专利名称：：一种头孢硫脒混悬制剂及其新应用的制作方法
技术领域：
：本发明涉及到了一种混悬制剂，具体而言涉及一种头孢硫脒混悬制剂及其制法，以及其在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的新应用。近年来，国内外报道均认为分泌性中耳炎发病率有逐渐增加趋势，若不及时处理，往往演变为粘连性病变，严重影响听力，是致聋的常见原因之一。临床上对中耳炎的治疗主要是应用对革兰氏阳性菌有杀菌作用的抗菌素，遇有耐药菌株者，有病程迁延的病例。头孢硫脒为第一代头孢菌素，为我国首先创用于临床。本品对革兰氏阳性菌及部分阴性菌有抗菌活性，对革兰阳性球菌的作用尤强。本品体外抗菌活性试验表明对肺炎球菌、化脓性链球菌、金黄色葡萄球菌(MSSA菌株)、表皮葡萄球菌(MSSE菌株)和卡他布兰汉菌有较强的抗菌活性，对肺炎链球菌MIC9。为0.25iig/ml，对化脓性链球菌MIC9。为0.5yg/ml，对其他3种细菌的MIC9。均小于8.0iig/ml，对流感嗜血杆菌亦有较强的抗菌活性，MIC9。为2.0yg/ml。对肠球菌亦显示有很强的体外抗菌活性，MlC90为2.0iig/ml。对草绿色链球菌、溶血性链球菌、非溶血性链球菌、白喉杆菌、产气荚膜杆菌、破伤风杆菌和炭疽杆菌均有良好抗菌作用。头孢硫脒作用机制为抑制敏感菌的细胞壁合成，而产生杀菌作用。头孢硫脒，英文名Cefathiamidine，化学名称为(6R，7R)-3-[(乙酰氧)甲基]-7-[a-(N，N'-二异丙基脒硫基)-乙酰氨基]-8-氧代-5硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-2-甲酸内铵盐，分子式C19H28N406S2，结构式为是一种13-内酰胺类抗生素，第一代头孢菌素，抗菌谱与头孢噻吩相似，对G+菌(革兰氏阳性菌)有较强的抗菌作用，特别是对G+肠球菌有独特疗效，是一种抗G+肠球菌的专属头孢菌素。主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、胆道、尿路、妇科病、败血症、肺炎、脑膜炎等感染，临床使用无菌结晶性粉末。头孢硫脒目前应用非常广泛，但目前临床应用的头孢硫脒制剂存在杂质较多、其稳定性较差、副作用相对较大、安全性存在问题等缺点，特别是头孢硫脒粉针制剂存在复溶性差，稳定性差，有效期短的缺点，从而严重影响其应用。本发明人经过反复研究发现，将头孢硫脒与本发明所选用的特定赋形剂按照一定的比例制备成头孢硫脒混悬剂，可解决现有制剂所存在的问题，并且将该制剂用于治疗分
背景技术：
：泌性中耳炎取得了意想不到的治疗效果，从而完成了本发明。
发明内容本发明的一个目的是提供一种头孢硫脒混悬制剂，其包括头孢硫脒、载体、乳化剂、助乳化剂和冻干附加剂。在本发明的混悬制剂中，其中所述载体选自明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖、葡聚糖、羧甲基纤维素盐、纤维醋法酯、羟丙甲纤维素、聚合酸酐中的一种或多种，优选明胶、海藻酸钠、壳聚糖；所述乳化剂选自磷脂、胆固醇、平平加、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆中的一种或多种，优选为胆固醇、聚山梨酯；所述助乳化剂选自甲基纤维素、琼脂、黄原胶、骨胶原中的一种或多种，优选琼脂、黄原胶。