专利名称：蛋白质法呢基转移酶的抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及在药物领域中用来治疗(预防性地或其它方面)人体组织的失控或不正常增生的化合物。具体地说，本发明涉及一类能够抑制法呢基转移酶的化合物，该酶被测定可活化ras蛋白质，而所述蛋白质活化细胞分裂并与癌症和再狭窄有关。
Ras蛋白质(或p21)已经被广泛地进行研究，因为突变形式见于20％最多类型的人体癌症中和高于50％的结肠和胰腺瘤(Gibbs J.B.,Cell,1991；65:1,Cartwright T.等人，Chimica Oggi.,1992；10:26)。这些突变ras蛋白质缺乏在天然ras中存在的反馈调节的能力，这一缺乏与它们的致瘤作用有关，因为刺激正常细胞分裂的能力不能由正常内源调节辅因子控制。突变ras的转化活性与翻译后修饰紧密相关(Gibbs,J.,等人，Microbiol.Rev.,1989；53:171)这一最近发现已经揭示了ras功能的一个重要方面和癌症治疗的确切新颖性。
除了癌症外，还有与天然ras蛋白质的过度表达和/或功能有关的失控细胞增生的其它症状。术后血管再狭窄就是这样一种症状。各种外科换血管术如隐静脉旁路移植术、动脉内膜切除术和经腔冠状血管成形术的使用常常伴随着一些并发症，这归因于新内膜组织的失控生长，称为再狭窄。再狭窄的生化病因很难理解并且隐含了众多生长因子和原癌基因(Naftilan A.J.等人，高血压，1989；13:706和J.Clin.Invest.,83:1419；Gibbons G.H.,等人，高血压，1989；14:358；Satoh T.等人，分子细胞生物学，1993年；13:3706)。ras蛋白质已知被包括在细胞分裂过程中这一事实使得它们在细胞失控分裂的许多情形下成为介入的代表。与突变ras相关型癌症的抑制作用具有直接类似关系，ras依赖过程的阻断具有减少或消除与再狭窄有关的不适宜组织增生的潜力，尤其对于正常ras表达和/或功能被生长刺激性因子所增大的情况。
ras所起作用取决于蛋白质的修饰，以便与胞质膜的内表面结合。与其它膜结合蛋白质不同，ras蛋白质缺乏常规的跨膜或疏水序列并最初以胞液可溶形式合成。ras蛋白质膜结合作用是由一系列的翻译后加工步骤所触发的，这些步骤由羧基端氨基酸共有序列给出信号，该序列由蛋白质法呢基转移酶(PFT)所识别。这一共有序列包括一个位于从羧基端开始4个氨基酸的半胱氨酸残基，随后是两个亲脂性氨基酸和C-端残基。半胱氨酸残基的巯基在由蛋白质法呢基转移酶催化的反应中由焦磷酸法呢基酯加以烷基化。在异戊烯基化(prenylation)之后，C-端三个氨基酸被内切蛋白酶所切割和异戊烯基化半胱氨酸的新暴露的α-羧基由甲基转移酶加以甲基化。用法呢基化反应开始的ras蛋白质的酶促过程能够使蛋白质与细胞膜结合。致癌ras蛋白质的突变分析表明，这些翻译后修饰对于转化活性是必须的。共有序列半胱氨酸残基被其它氨基酸的置换将得到不再法呢基化的ras蛋白质，它无法迁移到细胞膜并缺少刺激细胞增生的能力(Hancock J.F.等人，Cell,1989；57:1617,Schafer W.R.等人，Science,1989；245:379,CaseyP.J.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,1989；86:8323)。
最近，蛋白质法呢基转移酶(PFTs，也称作法呢基蛋白质转移酶(FPTs))已经被确认，从大鼠脑中提取的特定PFT被提纯成均匀的程度(Reiss Y.等人，Bioch.Soc.Trans.,1992；20:487-88)。该酶的特征是作为由一个α-亚单位(49kDa)和一个β-亚单位(46kDa)组成的杂二聚体，两者都是催化活性所必需的。哺乳动物PFT在杆状病毒体系中的高水平表达和活性形式的重组酶的提纯也已经完成(Chen W.-J.等人，J.Biol.Chem.,1993；268:9675)。
鉴于前述情况，致癌ras蛋白质的功能与它们的翻译后加工紧密相关这一发现提供了一种通过抑制该加工酶对癌症化疗的方法。用于催化把法呢基加成到ras蛋白质上的蛋白质法呢基转移酶的鉴定和分离为这一介入作用提供了有前途的标靶。ras法呢基转移酶抑制剂已在几篇文章中表明具有抗癌活性。
ras抑制剂通过抑制法呢基转移酶起作用，该酶将ras基因的蛋白质产物固定到细胞膜上。ras突变在癌细胞内转导生长信号中的作用依赖于细胞膜中的蛋白质，这样会抑制法呢基转移酶，ras蛋白质将停留在胞液中并且不能传递生长信号这些事实在文献中是众所周知的。
法呢基转移酶的肽模拟(peptidomimetic)抑制剂B956和其甲基酯B1086在100mg/kg的剂量下已显示抑制由于EJ-1人膀胱癌、HT1080人纤维肉瘤和人结肠癌在裸鼠体内的异种移植物造成的肿瘤生长(Nagasu,T.等人，Cancer Res.,1995；55:5310-5314)。此外，B956抑制肿瘤生长的作用已揭示与肿瘤中ras翻译后加工的抑制作用有关。其它ras法呢基转移酶抑制剂已被揭示专一性地防止ras加工和膜定位并有效地使含有突变ras的细胞的转变表型发生逆转(Sepp-LorenzinoL.等人，Cancer Res.,1995；55:5302-5309)。
在另一篇报道(Sun J.等人，Cancer Res.,1995；55:4243-4247)中，ras法呢基转移酶抑制剂FTI276已被揭示在裸鼠体内选择性地阻断带K-ras突变和p53缺乏的人肺癌的肿瘤生长。在另一篇报道中，ras法呢基转移酶抑制剂L-744,832的每日施用会引起在ras转基因小鼠体内乳房和唾液癌的肿瘤消退(Kohl等人，Nature Med.,1995；1(8):792-748)。因此，ras法呢基转移酶抑制剂对某些癌症形式，尤其生长依赖于致癌ras的那些癌症是有利的。然而，众所周知的是当在重要的基因中发生几个突变时人体癌症常常表现出来，其中一种或多种可用来控制生长和转移。单个突变不足以维持生长和仅仅在些突变中有两个发生后，肿瘤能够发展和生长。所以很难确定这些突变中那一个将会主要促进具体类型的癌症的生长。因此，ras法呢基转移酶抑制剂对一些肿瘤能有治疗用途，这些肿瘤的生长不仅仅取决于ras的致癌形式。例如，已经揭示各种ras FT-抑制剂在活体内具有抵抗带有野生型或突变型ras的肿瘤系的抗增生效果(Sepp-Lorenzino,supra.)。还有，还存在几种与ras相关的已被异戊烯基化的蛋白质。蛋白质如R-Ras2/TC21是在活体内由法呢基转移酶和香叶基香叶基转移酶Ⅰ两者加以异戊烯基化的与ras相关的蛋白质(Carboni等人，Oncogene,1995；10:1905-1913)。所以，ras法呢基转移酶抑制剂也会阻断上述蛋白质的异戊烯基化，因此可用于抑制由其它癌基因所驱动的肿瘤生长。
对于再狭窄和血管增生疾病来说，已经揭示细胞ras的抑制会防止在活体内血管损伤之后平滑肌的增生(Indolfi C等人，Nature Med.,1995；1(6):541-545)。这一报道明确地支持了法呢基转移酶抑制剂在这一疾病中的作用，显示出了对血管平滑肌的积累和增生的抑制作用。
本发明提供具有下式Ⅰ的化合物
其中R21是氢或C1-6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra′,-CONHRa′,CSRa,-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″,
Ra,Ra′和Ra″独立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-芳基，或-(CH2)m-杂芳基；各m各自独立地是0-3；R1,R2和R4独立地是氢或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-杂芳基，
-(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的杂芳基)，或C1-C6烷基；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-苄基，卤素，C1-C6烷基，氢，-O-C1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3，或-O(CH2)m-杂芳基，
-O-(CH2)yNRaRa′,-O-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-环烷基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh独立地是氢，卤素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,
-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-苄基，-NH2,-NHRa,-O-(CH2)yNRaRa′,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO，或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf独立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-苯基，氢，-(CH2)m-OH,-(CH2)mNH2,-(CH2)m-环烷基，或-CN，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
在通式Ⅰ的化合物的一个优选实例中R1是氢，R2是氢，R4是氢，R21是氢或CH3；和A是
在通式Ⅰ的化合物的另一个优选实例中R3是
-CH2-CH(CH3)2。R1是氢，R2是氢，R4是氢，和R21是氢或CH3。
在通式Ⅰ的化合物的另一个优选实例中，R5是
其中Ri是氢，Cl,Br,F或NH2。
还提供的是具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-苄基，-NH-苄基或
R21是氢或甲基；R7是氢或甲基；R8是氢，卤素，C1-C6烷基，-O-苄基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14独立地是氢，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m独立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl独立地是氢，卤素，-OC1-C6烷基，-C1-C6烷基，-NHRa或NH2，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
在通式Ⅱ的化合物的一个优选实例中，R11和R14是甲基。
在通式Ⅱ的化合物的另一个优选实例中，R8是甲基或甲氧基。
还提供的是具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-苄基，-CF3，氢，卤素，-OC1-C6烷基，苯基，-O-(CH2)m-吡啶基，或-C1-C6烷基；m是0-3；和R16是苯基，氢，或C1-C6烷基，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
还提供的是具有通式Ⅳ的化合物
其中X是NH,O，或N(CH3)；R15是-O-苄基，-CF3，氢，卤素，C1-C6烷基，-O-C1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氢或甲基，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
另一方面，本发明提供包括通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物的一种药物学上可接受的组合物。
还提供一种治疗或预防再狭窄的方法，该方法包括对患有再狭窄或具有患再狭窄的危险的患者施用治疗有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
还提供一种治疗癌症的方法，该方法包括对患有癌症的患者施用治疗有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
还提供一种治疗牛皮癣的方法，该方法包括对患有牛皮癣的患者施用治疗有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
还提供一种治疗病毒感染的方法，该方法包括对患有病毒感染的患者施用治疗有效量的通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物。
在更加优选的实施方案中，癌症是肺癌，结肠癌，乳腺癌，胰腺癌，甲状腺癌或膀胱癌。
在一个最优选的实施方案中，通式Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ或Ⅳ的化合物是(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-(苯乙基-氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[[2-苄氧基-乙基氨基甲酰基]-甲基]-[4-氯苄基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基}-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{联苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{联苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-苄基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氟-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{苄基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(2-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-溴-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(3-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基l-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基}乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{苄基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-2-(3-苄基-3-甲基-脲基)-N-(4-苄氧基-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-2-(3-苄基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{环己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-戊基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基l-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-苄基-脲基)-N-(4-氯-苄基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-苄基酯；(S)-2-(3-苄基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基-苄基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-苄氧基-苄基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)-1-[(4-碘-苄基)-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氨基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸苄基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)氨基甲酸苄基酯。
