域，具体涉及一种用于控释药物的介孔二氧化硅复合粒子及其制备方法和应用。
背景技术：
介孔二氧化硅材料是一种孔道有序排列的，孔径大小一般为2 50nm，且分布比较窄的材料，由于其具有良好的生物相容性，载药效率高，较大的比表面积和孔体积，较好的化学和热稳定性以及表面富含硅羟基从而利于进一步功能化等优点，在载药以及药物释放领域有广泛的应用。但是，介孔二氧化硅材料作为药物载体时，不能实现药物的靶向释放， 所以把具有环境响应性的聚合物与介孔二氧化硅复合可以实现对药物的控制释放，从而减少药物对正常细胞的毒副作用。环境响应性的功能性纳米粒子能够对外部环境如光，温度，pH，磁等做出快速的反应，并使自身的物理化学性质发生变化来控制药物释放的纳米粒子。其中，温度敏感性纳米粒子吸引了广大研究人员，因为癌变肿瘤细胞的温度通常高于正常的细胞，温度敏感性聚合物就能实现在高温下快速释放抗癌药物，低温下缓慢释放药物的功能，从而有效地减少药物对正常细胞的损害。在所有的温度敏感性聚合物中，聚(N-异丙基丙烯酰胺)的研究比较广泛。但是单独的聚(N-异丙基丙烯酰胺)材料的应用比较局限，因为它的相转变温度在固定的32°C，所以许多研究人员通过引入其它共聚单体来调节其相转变温度，从而扩大其应用范围。纳米金棒(长径比为2 20)两端具有强的增强电场，在长轴与短轴方向显示不同的等离子谱带，具有横向和纵向双吸收峰，各向异性的金纳米棒同时具有化学和光学上的各向异性，更为特殊的是金纳米棒表面等离子共振特性和基于表面等离子共振的强吸收和发光特性，纳米金棒的纵向等离子吸收带可以调节到近红外区域，高效地将光能转化为热能。把金棒引入温度敏感性的纳米粒子中，用一定强度和波长的激光照射一段时间，金棒能把吸收的光能转化为热能。通过近红外激光照射的金棒的光热效果能使温度敏感性的聚合物的发生相转变，从而使负载的药物释放出来，实现药物的控制释放。就环境响应性含纳米金棒的复合粒子而言，目前的文献报道很少，主要通过静电相互作用采用物理包埋法。这种方法反应存在一个问题就是，包覆的相互作用比较弱，不能长期稳定存在，尤其是在苛刻的生理环境下。

发明内容
本发明的目的在于提出一种环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子及其制备方法和应用。本发明提出的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子的制备方法，是一种在水相中模板聚合表面修饰环境响应性聚合物的方法。聚合物的相转变温度可以得到控制，实现药物的定点释放，而且在制备过程中 ，巧妙的引入介孔二氧化硅结构。其制备步骤如下
步骤一，以氯金酸为原料，以硼氢化钠为还原剂，首先还原金离子得到直径为3 4nm 的金种子。以硝酸银中的银离子为辅助离子，以十六烷基溴化铵为表面活性剂，以抗坏血酸为弱还原剂，加入到金种子溶液，可以获得纳米金棒；
步骤二，用改进的^ober方法在纳米金棒外面包覆介孔二氧化硅。具体以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，加入氨水(质量浓度为25%)和正硅酸乙酯调节反应溶液的pH值为 9 12。38 42°C下反应2 Mh。将反应溶液分散在乙醇中，60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反应3 证；通过离心的方法除去未反应的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，将产物分散在浓度为8 12mg/mL的硝酸铵乙醇溶液中，60 80°C下反应证 8 h除去模板剂；
步骤三，利用模板聚合在步骤二中所得的产物表面沉积环境响应性的聚合物。具体是将步骤二中产物通过离心的方法纯化，分散在水中，加入N-异丙基丙烯酰胺，质量为没有除去模板剂的包覆了介孔二氧化硅的纳米金棒的5 7倍；加入N-羟甲基丙烯酰胺，质量为没有除去模板剂的包覆了介孔二氧化硅的纳米金棒的1 3倍；加入N，N-亚甲基丙烯酰胺，质量为包覆了介孔二氧化硅的纳米金棒的0. 4 0. 6倍；通氮气25 35分钟，加入 1过硫酸钾，质量为包覆了介孔二氧化硅的纳米金棒的0. 4 0. 6倍，60 80°C下继续反应4h 6 h，反应结束后，用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在34°C 40 0C的表面修饰了温度敏感性聚合物的含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。本发明方法简单，原料易得。环境响应性复合粒子可以通过控制不同聚合物的配比，调节聚合物的相转变温度。制备的复合粒子可应用于药物的定点释放，作为药物靶向释放的载体。由于纳米金棒吸收近红外光，产生的光热效果能使介孔二氧化硅复合粒子表面的温敏聚合物发生相转变，从而使负载的药物释放出来。本发明方法获得的产品在药物控制释放领域有很大的应用前景。目前国内制备外环境响应性金棒的方法主要采用物理包埋法，相比较而言，本发明具有以下特点
(1)聚合物相转变温度可以控制；
(2)所制备的复合粒子非常稳定，且具有良好的生物相容性；
(3)巧妙的引入介孔二氧化硅提高纳米粒子载药效率，同时使制备方法变得简单易操作。


图1、纳米金棒的透射电镜照片。图2、介孔二氧化硅包覆纳米金棒的透射电镜照片。图3、环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子的透射电镜照片，背景用磷钨酸染色。