在本发明的混悬制剂中，其中头孢硫脒载体乳化剂的重量比例范围为i:0.5-2:0.5-i，优选为i:i:0.7。在本发明的混悬制剂中，其中头孢硫脒助乳化剂的重量比例为i:o.2-2，优选为i:o.5。在本发明的头孢硫脒混悬制剂中，所述冻干附加剂为冻干赋形剂和冻干保护剂，所述冻干赋形剂选自氯化钠、甘露醇、乳糖中的一种或多种，优选氯化内、甘露醇；所述冻干保护剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、二丁基羟基甲苯中的一种或多种，优选维生素E。其中头孢硫脒与冻干赋形剂的重量比例为1:0.5-1.5;优选为1:0.8;头孢硫脒与冻干保护剂的重量比例为i:0.2-o.5，优选为i:0.4。在本发明的混悬制剂的一个优选实施方案中，所述混悬制剂的各组分按重量份计为头孢硫脒10份、明胶5份、胆固醇5份、琼脂2份、甘露醇5份和维生素E2份在本发明的混悬制剂的另一个优选实施方案中，所述混悬制剂各组分按重量份计为头孢硫脒20份、海藻酸钠20份、聚山梨酯14份、黄原胶10份、氯化钠16份和亚硫酸钠8份。在本发明的混悬制剂的另一个优选实施方案中，所述混悬制剂组分为头孢硫脒5份、壳聚糖10份、磷脂5份、琼脂10份、甘露醇7.5份、亚硫酸氢钠2.5份。本发明的另一个目的是提供所述的头孢硫脒混悬制剂的制备方法，其包括如下步骤a先将头孢硫脒溶于适量注射用水中，将载体、乳化剂、助乳化剂溶于适量有机溶剂中，混合上述两种溶液，然后将其置于高速乳匀机旋转40-100min，获得乳化液；b将乳化液进行蒸发洗脱至完全除去有机溶剂后，将得到的物质与冻干附加剂混合，再将该混合物溶于适量注射用水中，溶解均匀，调节PH为5.0-6.5;c进行分装，在冻干机内冻干，获得了头孢硫脒混悬制剂成品。在本发明的制备方法中，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种，优选乙醇、异丙醇或丙酮；在制备方法的步骤c中，调节ra可以采用本领域已知能够调节ra至所需ra范围的任何溶液，比如枸橼酸纳溶液、碳酸氢钠溶液、碳酸钠溶液、磷酸氢二钠溶液，优选地采用lmo1/1的磷酸氢二钠溶液调节ra值为5.2-6.3。在本发明的制备方法中，所述的蒸发洗脱所用的设备为旋转蒸发仪和离心机，在第一次蒸发后，为了能够完全除尽有机溶剂，可以再次加入适量的注射用水溶解后，在离心机内进行第二次洗脱。本发明的还一个目的是提供本文所述的头孢硫脒混悬制剂或根据本文所述的制备方法制备得到的头孢硫脒混悬制剂在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的应用。在本文中，"一种或多种"是指可以是所列物质中的一种，也可以是所列物质中的任意两种或多种以任意比例的混合物。在本文中，特别地在制备方法中，"适量"是指本领域技术人员根据本领域常规技术可判断的用量，比如"适量注射用水"、"适量有机溶剂"分别指能够将需要溶解的物质溶解在注射用水、有机溶剂中形成溶液的用量。在本文中，如果没有特别地说明，含量或用量都以重量或重量份计；如果没有特别地说明，所采用的装置、仪器、原料、物质、用量、方法、时间、温度及其它条件等都为本领域众所周知的，或者是本领域技术人员根据本申请的描述结合现有技术可以获得的。根据本发明所制备的头孢硫脒混悬剂，主要具有如下优点稳定性得到了提高，延长了有效期并确保了在保存期内药品的稳定性；复溶性好；具有靶向性，提高了疗效；所用辅料简单廉价，利用度高，污染小，经济价值高，并且制备方法的设备简单，易于操作，极其有利于工业化大生产；特别地，本发明的盐酸头孢硫脒混悬剂在对分泌性中耳炎的治疗中，与传统药物相比较，复溶性好，同时具有了靶向性和缓释性，施药次数有所改善，方便了医患人员。