专利名称：胺聚合物的小袋制剂的制作方法
胺聚合物的小袋制剂
本申请是2006年9月12日递交的申请号为200680034071. 7，发明名称为“胺聚合物的小袋制剂”的分案申请。
背景技术：
脂肪胺聚合物作为磷酸盐结合物是有效的，并已经在许多情况中被描述(见美国专利号5496545和5667775)。例如，盐酸司维拉姆，一种交联多聚(丙烯胺)聚合物，目前以商标renagelR出售以去除病人体内的磷酸盐。脂肪胺聚合物已经在高胆固醇血症的治疗中被描述(见美国专利号5624963和5679717及PCT公开号 W098/29107和W099/22721)。例如，考来维仑，一种烷基化，交联聚合(丙烯胺)，目前以商标WEDCHOL政出售以减少血清胆固醇。发明内容
本发明主要提供了，脂肪胺聚合物的新组分和制剂。其中一种制剂是一种可以与水混合(熔解或悬浮)并口服给药的粉末制剂，并对于病人的口感和味道具有可接受的特点。这些制剂的应用已经被发现，一种药学上可接受的的阴离子稳定剂，当与脂肪胺聚合物混合时，可以提供脂肪胺聚合物的可接受的口感。这里描述了基于本发明的一种脂肪胺聚合物或其药学上可接受的盐的新型粉末制剂，和含有制剂粉末的容器和用制剂粉末治疗患有高磷酸盐血症病人的方法。
一个实施方案，本发明提供了含有粉末的容器，其包括药学上可接受的阴离子稳定剂和与阴离子稳定剂混合的脂肪胺聚合物或其药学上可接受的盐。粉末是未充气的和自由流动的。
另一实施方案，本发明是包括一种一个药学上可接受的阴离子稳定剂和一种一个与药学上可接受的阴离子稳定剂混合的脂肪胺聚合物或其药学上可接受的盐的粉末制剂。 优选地，粉末中仅有的药物活性成分是脂肪胺聚合物。
本发明也提供了治疗患有高磷酸盐血症病人的方法。方法包括对病人用描述的粉末制剂口服给药步骤。
具体实施方式
所描述的粉末形式包括一种脂肪胺聚合物和一种药学上可接受的阴离子稳定剂以提供可接受的口感。粉末制剂在可吸收的液体，如水中是可溶和/或可悬浮的，从而可以方便地对病人通过喝水给药。液体可以用一种或多种甜味剂和/或使用香料增加口感。这些粉末制剂乐意方便地包装于容器中，如袋或小桶中。这里使用的，术语“粉末”和“粉末制剂”可交替使用。
本发明的粉末制剂可以进一步包括使用香料，甜味剂，赋形剂，填充剂，惰性成分和类似物。
这里使用的“一 种药学上可接受的阴离子稳定剂”是一种包括一个酸性功能团(例如，羧酸，磺酸，磷酸和类似物，或其药学上可接受的盐)的化合物，并可以充分的改善脂肪胺聚合物的口感。酸性功能团可选地可被一种或多种药学上可接受的有机或无机碱中和以形成药学上可接受的盐。当药学上可接受的阴离子稳定剂包括一种以上酸性功能基团时，酸性功能基团可以部分或完全被中和。可选地，一些酸性功能基团可以容易地制备成酸性功能基团的酯。以下描述了有机或无机碱的实施例。
药学上可接受的阴离子稳定剂典型地具有大于lmg/ml和pKa值小于9的水溶性。 药学上可接受的阴离子稳定剂应当不干扰脂肪胺聚合物的治疗活性，并且在给药的剂量上不产生无法接受的副作用。
只要具有上述的特点，药学上可接受的阴离子稳定剂的分子量在本发明中是非关键的。典型地，药学上可接受的阴离子稳定剂的分子量大于1000道尔顿。当药学上可接受的阴离子稳定剂的分子量大于1000道尔顿时，每1000道尔顿药学上可接受的阴离子稳定剂的离子密度典型地等于或大于I。
药学上可接受的阴离子稳定剂可以不是一种“药物活性成分”。
一个实施方案，药学上可接受的的阴离子稳定剂是一种阴离子聚合体，如一种阴离子多肽(例如，一种蛋白)，一种阴离子多糖或一种或多种阴离子单体的聚合物。阴离子聚合物的实施例包括聚甘露糖醛酸，古罗糖醛酸，谷氨酸或其组合物，和其药学上可接受的盐。其他阴离子聚合物的实施例包括纤维素，如羧烷基纤维素或其药学上可接受的盐。一种阴离子聚合物可以是均聚物或两种上述单体的共聚物。可选地，阴离子共聚物包括一种或多种上述的阴离子单体单元和一种或多种适宜的惰性和无毒性的中性共聚单体。可以使用的合适的中性共聚单体实施例，例如，烯阴离子单体，包括乙烯醇，丙烯酰胺和乙烯甲酰胺。阴离子聚合物的特殊实施例包括海藻酸盐(例如，海藻酸钠，海藻酸钾，海藻酸钙，海藻酸镁，海藻酸胺，海藻酸的酯，等)，羧甲基纤维素，聚乳酸，聚谷氨酸，胶质，黄原胶，角菜胶， 帚叉藻胶，阿拉伯胶，卡拉牙胶，加特胶，豆角树胶和黄蓍胶。