本发明提供具有下式Ⅰ的化合物
其中R21是氢或C1-6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra′,-CONHRa′,-CSRa,-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″,
Ra,Ra′和Ra″独立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-杂芳基；各m各自独立地是0-3；R1,R2和R4独立地是氢或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-杂芳基，
-(CH2)m-萘基，C1-C6烷基，或-(CH2)m-(被Rb取代的杂芳基)；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-苄基，卤素，C1-C6烷基，氢，-OC1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3,-O(CH2)m-杂芳基，
-O-(CH2)yNRaRa′,-O-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-环烷基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-芳基或-(CH2)m-杂芳基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh独立地是氢，卤素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-苄基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-O-(CH2)yNRaRa′,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf独立地是C1-C6烷基，-(CH2)-苯基，氢，-(CH2)m-OH,-(CH2)mNH2,-(CH2)m-环烷基，或-CN，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
还提供的是具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-苄基，-NH-苄基或
R21是氢或甲基；R7是氢或甲基；R8是氢，卤素，C1-C6烷基，-O-苄基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,-O-CH2-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14独立地是氢，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m独立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl独立地是氢，卤素，-OC1-C6烷基，-C1-C6烷基，或-NHRa或NH2，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
还提供的是具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-苄基，-CF3，氢，卤素，C1-6烷基，-OC1-C6烷基，-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；m是0-3；和R16是苯基，氢，或C1-C6烷基，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
还提供的是具有通式Ⅳ的化合物
其中X是NH,O，或-N(CH3)；R15是-O-苄基，-CF3，氢，卤素，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氢或甲基，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
术语“烷基”是指具有1-6个碳原子的直链或支链烃基并包括，例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己基等等。
术语“环烷基”是指具有3-7个碳原子的饱和烃环，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，金刚烷基等等。
术语“芳基”是指芳族环，它是苯基，5-芴基，1-萘基，或2-萘基，它们是未取代的或被选自下列的1-3个取代基取代烷基，O-烷基和S-烷基，OH,SH,F,Cl,Br,I,CF3,NO2,NH2,NHCH3,N(CH3)2,NHCO-烷基，(CH2)mCO2H,(CH2)mCO2-烷基，(CH2)mSO3H,(CH2)mPO3H2,(CH2)mPO3(烷基)2,(CH2)mSO2NH2,和(CH2)mSO2NH-烷基，其中烷基如以上所定义且m=0,1,2或3。
术语“杂芳基”是指杂芳族环，它是2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-、3-或4-吡啶基，咪唑基，2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚氧基，未取代或被1或2个从以上对于芳基所述的取代基中选择的取代基所取代。
符号“-”表示键。
术语“患者”是指包括人在内的所有动物。患者的例子包括人，牛，狗，猫，山羊，绵羊和猪。
“治疗有效量”是当施用给患者时能够改善病毒感染、再狭窄、癌症、动脉粥样硬化、牛皮癣、子宫内膜异位的症状或防治再狭窄或动脉粥样硬化的本发明化合物的量。本发明的化合物的治疗有效量能够由本技术领域中熟练人员通过对患者施用一定量的化合物并观察结果容易地测定。还有，本技术领域中这些熟练人员能熟练地确认患有癌症、病毒感染、再狭窄、动脉粥样硬化、牛皮癣或子宫内膜异位的患者或处于患再狭窄或动脉粥样硬化的危险中的患者。
术语“癌症”包括，但不限于，以下这些癌症乳腺癌；卵巢癌；宫颈癌；前列腺癌；睾丸癌；食管癌；成胶质细胞瘤；成神经细胞瘤；胃癌；皮肤癌，角化棘皮瘤；肺癌，表皮样瘤，大细胞样瘤，腺瘤；骨癌；结肠癌，腺癌，腺瘤；胰腺癌，腺癌；甲状腺癌，卵泡癌，未分化癌，乳头状癌；精原细胞瘤；黑瘤；肉瘤；膀胱癌；肝癌和胆道癌；肾癌；骨髓紊乱；淋巴紊乱，霍奇金氏肿瘤，毛细胞瘤；颊腔和咽(口)癌，唇癌，舌癌，口癌，咽癌；小肠癌；结肠-直肠癌，大肠癌，直肠癌；脑和中枢神经系统癌；和白血病。
这里所使用的术语“药物学上可接受的盐类、酯类、酰胺类和前体药物”是指本发明化合物的羧酸盐、氨基酸加成盐，酯类，酰胺类和前体药物，以及可能的话，本发明化合物的两性离子形式，它-在探子内科判断的范围内-适合与患者的组织接触使用且不会有过度的毒性、刺激、变应反应等，兼有合理的益处/危险比，对于预定的用途有效果。术语“盐类”是指本发明化合物的较低毒性的无机和有机酸加合盐。这些盐能够在化合物的最终分离和提纯过程中就地制备或通过单独以其游离碱形式让提纯的化合物与合适的有机或无机酸反应并分离如此形成的盐。代表性盐类包括氢溴酸盐，盐酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，乙酸盐，草酸盐，戊酸盐，油酸盐，棕榈酸盐，硬脂酸盐，月桂酸盐，硼酸盐，苯甲酸盐，乳酸盐，磷酸盐，甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，马来酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，萘酚盐甲磺酸盐，葡庚糖酸盐，乳糖醛酸盐和月桂基磺酸盐等等。这些包括基于碱金属和碱土金属的阳离子，如钠，锂，钾，钙，镁等，以及非毒性铵，季铵和胺阳离子，包括，但不限于，铵，四甲基铵，四乙基铵，甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，三乙基胺，乙基胺等等。(参见例如S.M.Berge等人，“药物用盐类”，J.Pharm.Sci.,1977；66:1-9，它被引入本文供参考)。
本发明化合物的药物学上可接受的非毒性酯类的例子包括C1-C6烷基酯，其中烷基是直链或支链。可接受的酯类还包括C5-C7环烷基酯类，以及芳基烷基酯类，例如，但不限于，苄基酯类。C1-C4烷基酯是优选的。本发明化合物的酯类可根据普通方法制备。
本发明化合物的药物学上可接受的非毒性酰胺类的例子包括从氨、伯C1-C6烷基胺和仲C1-C6二烷基胺得到的酰胺类，其中烷基是直链或支链。对于仲胺的情况，该胺也可以是含有一个氮原子的5-或6-员杂环。从氨、C1-C3烷基伯胺和C1-C2二烷基仲胺得到的酰胺类是优选的。本发明化合物的酰胺类能够根据普通方法制备。
术语“前体药物”是指这样一些化合物，它们在活体内快速转变得到上述通式的母体化合物，例如通过在血液中水解。完全的讨论被提供在T.Higuchi和V.Stella，“作为新型释放体系的前体药物”，A.C.S.Symposium系列的14卷，和在Bioreversible Carriers in DrugDesign,Edward B.Roche编，American PharmaceuticalAssociation and Pergamon Press,1987，两者被引入供参考。
本发明化合物能够单独施用给患者或作为含有其它组分如赋形剂、稀释剂和载体的组合物的一部分施用给患者，这些组分是众所周知的。该组合物能够以口服，直肠，肠胃外(静脉内，肌内或皮下)，脑池内，阴道内，腹膜内，膀胱内，局部(粉末，膏剂或滴剂)途径，或作为颊或鼻喷雾剂施用给患者。
适合于肠胃外注射的组合物包括生理上可接受的无菌含水或不含水溶液，分散液，悬浮液或乳液和需要重新配制成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉末剂。合适的含水和不含水载体、稀释剂、溶剂或媒介剂的例子包括水，乙醇，多元醇(丙二醇，聚乙二醇，甘油等)，CremophorEL(蓖麻油和环氧乙烷的衍生物，购自Sigma Chemical Co.St.Louis,MO)和其合适的混合物，植物油(如橄榄油)，和可注射的有机酯类如油酸乙酯。适宜的流动性可以这样保持，例如通过使用包衣如卵磷脂，对于分散液来说保持所需粒度，和使用表面活性剂。
这些组合物还可含有辅助剂如防腐剂，润湿剂，乳化剂和分散剂。微生物作用的防止是通过各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保，例如对羟基苯甲酸酯类，氯代丁醇，苯酚，山梨酸等。它还可以包括等渗剂，例如糖类，氯化钠等。可注射的药物形式的延长吸收能够通过使用延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶来实现。
口服用的固体剂量形式包括胶囊剂，片剂，丸剂，粉末剂和粒剂。在这些固体剂量形式中，活性化合物与以下成分混合至少一种惰性的常规赋形剂(或载体)如柠檬酸钠或磷酸二钙或(a)填料或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸；(b)粘结剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)致湿剂如甘油；(d)崩解剂，如琼脂，碳酸钙，马铃薯或木薯淀粉，藻酸，某些复合硅酸盐，和碳酸钠，(e)溶解阻止剂如石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵化合物；(g)润湿剂，如十六烷醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂如高岭土和膨润土；和(i)润滑剂，如滑石，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂基硫酸钠，或其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂的情况，剂量形式也可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物也可用作使用赋形剂如乳糖以及高分子量聚乙二醇等的软和硬填充型明胶胶囊中的填料。
固体剂量形式如片剂，糖衣丸，胶囊剂，丸剂，和粒剂能够用包衣和壳材来制备，如肠溶包衣和其它本技术领域已知的成分。它们可含有不透明剂，而且它们可以是在肠道的某些部位以延迟释放方式释放活性化合物的组合物形式。可以使用的包埋组合物的例子是聚合物质和蜡。活性化合物也能够处于微胶囊形式，如果合适的话，与一种或多种上述赋形剂混合。
口服用的液体剂量形式包括药物学上可接受的乳液，溶液，悬浮液，糖浆，和酏剂。除了活性化合物外，液体剂量形式可含有常常在本技术领域中使用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，溶解剂和乳化剂，如乙醇，异丙醇，碳酸乙酯，乙酸乙酯，苄基醇，苯甲酸苄酯，丙二醇，1,3-丁二醇，二甲基甲酰胺，油类，尤其棉籽油、花生油、玉米油，橄榄油，蓖麻油和芝麻油，甘油，四氢糠醇，Cremophor EL(蓖麻油和环氧乙烷的衍生物，购自Sigma Chemical Co.St.Louis,MO)，聚乙二醇类和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯或这些物质的混合物，等等。
