专利名称：维a酸衍生物、其制备方法、其药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种维A酸衍生物，还涉及该维A酸衍生物的制备方法、其药物组合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
维A酸及其类似物(retinoids)是一类维生素A衍生物，包括维A酸、维胺酸、维胺酯和天然维生素A等，约有4000多种。维A酸类化合物广泛应用于治疗多种皮肤病如角化性皮肤病、光老化皮肤病等，但其最引人注目的作用是预防及治疗一些恶性肿瘤，包括乳腺癌、皮肤癌、宫颈癌、白血病等。科研人员对该类化合物中的全反式维A酸和9-顺式维A酸进行了广泛、深入的临床研究。目前，全反式维A酸已经用于急性早幼粒细胞白血病、口腔白斑等恶性肿瘤的治疗(Evans T R，Kaye S B, J Cancer, 1999，80 (1-2) 1-9)。 9-顺式维A酸的疗效和全反式维A酸相当，也很有希望成为临床药物。
权利要求
1.下述通式(I)的维A酸衍生物及其异构体、消旋体、非对映体混合物、外消旋体混合物、溶剂化物、多晶体物或药学上可接受的盐
2.根据权利要求1所述的维A酸衍生物，其特征在于所述的R表示取代或未取代的C「C4 ο
3.根据权利要求1所述的维A酸衍生物，其特征在于所述的R表示取代或未取代的甲基。
4.根据权利要求3所述的维A酸衍生物，其特征在于所述的R表示叔丁氧羰基甲基。
5.一种通式(I )的维A酸衍生物的制备方法，包括以下步骤在无水二甲基甲酰胺中，2-氨基-5-巯基-1，3，4-噻二唑在无水碳酸钾催化下与溴化 R或碘化R生成中间体(1)，维A酸与三氯化磷作用生成维A酰氯(2)，维A酰氯和中间体(1) 在三乙胺催化下，室温反应制得通式(I)的维A酸衍生物； 其反应路线如下
6.一种药物组合物，其包含治疗有效剂量的权利要求1-3任一项所述的维A酸衍生物及其异构体、消旋体、非对映体混合物、外消旋体混合物、溶剂化物、多晶体物或药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
7.权利要求1-4任一所述的维A酸衍生物及其异构体、消旋体、非对映体混合物、外消旋体混合物、溶剂化物、多晶体物或药学上可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于所述肿瘤疾病为肝癌。
全文摘要
本发明提供通式(Ⅰ)的维A酸衍生物及其异构体、消旋体、非对映体混合物、外消旋体混合物、溶剂化物、多晶体物或药学上接受的盐(Ⅰ)，R表示H、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C1-C4烯基、取代或未取代的脂环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的单糖或多糖基；药学上可接受的盐包括盐酸盐，氢溴酸盐，磷酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，水杨酸盐，硫酸盐，草酸盐，乙酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，葡糖酸盐，对甲苯磺酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，甲酸盐及苯丙酸盐。本发明还提供其制备方法、药物组合物及应用。该维A酸衍生物有很好的抗癌效果。
文档编号A61K31/433GK102503908SQ20111037372
公开日2012年6月20日 申请日期2011年11月22日 优先权日2011年11月22日
发明者李倩倩, 王涛 申请人:无锡市江原实业技贸总公司, 江苏省原子医学研究所