具体实施例方式本发明将采用如下具体实施例进行详细描述，应当理解，这些实施例仅仅是用于阐述的目的，而并不以任何方式限制本发明的保护范围。本领域技术人员在本说明书的教导下，可以在不违背本发明的精神和主旨下，对本发明的实施方案作出多种修饰或改变，这些都将包括在本发明的范围内。实施例1头孢硫脒混悬剂1的制备组分用量头孢硫脒10g明胶5g胆固醇5g琼脂2g甘露醇5g维生素E2g制备方法a将10g头孢硫脒充分溶于150ml注射用水中，将5g明胶、5g胆固醇、2g琼脂溶于150ml乙醇中，混合上述乙醇溶液和水溶液，然后将混合液置于高速乳匀机以1000r/min的速度旋转50min，获得乳化液；b将乳化液在旋转蒸发仪内进行蒸发洗脱30min后，再加入100ml注射用水在离心机内进行离心洗脱至无有机溶剂蒸出，将得到的物质与5g甘露醇、2g维生素E混合，将该混合物溶于350ml注射用水中，溶解均匀，用lmo1/1的磷酸氢二钠溶液调节ffl为6.0;c进行分装，分装成100瓶(规格0.1g)，压半塞，在冻干机内冻干，冻干曲线为在-45t:预冻4小时，然后由-45t:缓慢降至1(TC减压真空干燥24小时，最后在3(TC高温干燥7.5小时，获得头孢硫脒混悬制剂成品。实施例2头孢硫脒混悬制剂2的制备组分用量头孢硫脒20g海藻酸钠20g聚山梨酯14g黄原胶10g氯化钠16g亚硫酸钠8g制备方法a将20g头孢硫脒充分溶于300ml注射用水中，将20g海藻酸钠、14g聚山梨酯、10g黄原胶溶于300ml异丙醇中，混合上述乙醇溶液和水溶液，然后将混合液置于高速乳匀机以1000r/min的速度旋转70min，获得乳化液；b对乳化液在旋转蒸发仪内进行蒸发洗脱30min后，再加入400ml注射用水在离心机内进行离心洗脱至无有机溶剂蒸出，将得到的物质与16g氯化钠、8g亚硫酸钠混合，将该混合物溶于400ml注射用水中，溶解均匀，用lmol/1的磷酸氢二钠溶液调节ffl为6.1;c进行分装，分装成100瓶，压半塞，在冻干机内冻干，冻干曲线为-45t:预冻4小时，然后由-45t:缓慢降至i(rc减压真空干燥25小时，最后在3(rc高温干燥8小时，获得头孢硫脒混悬制剂成品。实施例3头孢硫脒混悬剂3的制备组分用量头孢硫脒5g壳聚糖10g磷脂5g琼脂10g甘露醇7.5g亚硫酸氢钠2.5g制备方法a将5g头孢硫脒充分溶于100ml注射用水中，将10g壳聚糖、5g磷脂、10g琼脂溶于200ml丙酮中，混合上述乙醇溶液和水溶液，然后将混合液置于高速乳匀机以lOOOr/min的速度旋转50min，获得乳化液；b对乳化液在旋转蒸发仪内进行蒸发洗脱30min后，再加入200ml注射用水在离心机内进行离心洗脱至无有机溶剂蒸出，将得到的物质与7.5g甘露醇、2.5g亚硫酸氢钠混合，将该混合物溶于200ml注射用水中，溶解均匀，用lmol/1的磷酸氢二钠溶液调节ffl为6.0;c进行分装，分装成100瓶，压半塞，在冻干机内冻干，冻干曲线为_45°〇预冻4小时，然后由-45t:缓慢降至l(rC减压真空干燥23小时，最后3(TC高温干燥6.5小时，获得头孢硫脒混悬制剂成品。实施例4头孢硫脒混悬剂4的制备组分用量头孢硫脒5g阿拉伯胶6g葡聚糖4g泊洛沙姆5g琼脂8g骨胶原2g乳糖7.5g硫脲2.5g制备方法按照类似于实施例1的制备方法制备该混悬剂4。