除此类惰性稀释剂外，该组合物还包括辅助剂，如润湿剂，乳化剂和悬浮剂，甜味剂，调味剂和香料。
悬浮液，除活性化合物外，可包括悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇，聚氧化乙烯山梨糖醇和脱水山梨醇酯，微晶纤维素，偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)，膨润土，琼脂，和黄蓍胶，或者这些物质的混合物，等等。
直肠施用的组合物优选是栓剂，它是通过将本发明的化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合而制备的，它们在常温下为固体但在体温下为液体，所以在直肠或阴道腔内熔化并释放出活性组分。
本发明化合物的局部施用的剂量形式包括膏剂，粉末剂，喷雾剂和吸入剂。在无菌条件下活性组分与生理上可接受的载体和任何防腐剂，缓冲剂或推进剂混合，根据需要来定。眼用配制剂、眼膏、粉末剂和溶液剂也被认为包括在本发明范围内。
本发明的化合物能够以约0.1-约2,000mg/天的剂量水平施用于患者。对于体重约70kg的正常成年人来说，在大约0.01-大约100mg/kg体重/天范围内的剂量是优选的。然而，所使用的特定剂量能够改变。例如，该剂量取决于许多因素，包括患者的需要，被治疗症状的严重程度，和所使用化合物的药理活性。具体患者的最佳剂量的确定对于本技术领域中熟练人员是众所周知的。
本发明的化合物能够以不同的立体异构形式存在，由于在化合物中存在不对称中心。可以认为，化合物的所有立体异构形式以及其混合物，包括外消旋混合物，构成了本发明的一部分。
此外，本发明化合物能够以未溶剂化以及溶剂化形式与药物学上可接受的溶剂如水、乙醇等一起存在。一般来说，对于本发明的目的来说，溶剂化形式被认为等同于未溶剂化形式。
下面给出的实施例旨在描述本发明的具体实施方案，决不是以任何方式限制说明书或权利要求书的范围。
反应历程1给出了制备本发明化合物的一般方法，例如合成[1-[(4-苄氧基-苄基)-(苯乙基-氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(实施例2)。4-苄氧基苯甲醛与甘氨酸甲酯盐酸盐的还原胺化反应是在具有三乙酰氧基氢硼化钠的二氯甲烷中进行的。然后，在有1-羟基苯并三唑(HOBt)和作为偶联剂的二环己基-碳化二亚胺(DCC)的二甲基甲酰胺中将(4-苄氧基苄基氨基)乙酸甲酯偶联到Cbz-His上。所得到的产物在0℃时使用氢氧化锂皂化，随后，在有HOBt和作为偶联剂的DCC的二甲基甲酰胺中并在三乙基胺存在下，与苯乙基胺盐酸盐偶联。
此处，使用以下缩写缩写Cbz或Z苄氧基羰基His 组氨酸Trt 三苯甲基TEA 三乙基胺HOAc 乙酸Et2O乙醚tBu 叔丁基TFA 三氟乙酸ES-MS 电子喷射式质谱分析FAB-MS快速原子轰击质谱分析HOBt 1-羟基苯并三唑DCC 二环己基碳化二亚胺THF 四氢呋喃PyBOP 苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐DIEA 二异丙基乙基胺DMF 二甲基甲酰胺Et3N 三乙基胺OAc 乙酸基Et2O乙醚Boc 叔丁氧基羰基iBuOCOCl 氯甲酸异丁酯NMM N-甲基吗啉DMSO 二甲亚砜反应历程1
Bn为苄基。
反应历程2给出了制备本发明的化合物的方法，例如合成实施例15的[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。4-苄氧基苯甲醛与甘氨酸甲酯的还原胺化反应是在具有三乙酰氧基氢硼化钠的二氯甲烷中进行的。然后，在作为碱的二异丙基乙基胺(DIEA)存在下，在具有作为偶联剂的苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)的二氯甲烷中将(4-苄氧基苄基氨基)乙酸甲酯偶联到Cbz-His(三苯甲基)上。所得到的产物在0℃时使用氢氧化锂皂化，随后，在具有1-羟基苯并三唑(HOBt)和作为偶联剂的二环己基碳化二亚胺(DCC)，和三乙基胺的二氯甲烷中，与β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐偶联。在水中有乙酸存在下，在回流下除去三苯甲基。β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐从苄基氰制备，该物质使用2当量的在四氢呋喃(THF)中的氢化钠和2当量在THF中的甲基碘处理，随后氢化(H2,Pd/C，氨)和用HCl处理，得到盐酸盐。
反应历程2
反应历程2(续)
反应历程3给出了制备本发明化合物的方法，例如合成实施例8的[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-吡啶-2-基-乙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。4-苄氧基苯甲醛与甘氨酸叔丁酯的还原胺化反应是在具有三乙酰氧基氢硼化钠的二氯甲烷中进行的。然后，在具有PyBOP作为偶联剂和DIEA作为碱的二氯甲烷中将(4-苄氧基苄基氨基)乙酸叔丁酯偶联到Cbz-组氨酸-(三苯甲基)上。所得到的产物通过使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理使之去保护。在二氯甲烷中与2-吡啶乙烷胺的偶联反应是在作为偶联剂的PyBOP和作为碱的二异丙基乙基胺中进行的。
反应历程3
反应历程4给出了一种制备本发明化合物的方法，例如合成实施例7的[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯。在作为偶联剂的氯甲酸异丁基酯和作为碱的N-甲基吗啉存在下，在四氢呋喃(THF)中将Boc-甘氨酸偶联到2-氟-苯乙基胺上。随后，通过用50％的TFA在二氯甲烷中的溶液处理30分钟来除去Boc基团。4-苄氧基苯甲醛与N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺TFA盐的还原胺化反应是在具有三乙酰氧基氢硼化钠和作为碱的乙酸钾的二氯甲烷中进行的。然后，在具有作为偶联剂的苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(PyBOP)和作为碱的二异丙基乙基胺的二氯甲烷中将N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-Nα-(4-苄氧基苄基)甘氨酰胺·HCl偶联到Cbz-组氨酸-(三苯甲基)上。所得到的产物通过使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理，使用三异丙基硅烷作为清除剂使之去保护。
反应历程4
反应历程5给出了一种制备本发明化合物的方法，例如合成实施例62的(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄酯。在作为偶联剂的二环己基碳化二亚胺(DCC)和1-羟基-苯并三唑(HOBt)和作为碱的二异丙基乙基胺存在下，将Boc-甘氨酸在二氯甲烷中偶联到β-甲基苯乙基胺上。随后，通过用30％的TFA在二氯甲烷中的溶液处理2小时来除去Boc基团，并在具有三乙酰氧基氢硼化钠和作为碱的乙酸钠的二氯甲烷中进行异丁醛的还原胺化反应。然后，在具有作为偶联剂的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)和1-羟基-7-氮杂苯并三唑和作为碱的二异丙基乙基胺的二氯甲烷中将上述产物偶联到Cbz-组氨酸-(三苯甲基)上。所得到的产物通过使用50％的三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液处理使之去保护。
反应历程5
实施例1(S)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基-N-[2-(苯基甲氧基)乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]-甲基]甘氨酰胺步骤1(4-苄氧基苄基氨基)乙酸甲酯在0℃下，向甘氨酸甲酯盐酸盐(2.07g,16.5mmol)和4-苄氧基苯甲醛(3.18g,15.0mmol)在CH2Cl2(50ml)中的混合物中添加三乙酰氧基氢硼化钠(3.81g,18.0mmol)。将混合物加热到室温并搅拌4小时。添加碳酸氢钠水溶液，并将混合物搅拌30分钟。用CH2Cl2将水层萃取三次。用盐水洗涤合并的有机萃取物，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法(75％乙酸乙酯/己烷)得到1.98g(46％)白色固体形式的标题化合物；mp57-58℃。
步骤2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酸甲酯向CBZ-组氨酸(1.22g,4.21mmol)在DMF(二甲基甲酰胺)(10ml)中的悬浮液中添加HOBT(羟基苯并三唑)水合物(0.77g,5.05mmol)和DCC(二环己基碳化二亚胺)(1.04g,5.05mmol)。然后，添加以上步骤1的胺(1.20g,4.21mmol)，混合物在室温下搅拌一夜。将混合物过滤，滤液用CHCl3稀释，用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，和浓缩。快速色谱法得到1.68g(72％)白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS(电子喷射式质谱分析)557(m+1)。
步骤3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酸在0℃下，向步骤2的酯(1.53g,2.75mmol)在THF(四氢呋喃)(15ml)和水(5ml)中的溶液中添加LiOH水合物(0.14g,3.30mmol)，并将溶液在0℃下搅拌5小时。溶液被浓缩，残余物用水溶解，并使用1N HCl将pH值调整到4-5。所得混合物被浓缩和真空干燥得到1.65g白色固体形式的标题化合物；FAB-MS543(m+1)。
对C30H30N4O6·1.2LiCl·2.0H2O的计算分析C,57.24；H,5.44；N,8.90。
实测C,57.35；H,5.32；N,8.62。
步骤4(S)-N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基-N-[2-(苯基甲氧基)-乙基]-N2-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]甘氨酰胺向步骤3的酸(2.9g,5.33mmol)在DMF(15ml)中的溶液中添加HOBt水合物(0.98g,6.39mmol)和DCC(1.32g,6.39mmol)，随后，添加2-苄氧基乙基胺盐酸盐(1.0g,5.33mmol)。添加Et3N(三乙基胺)(0.82ml,5.86mmol),并将混合物在室温下搅拌一夜。混合物被过滤，并将滤液用CHCl3稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，和浓缩。快速色谱法(2-5％甲醇/CHCl3)得到2.25g(63％)白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS676(m+1)。
实施例2(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-(苯乙基-氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用苯乙基胺代替2-苄氧基乙基胺盐酸盐，根据实施例1的步骤4制备(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-(苯乙基-氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。获得白色固体形式的标题化合物；ES-MS646(m+1)。
实施例3(S)-[1-[[2-苄氧基-乙基氨基甲酰基]-甲基]-[4-氯苄基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用4-氯苯甲醛代替4-苄氧基苯甲醛，根据实施例1的步骤1制备(S)-[1-[[2-苄氧基-乙基氨基甲酰基]-甲基]-[4-氯苄基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。获得白色固体形式的标题化合物；ES-MS604(m+1)。
实施例4(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基苯乙基胺代替2-苄氧基乙基胺盐酸盐，根据实施例1的步骤4制备(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸苄基酯。获得白色固体形式的标题化合物；ES-MS660(m+1)。
实施例5(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用2,2-二苯基乙基胺代替2-苄氧基乙基胺盐酸盐，根据实施例1的步骤4制备(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。获得白色粉末形式的标题化合物；ES-MS722(m+1)。
实施例6(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通过用苄基-脲-组氨酸(步骤1和2)代替Cbz-组氨酸，根据实施例1的步骤2制备标题化合物。获得白色固体形式的标题化合物；ES-MS659(m+1)。步骤1苄基-脲-组氨酸甲酯在0℃下，向组氨酸甲酯盐酸盐(2.0g,4.3mmol)在二氯甲烷的溶液中添加异氰酸苄酯(0.58ml,0.63g,4.7mmol)和三乙基胺(1.32ml,9.5mmol)，溶液在室温下搅拌一夜。溶液被浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解。溶液用水，饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，经硫酸镁干燥并浓缩。获得白色泡沫形式的产物(1.09g,84％)。步骤2苄基-脲-组氨酸向步骤1的酯(1.9g,3.5mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)的溶液中添加氢氧化钠(0.4g,10mmol)，溶液在室温下搅拌一夜。将溶液添加到1N HCl乙酸乙酯(各30ml)中。有机层被分离并用1NHCl，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。获得白色泡沫形式的固体(0.53g,53％)；ES-MS289(m+1)。