在一钟优选实施方案中，阴离子聚合物是一种海藻酸，更适合的为酯化海藻酸，如海藻酸的C2-C5- 二醇酯或海藻酸C3-C5-三醇酯。这里使用的，“酯化海藻酸”指海藻酸上的一些羧基被酯化的海藻酸。剩余的羧基基团被中和(部分或完全)为药学上可接受的盐。例如，藻酸丙二醇酯是一种部分羧基基团被丙二醇酯化的海藻酸酯，而剩余的羧酸基团被任意地中和(部分或完全)为药学上可接受的盐。更合适地，阴离子聚合物是海藻酸乙二醇酯，藻酸丙二醇酯或海藻酸甘油酯。藻酸丙二醇酯是更合适的。
如以上说明的，阴离子聚合物可以用于制备药学上可接受的盐(完全或部分中和)。这里使用的，一种“药学上可接受的盐”指由药学上可接受的酸或碱制备的盐。例如， 具有充分的酸性功能基团的阴离子聚合物可以与任何数量的药学上可接受的有机或无机碱反应生成盐。盐的实施例包括碱金属和稀土金属，如钠，钙，镁和钾；锌；和胺盐。混合盐也包括在其中。“胺”可以表示为NRY，其中R’是-H或替代的或未替代的，线性或环形，或饱和或不饱和烷基，芳基或araryl。胺的实施例包括NH4+和N(R’)H3+，N(R’)2H2+，N(R’)3H+ 和N(R，):，其中R，是Cl-ClO烷基或苯基。
另一实施方案，药学上可接受的阴离子稳定剂是一种阴离子多肽，包括一种蛋白。 阴离子多肽的实施例包括明胶，酪蛋白消化物，乳清蛋白`，大豆蛋白和聚谷氨酸。
一种或多种药学上可接受的阴离子稳定剂可以用于本发明。
本发明的粉末制剂典型地包括重量比为O. 005-99. 9 I的药学上可接受的阴离子稳定剂和脂肪胺聚合物，如 O. 005-50 1,0. 005-10 I ;0· 005-3 1,0. 005-1 1， O. 005-0. 5 1，和 O. 008-0. 05 I。
脂肪胺聚合物以包括至少一个胺基的重复单元为特点。胺基可以是聚合物骨架的一部分(例如，聚烯亚胺如聚乙烯亚胺)或聚合物骨架侧链(例如，聚烯丙胺)。可选地， 两种类型的胺基可以带有相同的重复单元和/或聚合物。这里使用的术语“胺基”，包括伯胺，仲胺和叔胺，以及铵根如三烷基季胺。
脂肪胺聚合物可以通过将脂肪胺单体聚合而获得。脂肪胺可以是具有一个胺基取代和可选地一个或更多额外取代的，饱和或非饱和的，直-链的，分支或环形非-芳香烃。 一种脂肪胺单体聚合物是一种包括聚合基团如石蜡的脂肪胺。合适的脂肪胺聚合物描述于美国专利第5487888号，第5496545号，第5607669号，第5618530号，第5624963号，第 5667775 号，第 5679717 号，第 5703188 号，第 5702696 号，第 5693675 号，第 5900475 号，第 5925379 号，第 6083497 号，第 6177478 号，第 6083495 号，第 6203785 号，第 6423754 号，第 6509013号，第6605270号，第6726905号，第6733780号和第6858203号和美国公开专利申请第2002/0159969A1号和第2003/0086898A1号，其内容通过在此引述全部合并入本文。
脂肪胺聚合物可以是单体聚合物或由一种或多种更多含有胺基的单体的共聚物， 或一种或多种含有胺基的单体的共聚物，其与含有一种或多种非-胺基的单体结合，其是合适地的惰性的和非-毒性的。合适的非-胺基单体的实施例包括乙烯醇，丙烯酸，丙烯酰胺，和乙烯甲酰胺。
脂肪胺聚合物的实施例包括具有一种或多种从由结构式(1)-(6)中选择的重复单元的聚合 物
权利要求
1.一种含有粉末的容器，粉末包括 a)一种药学上可接受的阴离子稳定剂；和 b)一种与阴离子稳定剂混合的脂肪胺聚合物或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的容器，其中粉末中唯一的药物活性成分是脂肪胺聚合物。
3.根据权利要求1的容器，其中粉末是未胶囊化的和自由流动的，并且大小大于300微米的颗粒少于5wt%,大小少于10微米的颗粒小于5wt%。
4.根据权利要求1的容器，其中阴离子稳定剂是一种阴离子聚合物。
5.根据权利要求4的容器，其中脂肪胺聚合物包括一种或多种由选择的结构式表示的重复单元
6.根据权利要求5的容器，其中粉末进一步包括一种药学上可接受的香料。
7.根据权利要求5的容器，其中阴离子聚合物是羧烷基纤维素或甘露糖醛酸聚合物，古罗糖醛酸，丙烯酸，甲基丙烯酸，糖醛酸，谷氨酸或其组合，或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求5的容器，其中阴离子聚合物从由藻酸盐，羧甲基纤维素，果胶，黄原胶，卡拉胶，角叉藻胶，阿拉伯胶，梧桐胶，黄蓍胶组成非组中选择。