实施例5头孢硫脒混悬剂5的制备组分用量头孢硫脒10g羧甲基纤维素钠4g聚合酸酐lg脂肪酸山梨坦3g平平加2g黄原胶lg甲基纤维素lg甘露醇5g二丁基羟基甲苯2g制备方法按照类似于实施例2的制备方法制备该混悬剂5。实施例6头孢硫脒混悬剂6的制备组分用量头孢硫脒20g羟丙甲纤维素14g纤维醋法酯6g磷脂10g胆固醇4g琼脂10g氯化钠16g维生素E8g制备方法按照类似于实施例3的制备方法制备该混悬剂6。试验例一稳定性研究将以上实施例1-3所制备的头孢硫脒混悬制剂与购买的上市样注射用头孢硫脒(广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药总厂生产)，按照中国药典2005版分别进行以下试验在高温60°C，光照4500Lx条件下放置10天进行影响因素试验考察；[O104]在高温4(TC、相对湿度75%±5%条件下放置6个月，进行加速试验考察；[O105]在高温25t:、相对湿度60%±10%条件下放置18个月，进行长期试验考察。试验结果统计如下表[(MO"表1影响因素结果<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>以上试验统计结果显示，本发明实施例1-3中制备的头孢硫脒混悬制剂在性状、酸度、澄明度、有关物质和含量这几项检测项目上均没有明显的变化，而上市制剂变化较大。充分证实了本发明的混悬剂具有更好的稳定性，也体现了本品的优越性。试验例二毒性研究按照本领域常规方法，对本发明所提供的盐酸头孢甲肟混悬制剂进行急性毒性试验、异常毒性试验和热源检查，均符合规定，证明了本发明制剂的良好安全性。试验例三用于治疗分泌性中耳炎的应用临床试验前准备1.病例选择56例(70耳)分泌性中耳炎患者均为医院耳鼻喉科门诊治疗患者，其中男30例(36耳)，女26例(34耳)；年龄7岁58岁，平均年龄25.1岁；病史5d2年，其中3d90d28例，91d6个月22例，6个月2年6例。症状以耳闷、听力下降为主，其中34例伴有低调耳鸣。治疗前34例有不同程度及不同性质的鼓室积液。纯音听力检测传导性聋49耳、混合性聋21耳，气导下降3050dB。声导抗检查B型曲线47耳，C型曲线23耳。27耳曾做过骨膜穿剌抽液治疗，次数不等，效果不佳。另43耳中有30耳曾有不规律的用其他药物治疗史；13例为初治病例。发病原因中急性呼吸道感染所致42耳；慢性鼻炎、鼻窦炎、鼻息肉所致14耳；腺样肥大7耳；7耳病因不清。将这些患者随机分为两组，治疗组(头孢硫脒混悬剂)36耳，对照组34耳，两组患者在年龄、性别、病程无显著性差异，具有可比性。2治疗方法对照组给予2%酚甘油滴耳，每日三次，每日早晨一次口服泼尼松1020mg;治疗组给予静脉滴注本发明实施例1制备的注射用头孢硫脒混悬剂，一次0.2g，一日3次；小孩按体重一日50100mg/kg，分2次给药。3疗效评定标准显效耳闷、耳鸣症状消失，听力恢复至正常，纯音听力检测骨气导差在10dB以内；声导抗检查鼓室压力图为A型曲线，峰值为0.3mm1.5mm。有效耳闷、耳鸣症状减轻，听力较前提高，纯音听力检测气导较前提高1015dB，但未达正常；声导抗检查鼓室压力图为As型曲线。无效耳闷、耳鸣症状无减轻，听力较前无提高，各项检查无改善。临床试验的结果两组疗效统计比较见表4。表4头孢硫脒混悬剂与泼尼松治疗分泌性中耳炎的疗效比较(耳％)组别耳数显效有效无效絲效率(％)对照组349121362治疗组361814491两组有效率经x2检验，P<0.Ol，表明治疗组疗效明显优于对照组。