实施例6a(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通过用苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)(步骤1和2)代替Cbz-组氨酸，和通过用β-甲基苯乙基胺替代2-苄氧基乙基胺盐酸盐，根据实施例1的步骤2和步骤4制备标题化合物。获得白色固体形式的标题化合物；ES-MS659(m+1)。步骤1苄基-脲-组氨酸-三苯甲基甲酯在0℃下，向组氨酸-三苯甲基甲酯盐酸盐(2.0g,4.3mmol)在二氯甲烷的溶液中添加异氰酸苄酯(0.58ml,0.63g,4.7mmol)和三乙基胺(1.32ml,9.5mmol)，溶液在室温下搅拌一夜。溶液被浓缩，残余物用乙酸乙酯溶解。溶液用水，饱和碳酸氢钠溶液，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。获得白色泡沫形式的产物(1.95g,83％)。步骤2苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)·HCl向步骤1的酯(1.9g,3.5mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)的溶液中添加氢氧化钠(0.4g,10mmol)，溶液在室温下搅拌一夜。将溶液添加到1N盐酸溶液乙酸乙酯(各30ml)中。有机层被分离并用1NHCl，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。获得白色泡沫形式的产物(1.0g,53％)；ES-MS531(m+1)。
实施例7(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯步骤1Nα-Boc-N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺在0℃下，向Boc-甘氨酸(1.75g,10mmol)在THF(50ml)的溶液中添加氯甲酸异丁基酯(1.3ml,10mmol)，随后，添加N-甲基吗啉(1.1ml,10mmol)。将所得到的悬浮液在0℃下搅拌5分钟，然后，用2-[(2-氟苯基)-乙基]-胺(10mmol)处理。悬浮液在室温下搅拌一夜。反应物用1N盐酸处理并用乙醚(2×50ml)萃取。将有机萃取物合并，连续用水，饱和碳酸氢钠水溶液，然后用水洗涤。有机萃取物经硫酸镁干燥并浓缩。快速色谱法(5％甲醇，在二氯甲烷中)得到1.93g(65％)白色固体形式的标题化合物；CI-MS297(m+1)。步骤2N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-甘氨酰胺三氟乙酸盐向以上步骤1的化合物(1.92g,6.48mmol)在二氯甲烷(20ml)的溶液中添加三氟乙酸(20ml)。将溶液搅拌30分钟，然后浓缩。将残余物溶于二氯甲烷中并再次浓缩得到油形式的标题化合物。该物质无需鉴定而被用于下一步的反应中。步骤3N-[2-(2-氟苯基)-乙基]-Nα-(4-苄氧基-苄基)-甘氨酰胺盐酸盐向以上步骤2的化合物(6.48mmol)，4-苄氧基苯甲醛(1.38g,6.48mmol)和乙酸钾(1.27g,12.96mmol)在二氯甲烷(50ml)的悬浮液(被冷却到0℃)中添加三乙酰氧基氢硼化钠(1.79g,8.43mmol)。反应被加热到室温并搅拌3小时。将该反应用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并将各层分离。将水层用二氯甲烷(2×20ml)萃取。将有机层合并并浓缩。残余物溶于乙醚中并用1N的盐酸(8ml)处理。通过过滤收集沉淀物，得到1.46g(52.6％)灰白色固体形式的标题化合物；CI-MS393(m+1)。步骤4[1-((苄氧基-苄基)-{[2-(2-氟苯基)-乙基-氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯向(S)-(2-苄氧基羰基氨基-3-(1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-丙酸(Cbz-组氨酸-(三苯甲基))(Hudspeth J.P.,Kaltenbronn J.S.,RepineJ.T.,Roark W.H..Stier M.A.,Renin Inhibitors Ⅲ，美国专利号4,735,933；1988)(0.532g,1.0mmol)在二氯甲烷(20ml)中的溶液中添加二异丙基乙基胺(0.48ml,2.75mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三-吡咯烷基-磷鎓六氟磷酸盐(0.520g,1.0mmol)。然后，用以上步骤3的胺盐酸盐(0.429g,1.0mmol)处理该混合物并搅拌4小时。将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并分离各层。水层用二氯甲烷(2×30ml)萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥并浓缩。快速色谱法(2％甲醇，在二氯甲烷中)得到0.50lg(55％)白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS906.5(m+1)。步骤5[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯向以上步骤4的三苯甲基化合物(0.49g,0.54mmol)在二氯甲烷(5ml)的溶液中添加TFA(5ml)和三异丙基硅烷(0.25ml)。溶液被搅拌3小时，然后浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。有机层被合并，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法(10％甲醇，在二氯甲烷中)得到0.248g(37％)白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS664.4(m+1)。
实施例8(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯步骤1(4-苄氧基苄基氨基)乙酸叔丁酯在0℃下，向甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.84g,5mmol)，和4-苄氧基-苯甲醛(0.53g,2.5mmol)在CH2Cl2(25ml)的混合物中添加三乙酰氧基氢硼化钠(0.81g,3.8mmol)。将混合物加热到室温并搅拌一夜。添加碳酸氢钠水溶液，并将混合物搅拌30分钟。水层用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法(乙酸乙酯)得到0.38g(59％)白色固体形式的标题化合物。步骤2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基-三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸叔丁酯向Cbz-组氨酸-(三苯甲基)(0.89g,1.7mmol)在二氯甲烷(25ml)的悬浮液中添加PyBOP(2.63g,5.05mmol)和二异丙基乙基胺(0.68ml,3.9mmol)。然后，添加以上步骤1的胺(0.38g,1.5mmol)，将混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物被真空浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，将该物质用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法得到0.59g(51％)白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS841(m+1)。步骤3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸向步骤2的酯(0.59g,0.76mmol)的溶液中，添加50％的三氟乙酸在二氯甲烷(25ml)中的溶液。反应物在室温下搅拌3小时。溶液被真空浓缩。将冷乙醚添加到残余物中，溶液在4℃下置留一夜。获得白色沉淀物，过滤并干燥；0.33g(80％)。步骤4[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯向步骤3的酸(0.33g,0.61mmol)在二氯甲烷的溶液中添加PyBOP(0.67g,1.3mmol)和二异丙基乙基胺(0.23ml,1.3mmol)，随后，添加2-吡啶乙烷胺盐酸盐(0.082g,0.67mmol)。混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物被真空浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，将该物质用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法得到0.156g(37％)白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS647(m+1)。
实施例9(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用2-溴-苯乙基胺(步骤1和2)取代2-吡啶乙烷胺·HCl，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(10％)；ES-MS725(m+1)。步骤1o-溴-硝基苯乙烯向o-溴-苯甲醛(4g,21.6mmol)和硝基甲烷(1.32g,21.6mmol)在甲醇(5ml)的溶液中添加氢氧化钠(0.908g,22.7mmol)在1ml水中的溶液。45分钟后，沉淀物溶解在10ml水中。产物在添加6N HCl后沉淀析出。产物从乙醇中重结晶析出；0.312g(6％)。步骤22-溴苯乙基胺在0℃下，向步骤1的苯乙烯(0.310g,1.3mmol)在5ml THF的溶液中添加1M的LiAlH4在THF(5.2ml,5.2mmol)中的溶液。溶液被搅拌1小时。添加浓缩的硫酸氢钾溶液来破坏过量的LiAlH4。溶液经硅藻土过滤，真空浓缩滤液得到黄色油；150mg(58％)。
实施例10(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(R)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用L-苯异丙胺取代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤5制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(90％)；ES-MS660(m+1)。
实施例11(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用D-苯异丙胺取代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤5制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS660(m+1)。
实施例12(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用2-[α-(氨基甲基)-苄基]吡啶盐酸盐(步骤1)取代2-吡啶乙烷-胺·HCl，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(64％)；ES-MS723(m+1)。步骤12-[α-(氨基甲基)苄基]吡啶盐酸盐在甲苯(500ml)中，将α-(2-吡啶基)-苯基乙腈(97.1g,0.5mol)用阮内钴(25g)和三乙基胺(25ml)还原。过滤溶液，并浓缩滤液。残余物溶解在乙醚中，并鼓入HCl。盐酸盐从溶液中沉淀析出。
实施例13(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷-胺·HCl和在步骤1中用p-氯-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(17％)；ES-MS588(m+1)。
实施例14(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-羟基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用2-氨基-1-苯基乙醇替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤5制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(47％)；ES-MS662(m+1)。
