专利名称：氮杂肽衍生物的制作方法
氮杂肽衍生物本申请是申请日为2008年6月12日、申请号为200880021601. 3、发明名称为“氮杂肽衍生物”的发明专利申请的分案申请。相关申请本申请主张2007年6月12日申请的美国临时申请第60/934，201号与2008年2 月四日申请的美国临时申请第61/067，627号的利益。以上申请的完整教导以引用方式纳入本文中。
背景技术：
阿扎那韦硫酸盐，也称为(3S，8S，9S，12S)-3，12-双(1，1-二甲基乙基)_8_羟基-4，11-二侧氧基-9-(苯基甲基)-6-[[4-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂十四烷二酸二甲酯硫酸盐，通过选择性抑制某些聚合蛋白质(polyproteins)(病毒(iag 及(iag-Pol)的病毒特异性加工而防止HIV-I感染细胞中成熟HIV病毒粒子的形成。阿扎那韦硫酸盐目前被批准用于治疗HIV感染。阿扎那韦不能与主要依赖CYP3A清除且其血药浓度升高会引起严重及/或致命不良事件的药物共投予。由于阿扎那韦对CYP3A、CYP2C8及UGTlAl的抑制作用，故建议当为接受阿扎那韦的患者开主要由CYP3A、CYP2C8或UGTlAl代谢的药物时需谨慎。与阿扎那韦相关的常见不良事件包括高胆红素血症、皮疹、恶心、头痛及黄疸症/巩膜黄疸。一些患者所经历且因果关系尚未建立的不良事件包括糖尿病/高血糖症、PR间隔延长、血友病及脂肪再分布(fat redistribution)。尽管阿扎那韦具有有利活性，但仍需要新颖化合物来治疗上述疾病及病状。 发明概要本发明是关于氮杂肽类新颖化合物及其医药学上可接受的盐。更具体地，本发明是关于新颖氮杂肽化合物，其为HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦硫酸盐的衍生物。本发明还提供包含一或多种本发明的化合物及载剂的无热原质组成物，及所揭示化合物及组成物在治疗通过投予HIV蛋白酶抑制剂来治疗的疾病及病状的方法中的用途。本发明还是关于一或多种所揭示化合物作为涉及阿扎那韦的分析研究中的试剂的用途。本发明的化合物由式A表示
权利要求
1.下式的化合物O C(CH3)3 OH I O H 關、人N N^^NヽN N丫。、O nSjP^C(CH3)3 O或其医药学上可接受的盐，其中未指定为氘的任何原子以其天然同位素丰度存在。
2.一种医药組成物，其包含如权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐；及 医药学上可接受的载剂。
3.如权利要求2所述的组成物，其另外包含选自以下各物的第二治疗剂第二HIV蛋 白酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂、核苷/核苷酸反转录酶抑制剂、病毒进入抑制剂、整 合酶抑制剂、基于免疫的抗反转录病毒剂、病毒成熟抑制剂、細胞抑制剂、或上述两者或两 者以上的組合。
4.如权利要求3所述的组成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌 苷、替诺福韦双索罗、奈非那韦甲磺酸盐、安普那韦、罗特格韦钾、沙奎那韦、洛匹那韦、奈韦 拉平、恩曲他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、吗拉维诺、司他夫定、达鲁那韦、夫沙那韦、 维克利诺、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其組合。
5.如权利要求4所述的组成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌 苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、上述 任一者的医药学上可接受的盐、及其組合。
6.如权利要求5所述的组成物，其包含两种至三种独立地选自以下各物的其它第二治 疗剂利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐 多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
7.如权利要求6所述的组成物，其包含两种独立地选自以下各物的其它第二治疗剂 利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫 定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
8.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2 7中任一项所述的組成物，其用于治 疗患者中的HIV感染。
9.如权利要求8所述的化合物或組成物，其用干与选自以下各物的第二治疗剂一起投 予第二 HIV蛋白酶抑制剂、非核苷反转录酶抑制剂、核苷/核苷酸反转录酶抑制剂、病毒进 入抑制剂、整合酶抑制剂、基于免疫的抗反转录病毒剂、病毒成熟抑制剂、細胞抑制剂、或上 述两者或两者以上的組合。
10.如权利要求9所述的化合物或組成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦 仑、去羟肌苷、替诺福韦双索罗、奈非那韦甲磺酸盐、安普那韦、罗特格韦钾、沙奎那韦、洛匹 那韦、奈韦拉平、恩曲他滨、阿巴卡韦、拉米夫定、齐多夫定、吗拉维诺、司他夫定、达鲁那韦、 夫沙那韦、维克利诺、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其組合。
11.如权利要求10所述的化合物或组成物，其中所述第二治疗剂选自利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、上述任一者的医药学上可接受的盐、及其组合。
12.如权利要求8所述的化合物或组成物，其用于与两至三种独立地选自以下各物的其它第二治疗剂一起投予利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
13.如权利要求8所述的化合物或组成物，其用于与两种独立地选自以下各物的其它第二治疗剂一起投予利托那韦、依发韦仑、去羟肌苷、罗特格韦、替诺福韦双索罗、拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、恩曲他滨、依发韦仑、及上述任一者的医药学上可接受的盐。
14.如权利要求1所述的化合物或如权利要求2 7中任一项所述的组成物，其用于医药中。
全文摘要
本发明涉及氮杂肽衍生物。本发明特别是关于氮杂肽类新颖化合物及其医药学上可接受的盐。更具体地，本发明是关于新颖氮杂肽化合物，其为HIV蛋白酶抑制剂阿扎那韦(atazanavir)硫酸盐的衍生物。本发明还提供包含一或多种本发明的化合物及载剂的无热原质组成物，以及所揭示化合物及组成物在治疗通过投予HIV蛋白酶抑制剂来治疗的疾病及病状的方法中的用途。本发明还是关于一或多种所揭示化合物作为涉及阿扎那韦的分析研究中的试剂的用途。
文档编号A61P31/18GK102424668SQ20111028690
公开日2012年4月25日 申请日期2008年6月12日 优先权日2007年6月12日
发明者史考特·L.·哈柏森, 罗格·D.·通 申请人:康塞特制药公司