具体实施例方式实施例1 以氯金酸为原料，以硼氢化钠为还原剂，首先还原金离子得到直径为 3 4nm的金种子。以硝酸银中的银离子为辅助离子，以十六烷基溴化铵为表面活性剂，以抗坏血酸为弱还原剂，加入金种子溶液之后可以获得如图1所示的金棒纳米粒子；用改进的Stober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅硅，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，力口入氨水(25%)和正硅酸乙酯调节反应溶液的pH值为10。40°C下反应2 24h。将反应溶液分散在乙醇中，60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反应3 5h后，通过离心的方法除去未反应的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，将产物分散在浓度为IOmg/ mL的硝酸铵乙醇溶液中，60 80°C下反应6h除 去模板剂，得到如图2透射电镜照片所示的包覆介孔二氧化硅的金棒纳米粒子。加入N-异丙基丙烯酰胺90mg，N-羟甲基丙烯酰胺 10mg，N，N-亚甲基双丙烯酰胺5mg，加入过硫酸钾10mg，氮气氛围下，60 80°C下反应5h， 反应结束后，用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在34°C如图3透射电镜照片所示的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。实施例2:以氯金酸为原料，以硼氢化钠为还原剂，首先还原金离子得到直径为3 4nm的金种子。以硝酸银中的银离子为辅助离子，以十六烷基溴化铵为表面活性齐U，以抗坏血酸为弱还原剂，加入金种子溶液之后可以金棒纳米粒子；用改进的Stober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，加入氨水(25%)和正硅酸乙酯调节反应溶液的PH值为10。40°C下反应2 24h。将反应溶液分散在乙醇中， 60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反应3 5h后，通过离心的方法除去未反应的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，将产物分散在浓度为lOmg/mL的硝酸铵乙醇溶液中，60 80°C下反应6h除去模板剂。加入N-异丙基丙烯酰胺85mg，N-羟甲基丙烯酰胺 15mg，N，N-亚甲基双丙烯酰胺5mg，加入过硫酸钾10mg，氮气氛围下，60 80°C下反应5h， 反应结束后，用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在38°C的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。实施例3 以氯金酸为原料，以硼氢化钠为还原剂，首先还原金离子得到直径为3 4nm的金种子。以硝酸银中的银离子为辅助离子，以十六烷基溴化铵为表面活性齐U，以抗坏血酸为弱还原剂，加入金种子溶液之后可以金棒纳米粒子；用改进的Stober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅，以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，加入氨水(25%)和正硅酸乙酯调节反应溶液的PH值为10。40°C下反应2 24h。将反应溶液分散在乙醇中， 60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反应3 5h后，通过离心的方法除去未反应的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，将产物分散在浓度为lOmg/mL的硝酸铵乙醇溶液中，60 80°C下反应6h除去模板剂。加入N-异丙基丙烯酰胺80mg，N-羟甲基丙烯酰胺 20mg，N，N-亚甲基双丙烯酰胺5mg，加入过硫酸钾10mg，氮气氛围下，60 80°C下反应5h， 反应结束后，用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在40oC的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。实施例4 配制lmg/mL的阿霉素水溶液。取一定量的阿霉素溶液与含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子载体混合，药物与载体的质量比为0. 3，室温下搅拌12 24h，离心分离，用去离子水反复洗3遍，得到载药的复合粒子。收集的上清液用于紫外吸收测试， 得出载药率为14%，包封率为62%。实施例5 配制lmg/mL的四磺酸基肽菁锌水溶液。取一定量的四磺酸基肽菁锌溶液与含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子载体混合，药物与载体的质量比为0. 3，室温下搅拌12 24h，离心分离，用去离子水反复洗3遍，得到载药的复合粒子。收集上清液用于荧光测试，得出四磺酸基肽菁锌的载药率为13%，包封率为50%。
权利要求