实施例15(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯步骤1(4-苄氧基苄基氨基)乙酸甲酯在0℃下，向甘氨酸甲酯盐酸盐(2.07g,16.5mmol)，和4-苄氧基-苯甲醛(3.18g,15mmol)在CH2Cl2(50ml)的混合物中添加三乙酰氧基氢硼化钠(3.81g,18mmol)。将混合物加热到室温并搅拌一夜。添加碳酸氢钠溶液，并将混合物搅拌30分钟。水层用CH2Cl2萃取三次。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法(乙酸乙酯)得到1.98g(46％)白色固体形式的标题化合物。mp57-58℃。步骤2N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基-三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸甲酯向Cbz-组氨酸-(三苯甲基)(2.24g,4.21mmol)在二氯甲烷(25ml)的悬浮液中添加PyBOP(2.63g,5.05mmol)和DIEA(1.46ml,8.4mmol)。然后，添加以上步骤1的胺(1.20g,4.21mmol)，将混合物在室温下搅拌一夜。反应混合物被真空浓缩，残余物溶解在乙酸乙酯中，将该物质用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法得到1.68g(72％)白色泡沫形式的标题化合物；ES-MS557(m+1)。步骤3N-[N-[(苯基甲氧基)羰基]-L-组氨酰基-三苯甲基]-N-[[4-(苯基甲氧基)苯基]甲基]-甘氨酸在0℃下，向步骤2的酯(1.53g,2.75mmol)在THF(15ml)和H2O(5ml)的溶液中，添加LiOH水合物(0.14g,3.30mmol)。溶液在0℃下搅拌5小时。溶液被浓缩，残余物被溶解在水中，pH值用1N HCl调节到4-5。所得到的混合物被浓缩并真空干燥得到1.65g白色固体形式的标题化合物；FAB-MS543(m+1)。步骤4β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐将氢化钠(60％，在油中)(17g,0.43mol)悬浮在THF(150ml)中并在氮气气氛下冷却到0℃。滴加苄基氰在THF(30ml)中的溶液，反应物被搅拌1小时。在0℃下，滴加碘代甲烷(24.9ml,0.4mol)在THF(20ml)中的溶液。在氮气气氛下，反应物在室温下搅拌一夜。溶液被过滤并真空除去滤液。残余物被溶解在乙酸乙酯(100ml)中，用10％的碳酸氢钠，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并浓缩；22.74g(92％)。
以上产物的还原反应是在阮内镍存在下，在甲醇/NH3中进行的。除去催化剂并用甲醇洗涤。滤液被浓缩，并将乙醚(100ml)添加到残余物中。将浓缩HCl滴加来沉淀所需要的产物；24.8g(86％)。步骤5[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3-三苯甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯向步骤3的酸(2.9g,5.33mmol)在二氯甲烷中的溶液中添加HOBt水合物(0.98g,6.39mmol)和DCC(1.32g,6.39mmol)，随后，添加β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐(来自步骤4)(0.99g,5.33mmol)。添加三乙基胺(0.82ml,5.86mmol)，并将混合物在室温下搅拌一夜。混合物被过滤，并将滤液用CHCl3稀释，用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并浓缩。快速色谱法(2％-5％甲醇/CHCl3)得到2.25g(63％)标题化合物；ES-MS917(m+1)。步骤6(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯向步骤5的三苯甲基化合物的溶液(2.25g,2.4mmol)中添加冰醋酸(20ml)和水(5ml)。反应混合物在90℃下搅拌30分钟，然后，冷却并浓缩。残余物溶解在乙酸乙酯中。有机溶液用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤两次并经硫酸镁干燥。溶液被浓缩，通过快速色谱法(0％-8％甲醇，在二氯甲烷中)提纯得到白色泡沫形式的标题化合物(1.5g,2.2mmol,93％)；ES-MS674(m+1)。
实施例16(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-乙基苯-乙胺盐酸盐(步骤1)替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤5制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(55％)；ES-MS674(m+1)。步骤1β-乙基苯乙胺盐酸盐通过如在J.Med.Chem,1993；36:3300-3307中B.K.Trivedi等人列举的2-苯基丁腈的催化还原反应合成该化合物。
实施例17(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通过用苯基丙酰基-组氨酸-(三苯甲基)(步骤1和2)替代Cbz-组氨酸-(三苯甲基)和步骤5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤2制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(45％)；ES-MS658(m+1)。步骤1苯基丙酰基-组氨酸-(三苯甲基)甲基酯在0℃下，向组氨酸-(三苯甲基)甲酯盐酸盐(2.0g,4.2mmol)和甲基哌啶(1.07ml,8.8mmol)在二氯甲烷的溶液中缓慢添加3-苯基丙酰氯(0.62ml,4.2mmol)，并将溶液在室温下搅拌一夜。添加乙酸乙酯并依次用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并浓缩。获得白色泡沫形式的产物；2.0g(88％)。
步骤2苯基丙酰基-组氨酸-(三苯甲基)向步骤1的酯(2.0g,3.7mmol)在THF甲醇(各10ml)和水(2ml)中的溶液添加氢氧化钠(0.44g,11mmol)，溶液在室温下搅拌一夜。溶剂在真空下被除去，添加5ml水，随后添加1N的盐酸，使得pH值为3。用乙酸乙酯萃取产物。有机相用IN盐酸，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。获得白色泡沫形式的产物(2.18g)；ES-MS529(m+1)。
实施例18(S)-[1-{(4-氟-苯基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用p-氟-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(78％)；ES-MS572(m+1)。
实施例19(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用p-甲基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(66％)；ES-MS568(m+1)。
实施例20(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-
甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用p-甲氧基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(33％)；ES-MS583(m+1)。
实施例21(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用2-氨基-β-甲基苯乙基胺(步骤1)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(33％)；ES-MS675(m+1)。步骤12-氨基-β-甲基苯乙基胺4-甲基-肉啉(10g,69.5mmol)在甲醇(100ml)中的还原反应，使用阮内镍(3g)。除去催化剂并用甲醇洗涤。滤液在异丙醇中用过量的盐酸处理；然后，添加乙醚并冷却溶液。过滤沉淀物并干燥；9.4g(60％)。
实施例22(S)-[1-{(4-氟-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用p-氟-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(87％)；ES-MS586(m+1)。
实施例23(S)-[1-{苄基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(57％)；ES-MS554(m+1)。
实施例24(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用o-氯-β-苯基-苯乙基胺盐酸盐(步骤1和2)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(37％)；ES-MS756(m+1)。步骤12-苯基-3-(2-氯-苯基)氰在90℃下，将溴(2ml)在搅拌下经1小时滴加到2-氯-苄基氰(5g,32mmol)中。氮气通入反应中以除去溴化氢。将反应物加热15分钟，然后添加苯(2ml)。将该溶液经2小时滴加到AlCl3(4.2g,32mmol)在苯(15ml)的回流溶液中。将反应物回流1小时。反应物被冷却并倾入冰(200g)和浓盐酸(20ml)中。用乙醚和乙醚∶苯(1∶1)萃取水层。有机溶液用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，并浓缩得到桔色油；6.3g(86％)。步骤2o-氯-β-苯基-苯乙基胺盐酸盐步骤1产物的还原反应是在阮内镍存在下，在甲醇/NH3中进行的。除去催化剂并用甲醇洗涤。滤液被浓缩并将乙醇(10ml)添加到残余物中。缓慢添加浓HCl直到pH值为3。乙醇的体积被真空减小到约5ml，通过添加乙醚使HCl盐沉淀；1.84g(68％)。
实施例25(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β,β-二乙基苯-乙烷胺盐酸盐(步骤1)替代β,β-二甲基-苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤5制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(52％)；ES-MS702(m+1)。步骤1β,β-二乙基苯乙烷胺盐酸盐如在J.Med.Chem,1993；36:3300-3307中B.K.Trivedi等人列举的那样，通过将苯基乙腈进行二乙基化，随后进行催化还原反应来合成该化合物。
实施例26(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通过用苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)(步骤1和2，实施例6)替代Cbz-组氨酸-(三苯甲基)，和在步骤5中用β-甲基-苯乙基胺盐酸盐替代β,β-二甲基-苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤2制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(64％)；ES-MS659(m+1)。
实施例27(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通过用苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)·HCl(步骤1和2，实施例6)替代Cbz-组氨酸-(三苯甲基)，和在步骤5中用β-乙基苯乙胺盐酸盐(步骤1，实施例16)替代β,β-二甲基-苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤2制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(93％)；ES-MS673(m+1)。
实施例28(S)-[1-{(2-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步骤1中用o-氯-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(40％)；ES-MS588(m+1)。
实施例29(S)-[1-{(4-溴-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-
(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步骤1中用p-溴-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(91％)；ES-MS633(m+1)。
实施例30(S)-[1-{(3-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步骤1中用m-氯-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(10％)；ES-MS588(m+1)。
实施例31(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用p-氯-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(33％)；ES-MS602(m+1)。
实施例32(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用o-氯-β-甲基-苯乙基胺盐酸盐(步骤1和2)替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(41％)；ES-MS694(m+1)。步骤12-甲基-3-(2-氯-苯基)氰向NaNH2粉末(0.6g,15.5mmol)在THF(15ml)的悬浮液中添加2-氯苯基乙腈(2g,13mmol)在THF(10ml)的溶液。混合物被回流2小时。然后，添加甲基碘(2.18g,15.5mmol)在THF(10ml)中的溶液，溶液被回流另外3小时。反应物被冷却并用水处理。有机层被分离并用5％的Na2S2O3，盐水洗涤两次，经硫酸钠干燥，和浓缩；1.93g(93％)。步骤2o-氯-β-甲基苯乙基胺盐酸盐步骤1产物的还原反应是在阮内镍存在下，在甲醇/NH3中进行的。除去催化剂并用甲醇洗涤。滤液被浓缩并将乙醚(10ml)添加到残余物中。缓慢添加浓HCl使化合物沉淀；1.06g(44％)。
实施例33(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，和在步骤1中用o-甲氧基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(15％)；ES-MS584(m+1)。
实施例34(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基-甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用4-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步骤1)替代4-苄氧基-苯甲醛，和在步骤5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(67％)；ES-MS661(m+1)。步骤14-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列举的那样合成该化合物。