综上，与传统治疗方法进行比较，本发明的头孢硫脒混悬剂治疗分泌性中耳炎36耳，临床疗效满意，且用药后无严重不良反应，是一种安全有效的药物。10权利要求一种头孢硫脒混悬制剂，其包括头孢硫脒、载体、乳化剂、助乳化剂和冻干附加剂，其中头孢硫脒∶载体∶乳化剂的重量比例范围为1∶0.5-2∶0.5-1，优选1∶1∶0.7。2.根据权利要求i的头孢硫脒混悬制剂，其中所述载体选自明胶、阿拉伯胶、海藻酸钠、壳聚糖、葡聚糖、羧甲基纤维素盐、纤维醋法酯、羟丙甲纤维素、聚合酸酐中的一种或多种，优选明胶、海藻酸钠或壳聚糖中的一种或多种。3.根据权利要求i或2的头孢硫脒混悬制剂，其中所述乳化剂选自磷脂、胆固醇、平平加、聚山梨酯、脂肪酸山梨坦、泊洛沙姆中的一种或多种，优选胆固醇和/或聚山梨酯。4.根据权利要求1-3中任一项的头孢硫脒混悬制剂，其中所述助乳化剂选自甲基纤维素、琼脂、黄原胶、骨胶原中的一种或多种，优选琼脂和/或黄原胶；其中头孢硫脒和助乳化剂的重量比例为i:o.2-2，优选为i:0.5。5.根据权利要求1-4中任一项的头孢硫脒混悬制剂，其中所述冻干附加剂为冻干赋形剂和冻干保护剂，所述冻干赋形剂选自氧化钠、甘露醇、乳糖中的一种或多种，优选氯化钠、甘露醇；所述冻干保护剂选自维生素E、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫脲、二丁基羟基甲苯中的一种或多种，优选维生素E。6.根据权利要求5的头孢硫脒混悬制剂，其中头孢硫脒与冻干赋形剂的重量比例为i:o.5-i.5，优选为i:0.8;头孢硫脒与冻干保护剂的重量比例为i:o.2-o.5，优选为i:0.4。7.—种权利要求1-6中任一项的头孢硫脒混悬制剂的制备方法，其包括如下步骤a先将头孢硫脒溶于适量注射用水中，将载体、乳化剂、助乳化剂溶于适量有机溶剂中，混合上述两种溶液，然后将其置于高速乳匀机旋转40-100min，获得乳化液；b将乳化液进行蒸发洗脱至完全除去有机溶剂后，将得到的物质与冻干附加剂混合，再将该混合物溶于适量注射用水中，溶解均匀，调节PH为5.0-6.5，优选地采用lmol/L的磷酸氢二钠溶液调节PH为5.2-6.3;c进行分装，在冻干机内冻干，获得了头孢硫脒混悬制剂成品。8.根据权利要求7的头孢硫脒混悬制剂的制备方法，其中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、叔丁醇、异丙醇或丙酮中的一种或几种，优选乙醇、异丙醇或丙酮。9.根据权利要求1-6中任一项的头孢硫脒混悬制剂或根据权利要求7-8中任一项的制备方法制备得到的盐酸头孢甲肟混悬制剂在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的应用。全文摘要本发明公开了一种头孢硫脒混悬制剂，其包括头孢硫脒、载体、乳化剂、助乳化剂和冻干附加剂，其中头孢硫脒∶载体∶乳化剂重量比例范围为1∶0.5-2∶0.5-1。本发明还公开了所述头孢硫脒混悬制剂的制备方法及其在制备用于治疗分泌性中耳炎的药物中的应用。本发明的头孢硫脒混悬制剂具有稳定性高、保存期长、靶向性好、复溶性好等优点。文档编号A61K31/545GK101780034SQ201010117920公开日2010年7月21日申请日期2010年3月5日优先权日2010年3月5日发明者陶灵刚申请人:陶灵刚