1.一种环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子的制备方法，其特征在于具体步骤如下步骤一，以氯金酸为原料，以硼氢化钠为还原剂，首先还原金离子得到直径为3 4nm 的金种子；以硝酸银中的银离子为辅助离子，以十六烷基溴化铵为表面活性剂，以抗坏血酸为弱还原剂，加入金种子溶液后，即获得金棒纳米粒子；步骤二，用改进的Mober方法在金棒外面包覆介孔二氧化硅，其步骤为以十六烷基三甲基溴化铵为模板剂，加入氨水和正硅酸乙酯调节反应溶液的PH值为9 12 ；38—42°C 下反应2 Mh ；将反应溶液分散在乙醇中，60 80°C下加入3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，反应3 证；通过离心的方法除去未反应的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，将产物分散在浓度为8 12 mg/mL的硝酸铵乙醇溶液中，60 80°C下反应证 8 h除去模板剂；步骤三，利用模板聚合在步骤二中所得的产物表面沉积环境响应性的聚合物，其步骤为将步骤二中产物通过离心的方法纯化，分散在水中，加入N-异丙基丙烯酰胺，质量为没有除去模板剂的包覆介孔二氧化硅的金棒的5 7倍；加入N-羟甲基丙烯酰胺，质量为没有除去模板剂的包覆介孔二氧化硅的金棒的1 3倍；加入N，N-亚甲基丙烯酰胺，质量为包覆介孔二氧化硅的金棒的0. 4 0. 6倍，通氮气25 35分钟，加入1过硫酸钾，质量为包覆介孔二氧化硅的金棒的0. 4 0. 6倍，60 80°C下继续反应0. 4 0. 6h，反应结束后， 用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在34°C 40 0C的表面修饰了温度敏感性聚合物的含介孔二氧化硅的金棒。
2.根据权利要求1所述的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子的制备方法，其特征在于步骤二中，取5ml没有除去模板剂的包覆介孔二氧化硅的金棒分散在50ml 乙醇中，60 80°C下加入0. 5ml 3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯将表面修饰上双键，反应3 证，通过离心的方法除去未反应的3-三甲氧基硅基甲基丙烯酸丙酯，将产物分散在 40ml浓度为lOmg/mL的硝酸铵乙醇溶液中，60 80°C下反应Mi除去模板剂，将产物通过离心的方法纯化，分散在水中。
3.根据权利要求1或2所述的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子的制备方法，其特征在于步骤三中，加入N-异丙基丙烯酰胺90mg，N-羟甲基丙烯酰胺 10mg，N，N-亚甲基双丙烯酰胺5mg，加入过硫酸钾10mg，氮气氛围下，60 80°C下反应釙， 反应结束后，用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在34°C的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。
4.根据权利要求1或2所述的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子的制备方法，其特征在于步骤三中，加入N-异丙基丙烯酰胺85mg，N-羟甲基丙烯酰胺 15mg，N，N-亚甲基双丙烯酰胺5mg，加入过硫酸钾10mg，氮气氛围下，60 80°C下反应釙， 反应结束后，用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在38°C的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。
5.根据权利要求1或2所述的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子的制备方法，其特征在于步骤三中，加入N-异丙基丙烯酰胺80mg，N-羟甲基丙烯酰胺 20mg，N，N-亚甲基双丙烯酰胺5mg，加入过硫酸钾10mg，氮气氛围下，60 80°C下反应釙， 反应结束后，用离心的方法进行后处理，得到相转变温度在40oC的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。
6.如权利要求1至5之一所述的方法制备获得的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子。
7.如权利要求6所述的环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子作为药物控制释放的缓释剂的应用。
全文摘要
本发明属于高分子材料技术领域，具体为一种环境响应性含纳米金棒的介孔二氧化硅复合粒子及其制备方法和应用。本发明首先用种子生长法制备纳米金棒，然后以金棒表面的稳定剂十六烷基三甲基溴化铵为模板，在金棒表面包覆一层介孔二氧化硅，最后用模板聚合法在表面沉积环境响应型聚合物，得到了表面修饰温度敏感型聚合物的复合粒子。本发明方法简单，原料易得。制备的复合粒子可用于负载药物；由于纳米金棒吸收近红外光，产生的光热效果能使介孔二氧化硅复合粒子表面的温敏聚合物发生相转变，从而使负载的药物释放出来。本发明方法获得的产品在药物控制释放领域有很大的应用前景。
文档编号A61K47/02GK102319435SQ201110165989
公开日2012年1月18日 申请日期2011年6月20日 优先权日2011年6月20日
发明者唐红艳, 杨武利 申请人:复旦大学