实施例35(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用m-甲氧基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(14％)；ES-MS584(m+1)。
实施例36(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用4-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步骤1)替代4-苄氧基-苯甲醛和在步骤5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(59％)；ES-MS661(m+1)。步骤14-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列举的那样合成该化合物。
实施例37(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用1-萘-羧醛替代4-苄氧基-苯甲醛和在步骤5中用β-甲基-苯乙基胺替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(15％)；ES-MS604(m+1)。
实施例38(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用p-三氟甲基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(13％)；ES-MS622(m+1)。
实施例39(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用3-吡啶-醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(84％)；ES-MS569(m+1)。
实施例40(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用4-[(2-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步骤1)替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(62％)；ES-MS675(m+1)。步骤14-[(2-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列举的那样合成该化合物。
实施例41(S)-2-(3-苄基-3-甲基-脲基)-N-(4-苄氧基-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通过用N-甲基-N-苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)(步骤1和2)替代Cbz-组氨酸-(三苯甲基)，根据实施例15的步骤2制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(79％)；ES-MS687(m+1)。步骤1N-甲基-N-苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)甲基酯将组氨酸-(三苯甲基)甲酯盐酸盐(2.0g,4.2mmol)悬浮在二氯甲烷(20ml)中，溶液用饱和碳酸氢钠，和盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并冷却到0℃。添加三乙基胺(0.65ml,8.8mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.93g,4.7mmol)。在0℃和氮气气氛下，将反应物搅拌1.5小时。然后，缓慢添加N-苄基-N-甲基胺(1.14ml,8.8mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液，在氮气气氛下，将反应物在室温下搅拌一夜。除去溶剂，并将乙酸乙酯添加到残余物中。有机溶液用水，饱和碳酸氢钠，盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并浓缩。使用1∶1的乙酸乙酯∶己烷的色谱法得到泡沫；1.19g(50％)。步骤2N-甲基-N-苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)将步骤1的甲酯(1.19g,2.1mmol)溶解在THF甲醇(各10ml)中。添加1N氢氧化钠(6.3ml,6.3mmol)，反应物被搅拌一夜。除去溶剂。添加1N HCl(6.3ml)并用乙酸乙酯萃取。然后，将有机溶液用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并浓缩得到白色泡沫；1.4g。
实施例42(S)-[1-{苄基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(42％)；ES-MS568(m+1)。
实施例43(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用o-甲基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(49％)；ES-MS568(m+1)。
实施例44(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用p-甲氧基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(16％)；ES-MS598(m+1)。
实施例45(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-氰基-苯乙基胺盐酸盐(步骤1)替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤5制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(47％)；ES-MS671(m+1)。步骤1β-氰基-苯乙基胺盐酸盐根据美国专利No.4,760,089,1988合成该化合物，在此引入作为参考。
实施例46(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯根据实施例15获得标题化合物，其中步骤1是按照以下所示的那样进行的。获得白色泡沫状的标题化合物(63％)；ES-MS569(m+1)。步骤1[(2-吡啶基)-甲基氨基)]-乙酸甲酯将2-氨基甲基吡啶(5.0g,46.2mmol)在乙腈(100ml)中的溶液用溴乙酸甲酯(4.3ml,46.2mmol)和三乙基胺(6.5ml,46.2mmol)处理。在室温下搅拌1小时后，溶液在回流下加热一夜。将溶液用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠，水和盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩。用3％的甲醇在氯仿中的溶液，色谱法得到油形式的纯净产物2.73g(33％)。
实施例47(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用m-甲基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(52％)；ES-MS568(m+1)。
实施例48(S)-[1-{(4-二甲基氨基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用β-甲基-苯乙基胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl和在步骤1中用p-二甲基氨基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例8的步骤4制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(36％)；ES-MS597(m+1)。
实施例49(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用4-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步骤1)替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(93％)；ES-MS675(m+1)。步骤14-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列举的那样合成该化合物。
实施例50(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用4-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步骤1)替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(56％)；ES-MS675(m+1)。步骤14-[(3-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛如在J.Het.Chem.,1988；25:129中列举的那样合成该化合物。
实施例51(S)-[1-{联苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-甲基]-氨基甲酸苄基酯通过用p-苯基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛和在步骤5中用β-甲基-苯乙基胺盐酸盐替代β,β-二甲基苯乙基胺盐酸盐，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(33％)；ES-MS630(m+1)。
实施例52(S)-[1-{联苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用p-苯基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(32％)；ES-MS644(m+1)。
实施例53(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基)-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用2-氯-苯乙基胺替代2-[(2-氟苯基)-乙基]-胺，根据实施例7的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(89％)；ES-MS681(m+1)。
实施例54(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯通过用3-噻吩甲基-氧基羰基-组氨酸-(三苯甲基)(步骤1和2)替代Cbz-组氨酸-(三苯甲基)，根据实施例15的步骤2制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(40％)；ES-MS680(m+1)。步骤13-噻吩甲氧基羰基-组氨酸-(三苯甲基)甲酯将3-噻吩甲醇(0.43ml,4.6mmol)，三乙基胺(0.64ml,4.6mmol)，和氯甲酸4-硝基苯基酯(0.92g,4.6mmol)溶解在二氯甲烷(20ml)中，并在氮气气氛下冷却到0℃。1小时后，添加组氨酸-(三苯甲基)甲酯盐酸盐(2g,4.2mmol)和三乙基胺(1.28ml,9.2mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。将反应物搅拌一夜。真空除去溶剂。添加乙酸乙酯和水。有机层用饱和碳酸氢钠，盐水洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩得到黄色油状物。快速色谱法(1∶1的乙酸乙酯∶己烷)得到白色泡沫；1.15g(50％)。步骤23-噻吩甲氧基羰基-组氨酸-(三苯甲基)向步骤1的酯(1.15g,2.1mmol)在THF(10ml)和甲醇(10ml)的溶液中添加1N氢氧化钠(6.3ml,6.3mmol)，溶液在室温下被搅拌一夜。溶液被浓缩，添加1N HCl(6.3ml)，产物用乙酸乙酯萃取。它用盐水洗涤两次，经硫酸镁干燥，并浓缩得到白色泡沫；1.12g(99％)。
实施例55(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用丙氨酸甲酯盐酸盐替代甘氨酸甲酯盐酸盐和在步骤2中用1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)和用O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)替代PyBOB，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(78％)；ES-MS617(m+1)。
实施例56(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用4-甲基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(74％)；ES-MS582(m+1)。
实施例57(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用2-甲氧基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，和在步骤4中用β,β-二甲基苯乙基胺(实施例15，步骤4)替代2-吡啶-乙烷胺盐酸盐，根据实施例8的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(11％)；ES-MS598(m+1)。
实施例58(S)-2-(3-苄基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺通过用4-氯-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，和在步骤2中用N-甲基-N-苄基-脲-组氨酸-(三苯甲基)(实施例41，步骤1和2)替代Cbz-组氨酸-(三苯甲基)，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(72％)；ES-MS616(m+1)。