9.根据权利要求8的容器，其中阴离子聚合物是一种海藻酸盐。
10.根据权利要求8的容器，其中阴离子聚合物是一种酯化海藻酸。
11.根据权利要求11的容器，其中酯化海藻酸是C2-C5-海藻酸二醇酯或C3-C5-海藻酸三醇酯。
12.根据权利要求11的容器，其中酯化海藻酸是从由乙酰海藻酸丙二酯，丙酰海藻酸丙二酯和海藻酸丙二酯组成的组中选择的。
13.根据权利要求9的容器，其中海藻酸盐是从由海藻酸钠，海藻酸钙，海藻酸钾，海藻酸镁，海藻酸锌和海藻酸铵组成的组中选择的。
14.根据权利要求1的容器，其中阴离子稳定剂是一种阴离子多肽。
15.根据权利要求14的容器，其中阴离子多肽是从由凝胶，酪蛋白水解物，乳蛋白，大豆蛋白和聚谷氨酸组成的组中选择的。
16.根据权利要求5的容器，其中脂肪胺聚合物与非功能交联试剂交联。
17.根据权利要求16的容器，其中脂肪胺聚合物是聚丙烯胺。
18.根据权利要求17的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆。
19.根据权利要求17的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆的氯盐。
20.根据权利要求18的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆的碳酸盐。
21.根据权利要求18的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆的氯盐和碳酸盐混合物。
22.根据权利要求1的容器，其中容器是一种小袋。
23.根据权利要求1的容器，其中容器是一种管子。
24.—种含有粉末的容器,粉末包括 a)C2-C5-海藻酸二醇酯或C3-C5-海藻酸三醇酯；和 b)与海藻酸酯混合的聚丙烯胺聚合物或一种药学上可接受的盐。
25.根据权利要求24的容器，其中海藻酸酯是乙酰海藻酸丙二酯。
26.根据权利要求25的容器，其中聚丙烯胺聚合物与非功能交联试剂交联。
27.根据权利要求26的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆。
28.根据权利要求27的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆的氯盐。
29.根据权利要求27的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆的碳酸盐。
30.根据权利要求27的容器，其中聚丙烯胺聚合物是司维拉姆的氯盐和碳酸盐混合物。
31.根据权利要求27的容器，进一步包括药学上可接受的甜味剂。
32.根据权利要求27的容器，其中药学上可接受的甜味剂包括至少一个从三氯蔗糖，蔗糖，木糖，甘露醇，麦芽糖醇，麦芽醇，山梨醇，木糖醇组成从组中选择的成分。
33.根据权利要求32的容器，其中容器是一种小袋。
34.根据权利要求24的容器，其中粉末是未胶囊化的和自由流动的，并且大小大于300微米的颗粒少于5wt%,大小少于10微米的颗粒小于5wt%。
35.一种粉末制剂包括 a)一种药学上可接受的阴离子稳定剂；和 b)与阴离子稳定剂混合的一种脂肪胺聚合物或一种其药学上可接受的盐， 其中粉末中的唯一药物活性成分是脂肪胺聚合物。
36.根据权利要求35的容器，其中阴离子稳定剂是一种阴离子聚合物。
37.根据权利要求36的容器，其中粉末是未胶囊化的和自由流动的，并且大小大于300微米的颗粒少于5wt%,大小少于10微米的颗粒小于5wt%。
38.一种治疗患有高磷酸盐血症主体的方法，包括口服施用有效剂量包括药学上可接受的阴离子稳定剂和一种与阴离子稳定剂混合的脂肪胺聚合物或一种其药学上可接受的盐的液体或粉末制剂。
39.根据权利要求38的方法，其中制剂是熔解或悬浮的脂肪胺聚合物和阴离子稳定剂混合物的液体制剂。
全文摘要
本发明为胺聚合物的小袋制剂，一种包括药学上可接受的阴离子稳定剂和一种与阴离子稳定剂混合的脂肪胺聚合物或其药学上可接受的盐的粉末制剂。粉末制剂方便地包装于一种容器中，如一种小袋。也描述了使用粉末制剂治疗患有高磷酸盐血症的主体的方法。
文档编号A61K31/785GK103027896SQ201210583520
公开日2013年4月10日 申请日期2006年9月12日 优先权日2005年9月15日
发明者H·R·布哈盖特, J·M·戈德伯格 申请人:基酶有限公司