实施例59(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[3-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用3-甲氧基-苯甲醛替代4-苄氧基-苯甲醛，和在步骤4中用β,β-二甲基苯乙基胺(实施例15，步骤4)替代2-吡啶-乙烷胺盐酸盐，根据实施例8的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(5％)；ES-MS598(m+1)。
实施例60(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯通过用2-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛(步骤1)替代4-苄氧基-苯甲醛，根据实施例15的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(61％)；ES-MS676(m+1)。步骤12-[(4-吡啶基)-甲氧基]-苯甲醛将水杨醛(5g,40.9mmol)在DMSO(75ml)中的溶液用压碎的氢氧化钾(5.4g,81.8mmol)处理并在室温下搅拌1小时。然后，用4-甲基吡啶基氯盐酸盐(6.8g,40.9mmol)处理并将深色混合物搅拌一夜。混合物被倾入水中并用乙酸乙酯萃取两次。将合并的乙酸乙酯萃取物用5％氢氧化钠洗涤，用水，然后用盐水洗涤三次。经硫酸镁干燥并在减压下除去溶剂，得到粗产物。该产物被溶解在乙酸乙酯中，用活性炭处理，过滤并在减压下除去溶剂，得到5.42g(62.1％)油形式的产物；MS-CI214(m+1)。
实施例61[1-{环己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯通过用环己烷-羧醛替代4-苄氧基-苯甲醛和在步骤4中用β-甲基-苯乙基-胺替代2-吡啶乙烷胺·HCl，根据实施例8的步骤1制备标题化合物。获得白色泡沫形式的标题化合物(16％)；MS-ES559(M+H)。
实施例62(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯步骤1Nα-Boc-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-甘氨酰胺向Boc-甘氨酸(2.1g,12mmol)在二氯甲烷(100ml)的溶液中添加β-甲基-苯乙基胺(1.91ml,13.2mmol)，1-羟基苯并三唑(Hobt)(1.78g,13.2mmol)，二环己基-碳化二亚胺(DCC)(在二氯甲烷中0.5MDCC；26ml,13.2mmol)和二异丙基乙基胺(4.17ml,24mmol)。反应物在室温下被搅拌一夜。过滤反应溶液。滤液用盐水洗涤三次。有机溶液经硫酸镁干燥并浓缩。快速色谱法(在氯仿中5％甲醇)得到3.5g(100％)白色固体形式的标题化合物；CI-MS293(m+1)。步骤2N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-甘氨酰胺三氟乙酸盐向以上步骤1的化合物(3.5g,12mmol)在二氯甲烷(35ml)的溶液中添加三氟乙酸(15ml)。溶液被搅拌2小时，并浓缩。将残余物溶解在二氯甲烷中并再次浓缩得到油形式的标题化合物。这化合物无需表征就可用于下一反应步骤。步骤3N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-Nα-(4-苄氧基-苄基)-甘氨酰胺盐酸盐向以上步骤2的化合物(1.16g,6mmol)的悬浮液中，添加异丁醛(0.274ml,3mmol)和乙酸钠(0.59g,7.25mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液。溶液被冷却到0℃，并添加三乙酰氧基氢硼化钠(1.92g,9.1mmol)。反应物被加热到室温并搅拌一夜。将反应物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，并分离各层。水层用二氯甲烷(2×20ml)萃取。有机层被合并，用盐水洗涤三次，经硫酸镁干燥并浓缩。
快速色谱法(5％甲醇，在氯仿中)提纯该产物，得到0.22g(15％)的标题化合物；CI-MS249(m+1)。步骤4(2-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯向(S)-(2-苄氧基羰基氨基-3-(1-三苯甲基)-1H-咪唑-4-基)-丙酸(Cbz-组氨酸-(三苯甲基))(Hudsspeth J.P.；Kaltenbronn J.S.；Repine J.T.；Roark W.H.；Stier M.A.Renin Inhibitors Ⅲ.美国专利号No.4,735,933；1988),(0.532g,1.0mmol)在二氯甲烷(50ml)中的溶液中添加O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)(0.67g,1.7mmol)，1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAt)(0.24g,1.7mmol)和二异丙基乙基胺(1.08ml,6.2mmol)。然后，将混合物用以上步骤3的胺(0.22g,0.88mmol)处理，并搅拌一夜。反应溶液被浓缩，将残余物溶解在乙酸乙酯(25ml)中。有机溶液用5％柠檬酸，5％碳酸氢钠和盐水洗涤3次，经硫酸镁干燥，并浓缩。该产物不需进一步提纯直接用于下一步骤中。步骤5(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯向以上步骤4的三苯甲基化合物(0.64g,0.86mmol)在二氯甲烷(25ml)的溶液中添加TFA(25ml)。溶液被搅拌3小时，并浓缩。残余物在饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯之间分配。分离各层并将水层用乙酸乙酯(2×20ml)萃取。将有机层合并，经硫酸镁干燥，并浓缩。通过反相高压液相色谱法提纯(洗脱液在水中0.1％TFA，和在乙腈中01％TFA，)得到0.060g(13％)的标题化合物；ES-MS520(m+1)。
PFT抑制活性在含有5mM磷酸钾和20μM ZnCl2的HEPES缓冲液(pH7.4)中分析本发明化合物的蛋白质法呢基转移酶(PFT)或法呢基蛋白质转移酶(FPT)抑制活性。该溶液还含有5mM DTT(二硫代苏糖醇)，5mMMgCl2，和0.1％PEG8000。该分析是在96孔板(Wallec)上进行并使用由在100％DMSO(二甲基亚砜)中不同浓度本发明化合物组成的溶液。在添加两种底物之后，即添加放射标记的法呢基焦磷酸([13H]，比活性15-30Ci/mmol，最终浓度134nM)和(生物素基)-Ahe-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met([3aS[3aα,4β,6aα]-六氢-2-氧代-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-5-戊酸]-[7-氨基庚酸]-Thr-Lys-Cys-Val-Ile-Met)(Ahe是7-氨基庚酸，Thr是苏氨酸，Lys是赖氨酸，Cys是半胱氨酸，Val是缬氨酸，Ile是异亮氨酸和Met是蛋氨酸)(最终浓度0.2μM)之后，通过添加SF9亲和纯化的鼠法呢基蛋白质转移酶来引发酶促反应。在30℃下培养30分钟之后，通过用含有1.5M乙酸镁、0.2M磷酸、0.5％BSA(牛血清白蛋白)和1.3mg/mL的抗生蛋白链菌素珠粒(Amersham)的终止缓冲液将反应物稀释2.5倍来终止反应。在让板于室温下静置30分钟后，在microBeta计数器(Model1450，Wallec)上对放射活性进行定量。该分析还在没有5mM磷酸钾的情况下进行。
凝胶移位分析在每一处理条件下培植2×106ras-转化细胞24小时，以各种浓度添加法呢基化抑制剂。在18小时培养之后，细胞被裂解在磷酸盐缓冲的含有1％Triton X-100、0.5％脱氧胆酸钠和0.1％SDS(十二烷基硫酸钠)的、存在几种蛋白酶抑制剂(PMSF(苯基甲基磺酰氟)，抗痛素，亮肽素，胃酶抑素A和抑肽酶，全部在1μg/mL)的pH7.4盐水中。ras蛋白质是通过添加3μg v-H-ras Ab-2(Y13-259抗体，OncogeneScience)从上清液中免疫沉淀下来。在一夜的免疫沉淀之后，添加30μL的50％蛋白质G-Sepharose浆液(Pharmacia)，随后进行45分钟培养。沉淀物被再悬浮于含有5％β-巯基乙醇的2X tris-甘氨酸荷载缓冲液(Novex)，然后在14％Tris-甘氨酸SDS凝胶上电泳之前通过煮沸5分钟使之变性。使用Western转移技术，将蛋白质转移至硝基纤维素膜上，随后在阻断缓冲剂中阻断。在用初级抗体(pan-ras Ab-2,OncogeneScience)进行一夜培养之后，抗小鼠HRP(辣根过氧化物酶)缀合二级抗体(Amersham)被用来检测ras蛋白质。通过使用ECL(增强化学发光)技术(Amersham)来显影印迹。
促克隆形成分析(6孔板)有时候在安排一个实际试验之前1．在Milli-Q水中配制1.5％Bacto Agar并高压灭菌。2．通过将下述组分混合，无需使用酚红，配制500mL 2X DMEM-HG1瓶DMEM基粉末(Sigma D-5030)4.5g葡萄糖3.7g碳酸氢钠0.11g丙酮酸钠20mL 200mM L-谷氨酰胺(Sigma G-7513)1mL pen-strep(GibcoBRL No.15140-023)用HCl调节pH至7.1；过滤灭菌。...........1．在通风橱中安装临时水浴(有温度计的水烧杯，在加热板上)。保持水温在37℃-43℃之间。2．高压灭菌1.5％Bacto Agar大致2分钟使高度熔化，或直至完全熔化。然后在使用之前让其多少冷却。(通过将瓶子放置在热板上可以不让它再固化)。3．底层(0.6％琼脂) 顶层(0.3％琼脂)20％小牛血清20％小牛血清40％2X DMEM 50％2X DMEM40％Bacto琼脂(1.5％)20％Bacto琼脂(1.5％)10％无菌H2O×μL细胞悬浮液(至=5000个细胞/孔)(H61细胞NIH转化3T3 H-ras细胞)取决于每一层所需体积，使用能够在“水浴”上飘浮的50mL锥形管或200mL萝卜形管。4．向各孔中添加1mL底层琼脂/介质向一个孔中倒入1mL温热琼脂/介质；然后使用移液管的尖部，将琼脂/介质铺展开以完全覆盖底部。重复下一孔。不将移液管中最后的mL加入到孔中，其导致泡沫。5．让板在室温下保持约5分钟，直至底层固化为止。6．为无菌Falcon2054(12×75mm)管贴上标签并向它们添加合适体积的药物溶液。7．将等分的4μL DMSO或药物溶液/mL琼脂/介质加入到合适的管中；然后向各管中添加琼脂/介质/细胞。总是添加1mL超出实际需要。在移液管中上下颠倒进行混合(轻轻地)；然后将1mL滴在各孔的中心。上层不太粘稠，这样它一般自发在底层上展开。若必要，让板的平面轻轻地旋转使顶层均匀地展开在底层上。8．让板在室温下静置5或10分钟进行固化，然后投入到5％CO2、37℃培养器中。9．在第13天，添加0.5mL INT(在Milli-Q H2O中的四唑鎓盐，过滤灭菌过)，然后将板放回培养基中。10．对集落进行计数。
下表中的数据揭示了本发明化合物的法呢基蛋白质转移酶抑制活性，以及在对于ras蛋白质的凝胶移位和促克隆形成分析中的活性。
>在括号中的数值表示通过附加试验获得的平均值。*MED是观察到ras法呢基化的抑制作用的最低有效剂量。
活体内分析在实施例15中描述的化合物被试验其在裸鼠体内抑制H61肿瘤细胞异种移植物的生长的能力。H61细胞是通过用活化突变形式的人体h-ras转染而转化成恶性状态的成纤维细胞。在试验的0天，H61肿瘤的10-30mg片段是在轴向区域中用套针以SC(皮下方式)接种到雌性裸鼠体内。这些小鼠被随机地分成几个组，然后在试验的3-17天中每天两次将悬浮于10％cremofor/10％乙醇/80％水中的实施例15所述化合物以SC注射来施用。在试验的21天，根据测径器测量所分析的结果，中值对照肿瘤负荷是1958mg。已用实施例15所述化合物治疗(125mg/kg/注射)的动物的中值肿瘤负荷是106mg，表示了95％的肿瘤生长抑制率。在125和78mg/kg/注射剂量水平下，诱发肿瘤生长延迟的治疗方案也与肿瘤生长的显著抑制作用相符。这些剂量水平是可以充分容忍的且只有最低或没有宿主毒性。
权利要求
1．具有通式Ⅰ的化合物
其中R21是氢或C1-C6烷基；RQ是
n是0或1；A是-CORa,-CO2Ra＇,-CONHRa＇,CSRa,
-C(S)ORa′,-C(S)NHRa′,-SO2Ra,-CONRaRa″，或
Ra,Ra′和Ra″独立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-芳基，或-(CH2)m-杂芳基；各m各自独立地是0-3；R1,R2和R4独立地是氢或C1-C6烷基；R3是
-(CH2)m-杂芳基，
-(CH2)m-萘基，-(CH2)m-(被Rb取代的杂芳基)，或C1-C6烷基；t是2-6；Rb是-O-苯基，-O-苄基，卤素，C1-C6烷基，氢，-O C1-C6烷基，-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-OH,-CF3,-NO2,
-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO,-OCOCH3,
-O-(CH2)yNRaRa′,-(CH2)m-芳基，-O-(CH2)m-芳基，-(CH2)m-杂芳基，-O-(CH2)m-环烷基或-(CH2)m-环烷基；y是2或3；R5是
Ri,Rg和Rh独立地是氢，卤素，-OC1-C6烷基，C1-C6烷基，-CN,-OPO3H2,-CH2PO3H2,-O-苯基，-O-苄基，
-NH2,-NHRa,-NRaRa′,
-O-(CH2)yNRaRa′,-OH,-CF3,-NO2,
-N3,-CF2CF3,-SO2Ra,-SO2NRaRa′,-CHO，或-OCOCH3；和Rc、Rd、Re和Rf独立地是C1-C6烷基，-(CH2)m-苯基，氢，-(CH2)m-OH,-(CH2)m-环烷基-(CH2)mNH2，或-CN，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
2．根据权利要求1的化合物，其中R1是氢，R2是氢，R4是氢，R21是氢或CH3；和A是
或
3．根据权利要求1的化合物，其中R3是
-CH2-CH(CH3)2,R1是氢，R2是氢，R4是氢，和R21是氢或CH3。
4．根据权利要求1的化合物，其中R5是
其中Ri是氢，Cl,Br,F或NH2。
5．具有通式Ⅱ的化合物
其中R6是-O-苄基，-NH-苄基或
R21是氢或甲基；R7是氢或甲基；R8是氢，卤素，C1-C6烷基，-O-苄基，-OC1-C6烷基，-CF3,-OH,或-O-(CH2)m-吡啶基，或苯基；R10,R11,R13和R14独立地是氢，C1-C6烷基，或-(CH2)m-苯基；各m独立地是0-3；R12是
Rj,Rk和Rl独立地是氢，卤素，-OC1-C6烷基或C1-C6烷基，-NHRa,NH2，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
6．根据权利要求5的化合物，其中R11和R14是甲基。
7．根据权利要求5的化合物，其中R8是甲基或甲氧基。
8．具有通式Ⅲ的化合物
其中X是NH,O或-N(CH3)；R15是-O-苄基，-CF3，氢，卤素，-OC1-C6烷基，苯基，-O-CH2-吡啶基，或C1-C6烷基；m是0-3；和R16是苯基，氢，或C1-C6烷基，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
9．具有通式Ⅳ的化合物；
其中X是NH,O，或-N(CH3)；R15是-O-苄基，-CF3，氢，卤素，C1-C6烷基，-OC1-C6烷基，苯基，或-O-(CH2)m-吡啶基；R16和R16′是C1-C6烷基；m是0-3；和R21是氢或甲基，及其药物学上可接受的盐类，酯类，酰胺类和前体药物。
10．包括权利要求1的化合物的药物学上可接受的组合物。
11．包括权利要求5的化合物的药物学上可接受的组合物。
12．包括权利要求6的化合物的药物学上可接受的组合物。
13．一种治疗或预防再狭窄的方法，该方法包括对患有再狭窄或具有患再狭窄的危险的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
14．一种治疗或预防再狭窄的方法，该方法包括对患有再狭窄或具有患再狭窄的危险的患者施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
15．一种治疗或预防再狭窄的方法，该方法包括对患有再狭窄或具有患再狭窄的危险的患者施用治疗有效量的权利要求6的化合物。
16．一种治疗癌症的方法，该方法包括对患有癌症的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
17．一种治疗癌症的方法，该方法包括对患有癌症的患者施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
18．一种治疗癌症的方法，该方法包括对患有癌症的患者施用治疗有效量的权利要求6的化合物。
19．化合物(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-(苯乙基-氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[[2-苄氧基-乙基氨基甲酰基]-甲基]-[4-氯苄基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[(4-苄氧基-苄基)-[(2,2-二苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基]-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；和(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺。
20．权利要求16的方法，其中癌症是肺癌，结肠癌，胰腺癌，甲状腺癌，乳腺癌，或膀胱癌。
21．化合物(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
22．化合物(S)-[1-{联苯基-4-基甲基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{联苯基-4-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(S)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(R)-(1-甲基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-2-苯基-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-乙基-2-苯基-丁基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(2-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-{2-(1H-咪唑-4-基)-1-[[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-(4-三氟甲基-苄基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-2-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{苄基-[(2-甲基-2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-氰基-2-苯基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-2-(3-苄基-3-甲基-脲基)-N-(4-苄氧基苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-[({[2-(2-氨基-苯基)-丙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[4-(吡啶-3-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；和(S)-[1-{环己基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯。
23．化合物(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氟-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-溴-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-2-吡啶-2-基-乙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-2-(3-苯基-丙酰基氨基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-氟-苄基)-[(2-苯基-丙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氟-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{苄基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]氨基甲酸苄基酯；(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)甲基]-丙酰胺；(S)-N-(4-苄氧基-苄基)-2-(3-苄基-脲基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-苯基-丁基氨基甲酰基)甲基]-丙酰胺；(S)-[1-{(4-溴-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(3-氯-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{萘-1-基甲基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-3-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-2-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-二甲基氨基-苄基)-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-羟基-2-苯基-乙基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-((4-苄氧基-苄基)-{[2-(2-氯-苯基)-乙基氨基甲酰基]甲基}-氨基甲酰基)-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-氯-苄基)-[1-(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-乙基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(4-甲基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(2-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-2-(3-苄基-3-甲基-脲基)-N-(4-氯-苄基)-3-(1H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{(3-甲氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-[2-(吡啶-4-基甲氧基)-苄基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯。
24．化合物(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-苯基-戊基-氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{[2-(4-苄氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-[{[2-(2-氨基-苯基)-乙基氨基甲酰基]-甲基}-(4-苄氧基-苄基)-氨基甲酰基]-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-甲基-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸呋喃-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸噻吩-2-基甲基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸吡啶-3-基甲基酯；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸1H-咪唑-4-基甲基酯；(S)-2-(3-苄基-脲基)-N-(4-氯-苄基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基)-丙酰胺；(S)-[1-{(4-苄氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸4-甲氧基-苄基酯；(S)-2-(3-苄基-硫脲基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-(4-甲基-苄基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-2-乙酰氨基-N-(4-苄氧基-苄基)-3-(3H-咪唑-4-基)-N-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-丙酰胺；(S)-(2-(3H-咪唑-4-基)-1-{[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-吡啶-4-基甲基-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯；(S)-{2-(3H-咪唑-4-基)-1-[(4-碘-苄基)-(苯乙基氨基甲酰基-甲基)-氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-氨基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{(4-乙氧基-苄基)-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基]-氨基甲酸苄基酯；(S)-[1-{[4-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苄基]-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-2-(3H-咪唑-4-基)-乙基)-氨基甲酸苄基酯；和(2-(1H-咪唑-4-基)-1-{异丁基-[(2-甲基-2-苯基-丙基氨基甲酰基)-甲基]-氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸苄基酯。
25．一种治疗病毒感染的方法，该方法包括对患有病毒感染的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
26．一种治疗病毒感染的方法，该方法包括对患有病毒感染的患者施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
27．一种治疗病毒感染的方法，该方法包括对患有病毒感染的患者施用治疗有效量的权利要求6的化合物。
28．一种治疗牛皮癣的方法，该方法包括对患有牛皮癣的患者施用治疗有效量的权利要求1的化合物。
29．一种治疗牛皮癣的方法，该方法包括对患有牛皮癣的患者施用治疗有效量的权利要求5的化合物。
30．一种治疗牛皮癣的方法，该方法包括对患有牛皮癣的患者施用治疗有效量的权利要求6的化合物。
全文摘要
公开了蛋白质法呢基转移酶的新型抑制剂,其制备方法以及其药物组合物,它们可用于治疗癌症、再狭窄、牛皮癣、子宫内膜异位、动脉粥样硬化或病毒感染。
文档编号A61P9/10GK1219174SQ97194835
公开日1999年6月9日 申请日期1997年4月29日 优先权日1996年5月22日
发明者E·M·多鲁森, A·M·多荷提, J·S·卡藤伯罗恩, D·M·里奥纳德, D·J·麦克纳马拉, J·斯伯特-里奥普德, K·R·舒勒 申请人:沃尼尔·朗伯公司